CN102258526B

CN102258526B - 一种抗肿瘤药物组合物

Info

Publication number: CN102258526B
Application number: CN2011101111811A
Authority: CN
Inventors: 厉保秋; 高继友
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2012-10-31
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CN102258526A

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤药物组合物，其有效药物成分为：四氢嘧啶或其衍生物，烷化剂，其中，烷化剂为环磷酰胺、异环磷酰胺或苯丁酸氮芥中的一种。所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。本发明的发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与烷化剂类抗肿瘤药物尤其是与环磷酰胺、异环磷酰胺或苯丁酸氮芥按照一定比联合给药时，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可显著提高烷化剂类抗肿瘤药物的药效，且降低其不良反应。

Description

一种抗肿瘤药物组合物

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，仅次于心血管疾病，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到根治的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。具数据显示，2006年我国有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势，并有年轻化趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69％，死亡率上升了29.4％。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。对实体瘤一般采用手术切除的方法，但是手术切除对患者的损伤较大，并且很难保证切除干净，肿瘤组织出现浸润粘连后，边界不清切除难度更高，而某些脑组织实体瘤切除风险很高。放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。

近年来我国每年新增肿瘤患者160万-170万人，总数在450万人左右。其发病率和死亡率均呈现上升趋势。国家卫生部发布的《2009年中国卫生统计提要》显示，2008年部分市县前十位疾病死亡专率中，恶性肿瘤居于首位，已成为危害人类健康的头号杀手。

尽管已存在许多抗肿瘤药物，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用，如二氯乙酸盐和色甘酸钠。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用，因而具有较多的副作用，如蒽环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、顺铂加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、顺铂治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此，如何在保持和提高抗肿瘤药物疗效的同时，减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。

1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物组合物，具体的说是一种含有1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物的抗肿瘤药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种抗肿瘤药物组合物，其有效药物成分为：四氢嘧啶或其衍生物，烷化剂，其中，烷化剂为环磷酰胺、异环磷酰胺或苯丁酸氮芥中的一种。

所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。

所述烷化剂为环磷酰胺，环磷酰胺与四氢嘧啶或其衍生物的质量比为5∶1。

所述烷化剂为异环磷酰胺，异环磷酰胺与四氢嘧啶或其衍生物的质量比为8∶1。

所述抗肿瘤药物组合物的剂型为注射剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：以1000ml计，四氢嘧啶或其衍生物40g，环磷酰胺200g，聚乙二醇150ml，余量为注射用水。

所述抗肿瘤药物组合物剂型为注射剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：以1000ml计，四氢嘧啶或其衍生物50g，异环磷酰胺400g，甘露醇20g，1，2-丙二醇150ml，余量为注射用水。

所述抗肿瘤药物组合物剂型为注射剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：以1000ml计，四氢嘧啶或其衍生物40g，苯丁酸氮芥200g，聚乙二醇150ml，余量为注射用水。

所述抗肿瘤药物组合物剂型为片剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶或其衍生物、环磷酰胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶或其衍生物、环磷酰胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为10∶50∶50∶100∶37.5∶12∶30。

所述抗肿瘤药物组合物剂型为冻干粉，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶或其衍生物5g，异环磷酰胺40g，磷酸钙0.9g。

本发明的发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与烷化剂类抗肿瘤药物尤其是与环磷酰胺、异环磷酰胺或苯丁酸氮芥按照一定比联合给药时，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物可显著提高烷化剂类抗肿瘤药物的药效，且降低其不良反应。

本发明的技术方案中所述的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid；1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所熟知的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与环磷酰胺复方注射液及制备

制备工艺：

西林瓶、胶塞先粗洗，后用经0.45μm微孔滤膜滤过的注射用水精洗至可见异物合格，然后烘干备用。

向配液灌中加入处方量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，聚乙二醇50ml，使其完全溶解，作为溶液1。

在另一配液灌中加入处方量的环磷酰胺，聚乙二醇100ml，使其完全溶解，作为溶液2。

将溶液2合并加入溶液1中，80℃加热10分钟，冷却加注射用水至全量，混匀。

实施例2 1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、异环磷酰胺复方注射液及制备

制备工艺：

向配液灌中加入处方量的异环磷酰胺，依次加入处方量的1，2-丙二醇，处方量30％的注射用水，使其完全溶解，作为溶液1。

在配液灌中加入处方量的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸和甘露醇，加入处方量50％的，使其完全溶解，作为溶液2。

将溶液2加入溶液1中，80℃加热30分钟，冷却，加注射用水至全量，混匀。

实施例3 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与苯丁酸氮芥复方注射液及制备

制备工艺：

向配液灌中加入处方量1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸、苯丁酸氮芥和聚乙二醇，然后加注射用水至全量，混匀。

实施例4 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与替莫唑胺组合物片剂的制备

配方如下：

将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸和环磷酰胺过150μm筛，辅料过180μm筛备用；现将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素混合，再与乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁先后混合，混合均匀后压片即可。

实施例5 1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、异环磷酰胺复方冻干粉及制备

配方如下：

1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸 5g

异环磷酰胺 40g

磷酸钙 0.9g

制备方法如下：

将1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸、磷酸钙与辅料混合，加入注射用水搅拌溶解。然后过滤除碳，将溶液置于容器中冻干制成冻干粉即可。

实施例6 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与烷化剂类抗肿瘤药物组合物对大鼠肺癌的治疗作用评价

人肺癌A549细胞悬液调整至每毫升15×10⁶个细胞，取0.2ml(3×10⁶个细胞)左前肢腋窝皮下注射接种于雄性成年裸大鼠，接种二周后随机分为三组，对照组(NS)每天尾静脉注射生理盐水0.2ml。给药组按如下方案给药：

A组环磷酰胺组，环磷酰胺尾静脉注射给予大鼠(12mg/kg)

B组异环磷酰胺组，异环磷酰胺尾静脉注射给予大鼠(15mg/kg)

C组实施例1组，尾静脉注射给予实施例的药物，按环磷酰胺计算剂量为10mg/kg

D组实施例2组，尾静脉注射给予实施例的药物，按异环磷酰胺计算剂量为10mg/kg

各组每日给药1次，连续给3周。每周用游标卡尺测量各组动物肿瘤的最大直径至给药后3周，并计算各组死亡率，后处死大鼠。

各组瘤径如表1。

表1

分组	NS组	环磷酰胺组	异环磷酰胺组	实施例1组	实施例2组
						瘤径	1.57cm	0.94cm	0.77cm	0.24cm	0.18m

各组死亡率中，实施例1组和实施例2组死亡率为5％和9％，环磷酰胺组和异环磷酰胺组组死亡率为27％和42％，NS组组死亡率为94％。

可见，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物与环磷酰胺和异环磷酰胺组合物的抗肿瘤所用显著高于环磷酰胺和异环磷酰胺。

实施例7 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与环磷酰胺联合用药物对实体瘤的治疗作用评价

健康昆明种小鼠30只，体重20-24g，雌雄兼用。

瘤细胞接种无菌抽取荷H-22肝癌小鼠第7天腹水，用生理盐水稀释10倍，于受试小鼠右前肢腋窝皮下注射0.2ml。

所有小鼠随机分为3组，对照组(NS)尾静脉注射生理盐水0.2ml；环磷酰胺组尾静脉注射环磷酰胺15mg/kg体重；苯丁酸氮芥组尾静脉注射给予苯丁酸氮芥10mg/kg体重，实施例1组尾静脉注射给予实施例的组合物，按照环磷酰胺计算，剂量为8mg/kg。

各组小鼠均于接种瘤细胞后第2天开始实验，每周给药2次，连续2周。抑瘤率按照公式(NS组瘤重-给药组瘤重)/NS组瘤重×100％计算。实验数据见表2。

表2

^a：与NS组相比P＜0.05；^b：与环磷酰胺组相比P＜0.05。

可见实施例1制备的组合物，对实体瘤的疗效优于环磷酰胺和苯丁酸氮芥。

Claims

1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：其有效药物成分为：四氢嘧啶或其衍生物，烷化剂，其中，烷化剂为环磷酰胺或异环磷酰胺；所述四氢嘧啶的衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸；

所述抗肿瘤药物组合物的剂型为以下四种之一：

①注射剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：以1000ml计，四氢嘧啶或其衍生物40g，环磷酰胺200g，聚乙二醇150ml，余量为注射用水；

②注射剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：以1000ml计，四氢嘧啶或其衍生物50g，异环磷酰胺400g，甘露醇20g，1，2-丙二醇150ml，余量为注射用水；

③片剂，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶或其衍生物、环磷酰胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮，其中，四氢嘧啶或其衍生物、环磷酰胺、微晶纤维素、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为10：50：50：100：37.5：12：30；

④冻干粉，是由以下有效药物成分和药用辅料组成的：四氢嘧啶或其衍生物5g，异环磷酰胺40g，磷酸钙0.9g；

所述肿瘤为肺癌或肝癌。