CN111821319A - 美洲大蠊提取物cii-3在减毒增效抗肿瘤药物顺铂中的应用 - Google Patents

美洲大蠊提取物cii-3在减毒增效抗肿瘤药物顺铂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了美洲大蠊提取物CII‑3在减毒增效抗肿瘤药物顺铂中的应用，涉及减毒增效剂技术领域；所述减毒增效剂包括美洲大蠊提取物CII‑3。本发明利用Lewis肺癌荷瘤小鼠模型进行试验，发现CII‑3对DDP治疗lewis肺癌荷瘤小鼠起到增效减毒作用；本发明所述减毒增效剂CII‑3对DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠的骨髓抑制的改善作用；CII‑3可改善对DDP治疗后的Lewis肺癌荷瘤小鼠造血系统；CII‑3联合DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠骨髓抑制的改善作用机制与上调骨髓组织中的G‑CSF、GM‑CSF mRNA和相应蛋白的表达有关。

Description

美洲大蠊提取物CII-3在减毒增效抗肿瘤药物顺铂中的应用
技术领域
本发明属于减毒增效剂技术领域，具体涉及美洲大蠊提取物CII-3在减毒增效抗肿瘤药物顺铂中的应用。
背景技术
顺铂又称顺氯氨铂、氯氨铂、DDP、锡铂、乙铂定、顺-双氯双氨络铂，是目前常用的金属铂类络合物，在分子中铂原子对其抗肿瘤作用有重要意义。但只有顺式才有意义，反式无效。可与DNA链交叉连接，显示出细胞毒作用。溶解后在体内无需载体转运，即可通过带电的细胞膜。由于细胞内氯离子浓度低(4mmol/L)，氯离子为水所取代，电荷呈阳性，具有类似烷化剂双功能基团的作用，可与细胞核内DNA的碱基结合，形成三种形式的交联，造成DNA损伤，破坏DNA复制和转录，高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。顺铂具有抗癌谱广、乏氧细胞有效、作用性强等优点，已普遍用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌、颈部癌、前列腺癌、脑癌等，疗效显著。但顺铂用于治疗癌有一定的毒性，会引起副作用，而且顺铂为强蓄积性药物，易产生肾毒性，消化道反应较常见，部分患者出现粒细胞减少，但停药后7～14天内可恢复。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗肿瘤药物顺铂的减毒增效剂及其应用，所述减毒增效剂与顺铂具有显著的协同抗肿瘤作用，并且还能降低顺铂治疗时所引发的副作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种抗肿瘤药物顺铂的减毒增效剂，所述减毒增效剂包括美洲大蠊提取物CII-3。
优选的，所述美洲大蠊提取物CII-3的制备方法，包括以下步骤：(1)将美洲大蠊在体积百分含量为50～60％的乙醇水溶液中浸泡提取2～4次，合并提取液，回收乙醇，得乙醇提取物；
(2)将所述乙醇提取物在大孔树脂柱层析上洗脱，收集洗脱液后减压浓缩，得所述美洲大蠊提取物CII-3。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备增强顺铂抑制肿瘤细胞增殖作用的药物中的应用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备抑制异质细胞肺脏转移的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备延长Lewis肺癌患者生存时间的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备提高脏器指数药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备提高B淋巴细胞增殖能力的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备提高NK细胞活性的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备改善顺铂对骨髓抑制作用的药物中的应用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备增加血清中粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子含量的药物中的应用。
本发明提供了一种抗肿瘤药物顺铂的减毒增效剂，所述减毒增效剂包括美洲大蠊提取物CII-3。在本发明实施例中，利用Lewis肺癌荷瘤小鼠模型进行试验，发现CII-3对DDP治疗lewis肺癌荷瘤小鼠起到增效减毒作用，具体表现在：CII-3可以增强DDP抑制肿瘤细胞增殖的作用；DDP联合CII-3可以抑制异质细胞的肺脏转移；CII-3可以延长Lewis肺癌荷瘤小鼠的生存时间；CII-3联合DDP具有协同抗肿瘤作用；CII-3可改善由DDP所造成的肝脏、脾脏、肺脏和胸腺损害；CII-3联合DDP有增强B淋巴细胞增殖能力的作用；CII-3联合DDP有促进NK细胞杀伤活性的作用。
本发明所述减毒增效剂中，CII-3对DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠的骨髓抑制的改善作用，表现在：CII-3能恢复由DDP所减少的WBC、GR和LY量；CII-3可以增加骨髓有核细胞的数量；CII-3可以改善由DDP所导致的骨髓损伤；CII-3可促进骨髓细胞的增殖。
本发明所述减毒增效剂中，CII-3可改善对DDP治疗后的Lewis肺癌荷瘤小鼠造血系统，表现在：CII-3联合DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠，可以增加小鼠的G-CSF、GM-CSF的分泌；CII-3联合DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠骨髓抑制的改善作用机制与上调骨髓组织中的G-CSF、GM-CSF mRNA和相应蛋白的表达有关。
附图说明
图1为肿瘤组织病理学检测结果图；
图2为肺组织病理学检测结果图；
图3为肝脏组织病理学检测结果图；
图4为小鼠股骨病理学检测结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种抗肿瘤药物顺铂的减毒增效剂，所述减毒增效剂包括美洲大蠊提取物CII-3。
本发明所述美洲大蠊提取物CII-3的制备方法，优选包括以下步骤：(1)将美洲大蠊在体积百分含量为50～60％的乙醇水溶液中浸泡提取2～4次，合并提取液，回收乙醇，得乙醇提取物；
(2)将所述乙醇提取物在大孔树脂柱层析上洗脱，收集洗脱液后减压浓缩，得所述美洲大蠊提取物CII-3。
本发明所述美洲大蠊与乙醇水溶液的质量体积比优选为3000g：10000mL，所述乙醇水溶液的体积百分含量优选为55％。本发明所述浸泡提取优选在室温条件(18～22℃)下进行。本发明所述浸泡提取的次数优选为3次，每次提取的时间优选为24h。本发明对所述美洲大蠊的来源并没有特殊限定，利用本领域的常规市售药材即可。
本发明在进行洗脱时，优选利用AB-8或D-101柱，洗脱液优选为60～75％的乙醇水溶液。本发明利用所述洗脱液重复洗脱，一直洗脱至无色。利用本发明所述制备方法，所述美洲大蠊提取物CII-3的收率可达1.7～3.0‰。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备增强顺铂抑制肿瘤细胞增殖作用的药物中的应用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，CⅡ-3联合DDP治疗可显著减少瘤细胞数量，因此CⅡ-3可以增强DDP抑制肿瘤细胞增殖的作用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备抑制异质细胞肺脏转移的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，模型组的肺组织有部分异质性转移癌细胞，联合用药组没有异质性转移癌细胞，因此CⅡ-3联合DDP可以抑制异质细胞的肺脏转移。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备延长Lewis肺癌患者生存时间的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，CⅡ-3联合DDP)组小鼠的生命延长率高于同等剂量DDP单独给药组和CⅡ-3组(P<0.01)，因此CⅡ-3可以延长Lewis肺癌荷瘤小鼠的生存时间。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备提高脏器指数药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，与DDP单独给药组比较，CⅡ-3联合DDP组的肝脏、脾脏、肺脏、胸腺指数均增高(P<0.05或P<0.01)，因此CⅡ-3可改善由DDP所造成的肝脏、脾脏、肺脏和胸腺损害。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备提高B淋巴细胞增殖能力的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，CⅡ-3联合DDP组B淋巴细胞增殖能力高于同等剂量DDP单独给药组，具有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，因此CⅡ-3联合DDP有增强B淋巴细胞增殖能力的作用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备提高NK细胞活性的药物中的应用，所述药物与顺铂联合使用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，与正常组比较，各个给药组NK细胞的活性均降低，且具有显著性差异(P<0.01)。CⅡ-3联合DDP组的NK细胞杀伤活性均高于同等剂量DDP单独给药组(P<0.05)。因此CⅡ-3联合DDP有促进NK细胞杀伤活性的作用。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备改善顺铂对骨髓抑制作用的药物中的应用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，CⅡ-3能提高由DDP所导致的白细胞(WBC)、中性粒细胞(GR)和淋巴细胞(LY)的减少，增加骨髓有核细胞的数量，改善由DDP所导致的骨髓损伤，促进骨髓细胞的增殖。
本发明还提供了所述减毒增效剂在制备增加血清中粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子含量的药物中的应用。
本发明以Lewis肺癌荷瘤小鼠模型为例进行说明，经过15d治疗后，与模型组相比，DDP组的小鼠血清中粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的含量均降低，CⅡ-3联合DDP组小鼠血清中G-CSF、GM-CSF的含量比同等剂量DDP单独给药组高，且具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。因此CⅡ-3联合DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠，可以增加小鼠的G-CSF、GM-CSF的分泌。
下面结合实施例对本发明提供的抗肿瘤药物顺铂的减毒增效剂及其应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
CⅡ-3对DDP治疗lewis肺癌荷瘤小鼠中的增效减毒作用
取C57BL/6小鼠，雌雄各半，建立Lewis肺癌荷瘤小鼠模型，各组小鼠连续治疗15d后。
治疗方案：
DDP单独给药组3组：按照1.5、3、6mg/kg三种剂量的DDP腹腔注射给与治疗，每天给药一次；
CII-3单独给药组：按照100mg/kg灌胃给药，每天给药一次；
CII-3联合DDP组3组：按照CII-3(100mg/kg)+DDP(1.5mg/kg)、CII-3(100mg/kg)+DDP(3mg/kg)、CII-3(100mg/kg)+DDP(6mg/kg)三种剂量灌胃(PAE)+腹腔注射给药(DDP)，每天给药一次；
空白对照(模型组)：按照0.2mL/10g剂量的生理盐水灌胃；
正常对照(正常组)：该组小鼠不造模，并按治疗时间给予0.2mL/10g剂量的生理盐水灌胃。
取肿瘤组织、肺脏、肝脏进行HE染色，并对其进行病理学检查；计算生命延长率、抑瘤率、金氏指数(Q)；计算小鼠的脏器(肝、脾、肺、胸腺)指数；检测T、B淋巴细胞的增殖能力和NK细胞的杀伤力。
1.1肿瘤组织病理学检测：如图1所示，模型组瘤细胞形状不规则、体积较大、细胞核染色深浅不一，大小形状各异，且肿瘤组织血供丰富，提示肿瘤细胞生长旺盛且状态良好。DDP组(1.5、3、6mg/kg)可见大面积的坏死区域，其肿瘤组织疏松，细胞数明显减少，细胞排列不规则，其间仍可见散在的大小不等瘤细胞。CⅡ-3联合DDP(1.5mg/kg)可见部分瘤细胞呈圆形，大小较一致，大量瘤细胞崩解呈颗粒状。CⅡ-3联合DDP(3mg/kg)可见片状坏死的瘤细胞，其轮廓尚清楚，细胞大小不一，偶见散在炎细胞浸润。CⅡ-3联合DDP(6mg/kg)可见瘤细胞大小不等，形态各异，排列不规则。因此CⅡ-3可以增强DDP抑制肿瘤细胞增殖的作用。
1.2肺组织病理学检测：如图2所示病理学检测后，模型组的肺组织有部分异质性转移癌细胞，其余各组没有异质性转移癌细胞。因此DDP联合CⅡ-3可以抑制异质细胞的肺脏转移。
1.3肝脏组织病理学检测：如图3所示，正常组、模型组和脱脂膏组显示肝小叶结构完整、肝细胞无肿胀坏死、肝细胞索排列整齐、肝细胞核大而圆、汇管区结构清晰、无炎性细胞浸润，CⅡ-3联合DDP(1.5、3mg/kg)组和DDP(1.5、3mg/kg)单独给药组，发现肝细胞索排列不整齐，肝细胞肿胀坏死。联合给药组与同剂量单独给药组比较，无显著性差异，因此CⅡ-3不可以减轻DDP所导致的肝脏损害。
1.4小鼠生命延长率：如表1所示，CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组小鼠生命延长率为61.76、92.64、77.94％。CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组小鼠的生命延长率均高于同等剂量DDP单独给药组和CⅡ-3组(p<0.01)，因此CⅡ-3可以延长Lewis肺癌荷瘤小鼠的生存时间。
表1 Lewis肺癌荷瘤小鼠生存时间及生命延长率(
Figure BDA0002625180880000061
n＝10)
Figure BDA0002625180880000071
1.5抑瘤率：如表2所示，CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组的抑瘤率为35.78、75.49、86.27％均高于同等剂量DDP单独给药组(P<0.01)；Q＝0.85～1.25代表两药作用相加；Q＞1.25代表两药作用协同；Q＜0.85代表两药作用相互拮抗。CⅡ-3组联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组的Q值分别为1.20、1.27、0.91。因此CⅡ-3联合DDP具有相加或协同抗肿瘤作用。
表2 CII-3联合DDP的瘤重、抑瘤率及Q值(
Figure BDA0002625180880000072
n＝10)
Figure BDA0002625180880000073
Figure BDA0002625180880000081
1.6脏器指数：如表3所示，与DDP单独给药组比较，CⅡ-3联合DDP组的肝脏、脾脏、肺脏、胸腺指数均增高(P<0.05或P<0.01)。因此CⅡ-3可改善由DDP所造成的肝脏、脾脏、肺脏和胸腺损害。
表3脏器指数
Figure BDA0002625180880000082
1.7 T、B淋巴细胞增殖能力：与正常组比较，除了CⅡ-3联合DDP各剂量组外，其他给药组T淋巴细胞增殖能力均降低，且具有显著性差异(P<0.05或P<0.01)；CⅡ-3联合DDP(1.5、3mg/kg)组T淋巴细胞的增殖能力与正常组相比，无显著性差异，而高于同等剂量DDP(1.5、3mg/kg)单独给药组；CⅡ-3联合DDP(6mg/kg)组T淋巴细胞的增殖能力升高，且明显高于同等剂量DDP(6mg/kg)单独给药组，具有显著性差异(P<0.01)。因此CⅡ-3联合DDP有增强T淋巴细胞增殖能力的作用。与正常组比较，DDP(1.5、3、6mg/kg)组B淋巴细胞增殖能力均降低，且具有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组B淋巴细胞增殖能力均高于同等剂量DDP(1.5、3、6mg/kg)单独给药组，具有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，因此CⅡ-3联合DDP有增强B淋巴细胞增殖能力的作用(表4)。
表4各受试药物对lewis肺癌荷瘤小鼠的淋巴细胞增殖能力的影响
Figure BDA0002625180880000091
1.8 NK细胞杀伤力：与正常组比较，各个给药组NK细胞的活性均降低，且具有显著性差异(P<0.01)。CⅡ-3联合DDP(3、6mg/kg)组的NK细胞杀伤活性均高于同等剂量DDP单独给药组(P<0.05)。因此CⅡ-3联合DDP有促进NK细胞杀伤活性的作用(表5)。
表5各受试药物对lewis肺癌荷瘤小鼠的NK细胞杀伤活性的影响
Figure BDA0002625180880000101
实施例2
CⅡ-3对DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠的骨髓抑制的改善作用
取C57BL/6小鼠，建立Lewis肺癌荷瘤小鼠模型，各组连续治疗15d后。
治疗方案：同实施例1。
检测小鼠外周血细胞(白细胞(WBC)、中性粒细胞(GR)、单核细胞(MO)、淋巴细胞(LY)、红细胞(RBC)和血小板(PLT))的数量；骨髓有核细胞数；小鼠股骨进行HE染色，并对其进行病理检查；检测骨髓细胞的增殖：制备骨髓细胞的单细胞悬液，流式细胞仪检测各组小鼠骨髓细胞周期、并计算骨髓细胞增殖率PI。PI＝(S+G2M/G0/G1+S+G2M)。
2.1外周血细胞：结果显示，与模型组比较，DDP单独给药组小鼠外周血中WBC、GR、MO的数量均降低，且具有显著性差异(P<0.05)，而CⅡ-3联合DDP组可不同程度提高WBC、GR、LY和RBC的数量。因此CⅡ-3能调节由DDP所导致的外周血象的改变(表6)。
表6各受试药物对lewis肺癌荷瘤小鼠外周血的影响
Figure BDA0002625180880000102
Figure BDA0002625180880000111
2..2骨髓有核细胞：与正常组比较，DDP单独给药组小鼠的骨髓有核细胞数均降低，具有显著性差异(P<0.05)。CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组骨髓有核细胞数均高于同等剂量DDP单独给药组。因此CⅡ-3可以增加骨髓有核细胞的数量(表7)。
表7各受试药物对lewis肺癌荷瘤小鼠骨髓有核细胞的影响
Figure BDA0002625180880000112
2.3小鼠股骨病理学检测：如图4所示，正常组的股骨红细胞规则、血窦清晰、无脂肪细胞和空泡形成。DDP(1.5、3、6mg/kg)单独给药组，有不同程度的血管扩张、血管大量出血、红细胞明显减少，血窦扩张，脂肪细胞增多，骨髓脂肪化明显，CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组的骨髓损伤程度小于同等剂量的DDP组比较，因此CⅡ-3可以改善由DDP所导致的骨髓损伤。
2.4骨髓细胞增殖：与正常组比较，模型组和DDP(1.5、3、6mg/kg)单独给药组的G0/G1期细胞比例增高，而S期细胞比例降低，G2/M期细胞比例减少，骨髓细胞增殖率PI殖减小(P<0.05或P<0.01)，因此DDP会阻滞小鼠骨髓干细胞向S期和G2/M期过度。CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组与单独给药组比较发现G0/G1期细胞比例降低，而S期细胞比例增高，G2/M期细胞比例增多，骨髓细胞增殖率PI殖增大(P<0.05或P<0.01)，因此CⅡ-3可促进骨髓细胞的增殖(表8)。
表8各受试药物对lewis肺癌荷瘤小鼠骨髓细胞增殖的影响
Figure BDA0002625180880000121
实施例3
CII-3改善DDP所致骨髓抑制的作用机制
以C57BL/6小鼠，建立Lewis肺癌荷瘤小鼠模型，各组连续治疗15d。
治疗方法：同实施例1。
运用酶联免疫吸附法(ELISA)检测小鼠血清中粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的含量；用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western Blot)法检测骨髓组织中G-CSF、GM-CSF mRNA和相应蛋白的表达。
3.1血清中G-CSF、GM-CSF含量：与模型组相比，DDP(1.5、3、6mg/kg)三个剂量组的小鼠血清中G-CSF、GM-CSF的含量均降低，CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组小鼠血清中G-CSF、GM-CSF的含量比同等剂量DDP单独给药组高，且具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。因此CⅡ-3联合DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠，可以增加小鼠的G-CSF、GM-CSF的分泌(表9)。
表9各受试药物对lewis肺癌荷瘤小鼠血清G-CSF和GM-CSF含量的影响
Figure BDA0002625180880000131
3.2骨髓组织G-CSF、GM-CSF mRNA和蛋白的表达：与模型组比较，CⅡ-3联合DDP(3、6mg/kg)组小鼠骨髓中G-CSF、GM-CSF mRNA的表达比同等剂量DDP单独给药组高；而CⅡ-3联合DDP(1.5、3、6mg/kg)组G-CSF、GM-CSF蛋白表达升高，高于同等剂量的DDP单独给药组，具有显著性差异(P<0.05)，因此CⅡ-3联合DDP治疗Lewis肺癌荷瘤小鼠骨髓抑制的改善作用机制与上调骨髓组织中的G-CSF、GM-CSF mRNA和相应蛋白的表达有关(表10)。
表10各受试药物对lewis肺癌荷瘤小鼠骨髓中G-CSF和GM-CSF的mRNA和蛋白表达的影响
Figure BDA0002625180880000132
Figure BDA0002625180880000141
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤药物顺铂的减毒增效剂，其特征在于，所述减毒增效剂包括美洲大蠊提取物CII-3。
2.根据权利要求1所述减毒增效剂，其特征在于，所述美洲大蠊提取物CII-3的制备方法，包括以下步骤：(1)将美洲大蠊在体积百分含量为50～60％的乙醇水溶液中浸泡提取2～4次，合并提取液，回收乙醇，得乙醇提取物；
(2)将所述乙醇提取物在大孔树脂柱层析上洗脱，收集洗脱液后减压浓缩，得所述美洲大蠊提取物CII-3。
3.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备增强顺铂抑制肿瘤细胞增殖作用的药物中的应用。
4.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备抑制异质细胞肺脏转移的药物中的应用，其特征在于，所述药物与顺铂联合使用。
5.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备延长Lewis肺癌患者生存时间的药物中的应用，其特征在于，所述药物与顺铂联合使用。
6.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备提高脏器指数药物中的应用，其特征在于，所述药物与顺铂联合使用。
7.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备提高B淋巴细胞增殖能力的药物中的应用，其特征在于，所述药物与顺铂联合使用。
8.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备提高NK细胞活性的药物中的应用，其特征在于，所述药物与顺铂联合使用。
9.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备改善顺铂对骨髓抑制作用的药物中的应用。
10.权利要求1或2所述减毒增效剂在制备增加血清中粒细胞集落刺激因子和巨噬细胞集落刺激因子含量的药物中的应用。
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