CN114366815B - 一种用于化疗增效减毒的组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于化疗增效减毒的组合物及其应用。组合物包括人参皂苷和糖类，并且组合物中人参皂苷与糖类的质量之比为1～1.5:30～32。组合物的应用是将组合物用于制备减轻化疗药物5‑FU引起的骨髓抑制的药物。本发明中的组合中包括人参皂苷和糖类，通过人参皂苷和糖类的联合作用，可以治疗化疗药物引起的骨髓抑制，并且与化疗药物联用治疗肿瘤具有增效减毒的作用。
Description
技术领域
本发明属于化疗技术领域，具体涉及一种用于化疗增效减毒的组合物及其应用。
背景技术
癌症是人类死亡的主要原因，近年来其发病率和死亡率在世界范围内迅速增长。尽管针对肿瘤的治疗方法在不断发展，但化疗仍然是当今癌症治疗的中流砥柱。尽管化疗在癌症治疗中起着关键作用，但传统的化疗药物仍然会存在一定的局限性和不良预后，同时会带来许多影响疗效和患者生存质量的副作用。因此，迫切需要可以增强疗效或减少化疗副作用的安全有效的方法或药物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供一种用于化疗增效减毒的组合物及其应用，以降低化疗药物的毒副作用。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种用于化疗增效减毒的组合物，包括人参皂苷和糖类，所述人参皂苷与糖类的质量之比为1～1.5:30～32
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，人参皂苷包括人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Re中的至少一种。
进一步，人参皂苷由人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Re按3～4:6～7:3～4的质量比混合而成。
进一步，人参皂苷由人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Re按3.9:6.3:3.2的质量比混合而成。
进一步，糖类包括蔗糖、果糖和麦芽糖中的至少一种。
进一步，糖类由蔗糖、果糖和麦芽糖按14～15:8～9:7～8的质量比混合而成。
进一步，糖类由蔗糖、果糖和麦芽糖按14.57:8.10:7.42的质量比混合而成。
本发明还公开了上述组合物的应用，其可以用于制备减轻化疗药物5-FU引起的骨髓抑制的药物。
进一步，药物为注射液，注射液由将组合物溶于生理盐水中得到。
进一步，注射液中人参皂苷的浓度为1～1.5mg/mL，糖类的浓度为30～32mg/mL。
本发明的有益效果是：本发明中的组合中包括人参皂苷和糖类，通过人参皂苷和糖类的联合作用，可以治疗化疗药物引起的骨髓抑制，并且与化疗药物联用治疗肿瘤具有增效减毒的作用。
附图说明
图1为骨髓抑制小鼠BMNC数目；
图2为骨髓抑制小鼠BFU-E数目；
图3为骨髓抑制小鼠CFU-GM数目；
图4为荷瘤小鼠BMNC数目；
图5为荷瘤小鼠CFU-GM数目；
图6为荷瘤小鼠BFU-E数目；
图7为荷瘤小鼠pre-b数目；
图8为荷瘤小鼠骨髓HE染色；
图9为荷瘤小鼠肿瘤体积变化曲线；
图10为荷瘤小鼠肿瘤形态；
图11为荷瘤小鼠肿瘤重量。
具体实施方式
本发明中的组合物包括多种组分，每种组分的详细情况如下：
人参皂苷Rg1(纯度≥98.0％)，购自上海融禾医药公司。
人参皂苷Re(纯度≥98.0％)、人参皂苷Rb1(纯度≥98.0％)、蔗糖(纯度≥98.7％)、D-(-)-果糖(纯度≥98.0％)及麦芽糖(纯度≥94.4％)，购自上海诗丹德技术有限公司。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种用于化疗增效减毒的组合物，包括人参皂苷和糖类。其中，
人参皂苷由人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Re按3.9:6.3:3.2的质量比混合而成。
糖类由蔗糖、果糖和麦芽糖按14.57:8.10:7.42的质量比混合而成。
组合物中人参皂苷与糖类的质量之比为1.34:30.09。
实施例2
一种用于化疗增效减毒的组合物，包括人参皂苷和糖类。其中，
人参皂苷由人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Re按3:7:3的质量比混合而成。
糖类由蔗糖、果糖和麦芽糖按14:9:7的质量比混合而成。
组合物中人参皂苷与糖类的质量之比为1.3:30。
实施例3
一种用于化疗增效减毒的组合物，包括人参皂苷和糖类。其中，
人参皂苷由人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Re按4:6:4的质量比混合而成。
糖类由蔗糖、果糖和麦芽糖按15:8:8的质量比混合而成。
组合物中人参皂苷与糖类的质量之比为1.4:31。
实验例
由于实施例1～3所产生的效果基本类似，因此，在实验例中以实施例1中得到的组合物为例，对组合物的效果进行详细说明。
一、配制注射液
将实施例1中的组合物溶于生理盐水中，经0.22μm滤膜过滤后得到注射液。注射液中各组分的浓度如表1所示。
表1药物浓度
| 药物 | 浓度/mg·mL-1 |
| 蔗糖 | 14.57 |
| 麦芽糖 | 8.10 |
| 果糖 | 7.42 |
| Rg1 | 0.39 |
| Re | 0.32 |
| Rb1 | 0.63 |
二、实验
(1)人参皂苷和糖组合减轻5-FU引起的小鼠骨髓抑制
1.1材料和方法
1.1.1试剂
参麦注射液由正大青春宝药业提供。5-FU购买自上海阿拉丁公司。Mouse Colony-Forming Unit Assays试剂盒购买自StemCell公司。
1.1.2动物和模型
雌性BALB/c小鼠购买于浙江维通利华公司。通过向小鼠一次性腹腔注射200mg/kg5-FU建立小鼠的骨髓抑制模型。
1.1.3分组和给药
小鼠随机分为对照组(control)、模型组(model)、参麦注射液组(SMI)、糖+人参皂苷组(S+Rg)。除对照组注射生理盐水外，各组注射5-FU建立骨髓抑制模型。建模当天开始，对照组和模型组每天注射生理盐水，参麦注射液组和糖+人参皂苷每天分别注射参麦注射液和制备的糖和皂苷的药物组合溶液，共10天。
1.1.4骨髓细胞的收集和计数
将小鼠处死并在75％酒精中浸泡5min后，于无菌条件下分离两侧股骨和胫骨，去除周围肌肉组织，剪去包括骺板在内的两侧骺端，用RPMI-1640完全培养液冲洗骨髓腔，将骨髓冲入培养皿，反复吹打，制成单细胞悬液。裂解红细胞后使用台盼蓝染色法和自动细胞计数仪记录细胞数目。
1.1.5造血祖细胞集落生成实验
参照StemCell公司Mouse Colony-Forming Unit Assays Using MethoCultTM操作说明，取各组骨髓有核细胞进行造血祖细胞集落生成实验。将细胞于37℃，5％CO2环境中培养至第9-12天时，使用倒置显微镜下分别观察和记录粒-单核系祖细胞集落形成单位和红系爆式集落形成单位的数目。
1.1.6数据分析
实验数据使用GraphPadPrime软件(version 7)进行数据处理和绘图。结果用mean±SEM表示。组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett’s multiplecomparisons t检验，P<0.05为有统计学意义。
结果
1、生存率
取样当天各组小鼠生存率如表2所示。参麦注射液、糖和皂苷的组合可提高骨髓抑制小鼠的生存率。
表2小鼠生存率
2、骨髓有核细胞(BMNC)数目
小鼠骨髓抑制程度可通过BMNC数目进行评估。由图1可知，5-FU诱导的骨髓抑制小鼠的BMNC数目明显减少，经过参麦注射液、糖和皂苷组合治疗后，BMNC数目增加(与对照组相比：##P<0.01)。
3、造血祖细胞集落生成实验
造血祖细胞集落生成实验用于检测骨髓细胞中造血祖细胞的数目，可用于评价骨髓的造血能力。粒-单核系祖细胞集落形成单位(CFU-GM)和红系爆式集落形成单位(BFU-E)集落生成实验结果如图2、3所示。造模10天后，模型组小鼠BFU-E和CFU-GM数目均显著降低，而参麦注射液、糖和皂苷组合显著增加BFU-E和CFU-GM的数目(与对照组相比：#P<0.05；与模型组相比：**P<0.01)。
(2)人参皂苷和糖组合联合高剂量5-FU治疗肿瘤小鼠时具有减毒作用
2.1材料和方法
2.1.1试剂
参麦注射液由正大青春宝药业提供。5-FU购买自上海阿拉丁公司。Mouse Colony-Forming Unit Assays试剂盒购买自StemCell公司。
2.1.2动物和模型
雌性BALB/c小鼠购买于浙江维通利华公司。通过向小鼠右腋皮下注射CT-26结肠癌细胞建立荷瘤模型。
2.1.3分组和给药
小鼠随机分为未治疗组(untreated)、5-FU组(5-FU)、5-FU+参麦注射液组(SMI)、5-FU+糖+皂苷组(S+Rg)。给药方案如表3所示。
表3给药方案(1)
2.1.4实验步骤
小鼠肿瘤长到80-100mm3后，按给药方案进行治疗。在给药7天后处死小鼠进行抗骨髓抑制效应评价。取小鼠左股骨中BMNC计数，并进行粒-单核系、红系、前b淋巴造血祖细胞集落生成实验，期间观察细胞生长状态并于实验终点记录细胞集落数量。取小鼠右股骨保存于多聚甲醛溶液，用HE染色进行组织病理学检测。
结果
1、BMNC数目
如图4所示，经过5-FU给药后的小鼠BMNC数目均明显减少，各给药组差异不明显，说明参麦注射液或糖和皂苷的组合没有阻止5-FU导致的骨髓抑制过程的发生。
2、造血祖细胞集落生成实验
取各组的BMNC进行粒-单核系、红系造血祖细胞集落生成实验和前b淋巴祖细胞(pre-b)集落生成实验，集落特征图和计数结果分别如图5、6、7所示。与未治疗组相比，5-FU组的CFU-GM数目明显减少而BFU-E数目增加。与5-FU组相比，经过参麦注射液、糖和皂苷组合给药后，小鼠的CFU-GM数目均增加且多于未治疗组。5-FU给药后pre-b数目明显减少，而经过参麦注射液、糖和皂苷组合给药后pre-b数目均回升，且糖和皂苷组合的效果更好。
3、股骨组织病理学检测
将各组的骨髓腔放大，观察股骨骨髓的病理变化。未治疗组小鼠骨小梁结构正常，各类造血细胞均匀分布在丰富的造血区。经过5-FU给药后，造血组织遭到损坏。经过参麦注射液、糖和皂苷组合联合治疗的小鼠骨髓腔内血管系统得到恢复，逐渐形成边界清晰的血管内区和血管外区(造血区)，且造血区细胞分布趋于正常化。
(3)人参皂苷和糖组合联合低剂量5-FU治疗肿瘤小鼠时具有增效作用
3.1材料和方法
3.1.1试剂
参麦注射液由正大青春宝药业提供。5-FU购买自上海阿拉丁公司。
3.1.2动物和模型
雌性BALB/c小鼠购买于浙江维通利华公司。通过向小鼠右腋皮下注射CT-26结肠癌细胞建立荷瘤模型。
3.1.3分组和给药
将造模小鼠分为三组：未治疗组(untreated)、5-FU组(5-FU)、5-FU+糖+皂苷组(S+Rg)。给药方案如表4所示。
表4给药方案(2)
3.1.4实验步骤
小鼠肿瘤长到80-100mm3后，按给药方案进行治疗，开始给药当天记为day0。隔天测量、记录肿瘤体积。给药10天后(day 10)处死小鼠，取肿瘤称重、拍照进行抗肿瘤作用评价。
结果
1、肿瘤体积变化曲线
给药过程中测量小鼠肿瘤长径和短径并根据公式长×宽×宽/2计算肿瘤体积，绘制肿瘤体积变化曲线(图9)。与untreated组相比，5-FU用药后减小了肿瘤的体积和生长速度，而经过5-FU、人参皂苷和糖组合联合用药后，小鼠肿瘤的生长明显受到抑制。
2、终点肿瘤形态和重量
实验终点收取小鼠肿瘤拍照(图10)，并称量肿瘤重量(图11)。与untreated组相比，5-FU用药后小鼠肿瘤减小，而5-FU、人参皂苷和糖组合联合用药后小鼠肿瘤显著减小(与untreated组相比：*P<0.05)，且各小鼠肿瘤大小均匀，说明联合用药效果更稳定。
虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。
Claims (3)
1.由人参皂苷和糖类组成的组合物在制备减轻化疗药物5-FU引起的骨髓抑制的药物中的用途，其特征在于：所述人参皂苷与糖类的质量之比为1~1.5:30~32；所述人参皂苷由人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Re按3.9:6.3:3.2的质量比混合而成；所述糖类由蔗糖、果糖和麦芽糖按14.57:7.42:8.10的质量比混合而成。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物为注射液，所述注射液由将组合物溶于生理盐水中得到。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述注射液中人参皂苷的浓度为1~1.5mg/mL，糖类的浓度为30~32mg/mL。
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