CN103656646A - 一种抗肿瘤药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以雷公藤甲素和烷化剂的组合物为活性成分的抗实体肿瘤药物组合物，组合物中雷公藤甲素和烷化剂的组合物的重量比为1：0.001-1000，进一步优化为1：0.01-100。本发明所公开的抗肿瘤药物组合物，不仅组分明确、抗肿瘤谱广、对多种肿瘤均有显著治疗作用，而且价格低廉、副作用小，具有良好临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物及其用途，具体涉及包含雷公藤甲素和烷化剂的组合物及其抗实体肿瘤的用途，属于药物技术领域。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，仅次于心血管疾病，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到根治的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。具数据显示，2006 年我国有300 万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势，并有年轻化趋势。据资料统计在不到20 年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69％，死亡率上升了29.4％。近年来我国每年新增肿瘤患者160 万-170 万人，总数在450 万人左右。其发病率和死亡率均呈现上升趋势。国家卫生部发布的《2009 年中国卫生统计提要》显示，2008 年部分市县前十位疾病死亡专率中，恶性肿瘤居于首位，已成为危害人类健康的头号杀手。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。
对实体瘤一般采用手术切除的方法，但是手术切除对患者的损伤较大，并且很难保证切除干净，肿瘤组织出现浸润粘连后，边界不清，切除难度更高，而某些脑组织实体瘤切除风险很高。放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。尽管已存在许多抗肿瘤药物，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用，如二氯乙酸盐和色甘酸钠。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用，因而具有较多的副作用，如蒽环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、顺铂加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、顺铂治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此，如何在保持和提高抗肿瘤药物疗效的同时，减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。
烷化剂是临床上较常用的一类抗肿瘤药物，是能将小的烃基转移到其它分子上的化学物质。烷化剂的共同特点是有一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对 M期和 G1期细胞杀伤作用较强。小剂量时可抑制细胞由 S期进入 M期。G2期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。因烷化剂对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物。其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。分裂旺盛的肿瘤细胞对烷化剂特别敏感，但该类药物的缺点是选择性差，对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。临床上常用的烷化类抗肿瘤药有：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷等，其中以氮芥、环磷酰胺、噻替哌、环已亚硝脲、马利兰、氮烯米胺、甲基苄肼更为常用。
雷公藤甲素又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是从卫矛科植物雷公藤的根、叶、花及果实中提取的一种环氧二萜内酯化合物，与雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤晋碱、雷公藤春碱、雷公藤增碱和雷公藤明碱等生物碱构成了雷公藤提取物的主要活性成分。
雷公藤甲素(TlP)是从雷公藤植物中分离出的活性较高的环氧化二萜内酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一，具有很强的抗感染、免疫抑制、抗肿瘤等多种药理作用。临床上常用于治疗关节炎、自身免疫性紊乱、肿瘤、器官移植、肾病、哮喘等疾病的治疗。但雷公藤甲素难溶于水，生物利用度低，在一定程度上限制了其作为新药的应用。目前在抗肿瘤临床药物方面，尚无以雷公藤甲素和烷化剂类抗肿瘤药为活性成分的抗肿瘤药物组合物用于肿瘤治疗的临床报道。
发明内容
本发明为了解决现有肿瘤治疗药物在临床应用中的缺点，特别是目前大多数肿瘤治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，提供一种药效时间长，价格低廉，副作用更小的药物组合物。
为了实现本发明的目的，发明人通过一系列科学的处方设计提供了一种含有的如下活性成分的治疗肿瘤的药物组合物：雷公藤甲素、烷化剂类抗肿瘤药物。
其中烷化类抗肿瘤药物为环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基苄肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、环己亚硝脲中的一种。进一步优选为氮芥、环磷酰胺、塞替派、洛莫司汀、马利兰、氮烯咪胺、甲基苄肼中的一种。
上述药物组合物中雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物的重量比为1：0.001-1000，进一步优选为1：0.01-100。
上述药物组合物在制备成肿瘤治疗药物时，还可以含有药学上可接受的载体。如本文所用术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Science(Mack Pub.co.,N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在药物组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
以上所述抗肿瘤药物组合物为口服制剂或注射剂。其中所述口服制剂为片剂、胶囊剂、缓释片剂或口服微乳制剂；所述注射剂为注射微乳制剂。
本发明的另一目的是公开该药物组合物在制备治疗抗实体肿瘤药物中的用途。以下通过具体实验例来说明药物组合物的抗肿瘤用途。
实验一、包含雷公藤甲素和烷化剂抗肿瘤药物的组合物对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用
1、造模：选取雄性SPF级KM小鼠为实验对象，体重为18-22g，12小时光照/12小时黑暗，自由摄取饲料和水。除正常组外，取接种7天的S180腹水小鼠，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水调整细胞浓度至5×106/ml。将S180细胞悬液以0.2ml/只接种在小鼠右前肢腋部皮下。
2、动物分组及给药
接种24小时后，将小鼠分别随机分为10组，每组10只，分别给予下述治疗药物：
对照组生理盐水：10 mg/kg；
雷公藤甲素单药组：10 mg/kg；
氮芥单药组：0.1mg/kg；
环磷酰胺单药组：10mg/kg；
塞替派单药组：100mg/kg；
环己亚硝脲单药组：1mg/kg；
雷公藤甲素氮芥复方组：5mg/kg雷公藤甲素+0.05mg/kg氮芥；
雷公藤甲素环磷酰胺复方组：5mg/kg雷公藤甲素+5mg/kg环磷酰胺；
雷公藤甲素塞替派复方组：5mg/kg雷公藤甲素+50mg/kg塞替派；
雷公藤甲素环己亚硝脲复方组：5mg/kg雷公藤甲素+0.5mg/kg环己亚硝脲。
上述各药物均为腹腔注射给药，每天1次，连续10天。末次给药24小时后，处死小鼠，剥取瘤块称重，计算每组平均值，计算抑瘤率。
抑瘤率=(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重×100%
表1 雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物对腹水瘤S180体内抑制实验
由上表可以看出，组合物组的肿瘤抑制效果显著优于雷公藤甲素单药组的肿瘤抑制效果（p＜0.01），也显著优于各烷化剂抗肿瘤药物单药组的肿瘤抑制效果（P＜0.05），说明雷公藤甲素和烷化剂抗肿瘤药物在肿瘤抑制方面存在很强的协同作用。
组合物在抑制腹水瘤S180生长方面表现出了较强的协同作用，可能是雷公藤甲素和烷化剂类抗肿瘤药物的抑瘤机制相互作用所致，暗示包含雷公藤甲素和烷化剂类抗肿瘤药物的组合物具有广谱的抑瘤效果。以下进一步探索包含雷公藤甲素及烷化类抗肿瘤药的药物组合物对其他肿瘤的抑制作用。
实验二、包含雷公藤甲素及烷化类抗肿瘤药的药物组合物的体外抑瘤作用
所用的肿瘤细胞包括白血病细胞、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等。将雷公藤甲素及烷化剂类抗肿瘤药物按配比浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤生长抑制效果见表2所示。
表2 含有雷公藤甲素及烷化剂类抗肿瘤药物的药物组合物的体外抑瘤作用
注：A为200ng/ml的雷公藤甲素，B为10μg/ml环磷酰胺，C为10μg/ml异环磷酰胺，D为10μg/ml氮芥，E为10μg/ml卡莫司汀，F为10μg/ml二溴甘露醇。
从表2可以看出，烷化剂抗肿瘤药环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、二溴甘露醇与雷公藤甲素组成组合物肿瘤抑制率显著高于烷化剂类抗肿瘤药物单药组（p＜0.01），也显著高于雷公藤甲素组（p＜0.05），雷公藤甲素和烷化剂类抗肿瘤药物在肿瘤抑制方面存在协同作用。
实验三、包含雷公藤甲素及烷化剂类抗肿瘤药物的药物组合物的体外抑瘤作用
所用肿瘤细胞同实验二，实验方案同实验二，其肿瘤生长抑制效果见表3所示。
表3含雷公藤甲素及烷化剂类抗肿瘤药物的药物组合物的体外抑瘤作用
注：A为200ng/ml的雷公藤甲素，B为10μg/ml塞替派，C为10μg/ml马利兰，D为10μg/ml磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯，E为10μg/ml甲酰溶肉瘤素。
从表3可以看出，烷化剂类抗肿瘤药物塞替派，马利兰、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、甲酰溶肉瘤素与雷公藤甲素组成的组合物肿瘤抑制率显著高于烷化剂类抗肿瘤药物单药组（p＜0.01），也显著高于雷公藤甲素组（p＜0.05），雷公藤甲素和烷化剂类抗肿瘤药物在肿瘤抑制方面存在协同作用。
实验四、包含雷公藤甲素及烷化剂类抗肿瘤药物的药物组合物体内抑瘤实验
选取SD大鼠130只，将2×105 个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长10天后将其分为以下12组。第1组为对照组，第2到12组为治疗组，雷公藤甲素剂量为0.005mg/kg，环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、二溴甘露醇的剂量均为5mg/kg，药物有效成分在药物组合物中所占的重量百分比为0.0005-20%之间。治疗停止第30天后测量肿瘤体积大小，比较各治疗组治疗效果。
表4 雷公藤甲素及烷化剂类抗肿瘤药物体内抑瘤实验
通过上述表4的结果可以看出，各治疗组与空白对照组相比均有极显著差异（p＜0.05），组合物组与雷公藤甲素组相比具有极显著性差异（p＜0.01），与单药组相比也具有显著性差异（p＜0.05）。这表明，雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药联合后体内抑制肿瘤生长具有协同作用，可以显著抑制肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积。
通过以上实验可以得出，雷公藤甲素和烷化剂类抗肿瘤药组成的药物组合物具有广谱的抑瘤效果，对多种恶性肿瘤的生长和蔓延均有抑制作用，可以认为该药物组合物对下述癌症均有治疗作用：胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、支气管肺癌、大肠癌、白血病、直肠癌、前列腺癌等癌症。
本发明的目的之三是提供该抗肿瘤药物组合物的制备方法。本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：
1. 将称重的药用辅料放入容器中，加有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜；
2. 按上述重量百分比加入称重的抗癌有效成分重新摇匀；
3. 去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可；
4. 将干燥后的固体组合物制成各种形状；
5. 分装灭菌备用。
上述工艺可根据组合物制备成的具体剂型适当调整，必要时可省略或增加相关工艺步骤。药用辅料在《药用辅料大全》（第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编）中已有详细描述。本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的一种或多种物质。
本发明所提供的抗肿瘤药物组合物，成分清楚、制备工艺简单，对多种肿瘤有效，可单独用于肿瘤的治疗，亦可配合放疗、化疗使用。雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物组成的药物组合物，无论是体外抑制肿瘤还是体内抑制肿瘤生长，其抗肿瘤效果均显著优于雷公藤甲素单药组（p＜0.05），也显著优于烷化剂类抗肿瘤药物单药抗肿瘤效果（p＜0.01）。结果显示，雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物在抗肿瘤方面具有明显的协同作用。该药物组合物药物毒副作用小、肿瘤抑制效果明显，具有很好的临床前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1 雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物微乳组合物制剂的制备
处方：雷公藤甲素25g、卡莫司汀2.5g、辛葵酸甘油酯30g、乳化剂OP50g、丙二醇20g。
制备方法：称取辛葵酸甘油脂30 mg，乳化剂OP 50 mg，加入到20mg的丙二醇中，混合均匀得混悬溶液；准确称取25 mg雷公藤甲素和2.5 mg卡莫司汀，分别加入到混悬溶液中，超声使雷公藤甲素和卡莫司汀溶解，即得雷公藤甲素与卡莫司汀组合物的微乳浓缩物；将上述所得的微乳浓缩物加水按照1：10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。
实施例2 雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物微乳组合物制剂的制备
加工成抗实体肿瘤药物组合物的步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为雷公藤甲素和下述药物的组合物：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基苄肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、环己亚硝脲。
实施例3 雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物微乳组合物制剂的制备
处方：雷公藤甲素0.01g、卡莫司汀10g、中链脂肪酸甘油酯15g、聚氧乙烯蓖麻油EL-40 50g、1，2-丙二醇12.5g、无水乙醇12.5g。
制备方法：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入雷公藤甲素和卡莫司汀溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为雷公藤甲素微乳浓缩物；将上述所得的微乳浓缩物加水按照1：10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。
实施例4雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物微乳组合物制剂的制备
加工成抗实体肿瘤药物组合物的步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为雷公藤甲素和下述药物的组合物：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基苄肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、环己亚硝脲。
实施例 5 组合物对白血病细胞生长影响的实验
1.实验分组与给药给药终浓度如下：
空白对照组：等体积的赋形剂；
雷公藤甲素（AG）低量组：0.1mg/kg雷公藤甲素；
雷公藤甲素（AG）高量组：10mg/kg雷公藤甲素；
环磷酰胺低组：0.1mg/kg环磷酰胺；
环磷酰胺高组：10mg/kg环磷酰胺；
组合物A组：10.0mg/kg雷公藤甲素 + 0.1mg/kg环磷酰胺；
组合物B组：1.0mg/kg雷公藤甲素 + 1.0mg/kg环磷酰胺；
组合物C组：0.1mg/kg雷公藤甲素 + 10.0mg/kg环磷酰胺。
2.实验方案与结果统计如下：
将人急性早幼粒白血病NK4细胞，慢性粒细胞白血病K562细胞，维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞分别接种于RPMI-1640培养液中，于37℃含5%CO2的培养箱内培养传代，接种于96孔培养板，接种时按组别加入相应浓度的药物，每浓度平行5孔，48h后MTT还原反应测定肿瘤生长抑制率，实验数据用 Excel系统进行统计学分析，具体参见表5。
表5 组合物对白血病细胞生长的影响
与雷公藤甲素低量组相比， ##p＜0.01；
与雷公藤甲素高量组相比，**p＜0.01；
与环磷酰胺低量组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01；
与环磷酰胺高量组相比，￥p＜0.05，￥￥p＜0.01。
通过上述表5的结果可以看出，组合物A组、B组和C组与雷公藤甲素低剂量组相比具有极显著性差异（p＜0.01），与雷公藤甲素高剂量组相比也具有极显著性差异（p＜0.01），与环磷酰胺的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，雷公藤甲素与环磷酰胺联合后具有抗肿瘤的协同作用，即不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，更令人惊喜的是，其可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。另外，与阴性对照组相比，与药物作用后的各种白血病细胞，无论是K562细胞、NK4细胞，还是MR-2细胞，可明显出现细胞凋亡后所特有的形态学特征，即细胞核折皱，染色质凝集，裂解成碎片后形成由模包绕的凋亡小体。再者，组合物B组还有一部分细胞形态向成熟方向转化，细胞表现出核固缩，核浆比降低，核仁减少等特征。
实施例 6 组合物对裸鼠体内K562细胞的抑制作用实验
1、白血病细胞株K562造模：选取5-6周龄雌性BALB/C裸鼠80只，平均体重在18-20g。K562细胞株培养在RPMI1640培养液，培养条件为37℃，5%CO2培养液中含有100万U/L的青霉素、80万U/L的链霉素、100ml/L的灭活小牛血清。取对数生长期的K562细胞，用PBS洗涤2次，调整至5×105 浓度于裸鼠右前腋下皮下注射0.4ml，注射后隔天观察裸鼠生长状况，10天后即可触及瘤块，肿瘤大小约为0.5cm3。
2、实验分组与给药终浓度如下：
空白对照组：等体积的赋形剂；
雷公藤甲素（AG）低量组：0.1mg/kg雷公藤甲素；
雷公藤甲素（AG）高量组：10mg/kg雷公藤甲素；
环磷酰胺低组：0.1mg/kg环磷酰胺；
环磷酰胺高组：10mg/kg环磷酰胺；
组合物A组：10.0mg/kg雷公藤甲素 + 0.1mg/kg环磷酰胺；
组合物B组：1.0mg/kg雷公藤甲素 + 1.0mg/kg环磷酰胺；
组合物C组：0.1mg/kg雷公藤甲素 + 10.0mg/kg环磷酰胺。
3、实验结果统计如下：
给药前用DMSO溶解各药物有效成分，每只裸鼠早晚各给药一次。给药后观察各组裸鼠生长状况，每周测量瘤体积，治疗14天后拉颈处死裸鼠，剥离完整瘤块，称重，取材备检。具体结果参见表6。
表6组合物对裸鼠体内K562细胞的抑制作用实验
与雷公藤甲素低量组相比， ##p＜0.01；与雷公藤甲素高量组相比，**p＜0.01；
与环磷酰胺低量组相比，$p＜0.05，$$p＜0.01；与环磷酰胺高量组相比，￥p＜0.05，￥￥p＜0.01。
通过上述表6的结果可以看出，各治疗组与空白对照组相比均有显著差异（p＜0.05），组合物A组、B组和C组与雷公藤甲素低剂量组相比具有极显著性差异（p＜0.01），与雷公藤甲素高剂量组相比也具有显著性差异（p＜0.05），与环磷酰胺的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，雷公藤甲素与环磷酰胺联合后体内抑制肿瘤生长具有协同作用，即可以显著抑制肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积。这在临床应用上具有十分重要的意义。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于含有如下活性成分：雷公藤甲素、烷化剂类抗肿瘤药物。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述的烷化剂类抗肿瘤药物为环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基苄肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、环己亚硝脲中的一种。
3.如权利要求2所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述烷化剂类抗肿瘤药物为氮芥、环磷酰胺、塞替派、洛莫司汀、马利兰、氮烯咪胺、甲基苄肼中的一种。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物的重量比为1：0.001-1000。
5.如权利要求4所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物的重量比为1：0.01-100。
6.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂或注射制剂。
7.如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为片剂、胶囊剂、缓释片剂或口服微乳制剂。
8.如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述注射制剂为注射微乳制剂。
9.权利要求1-8任一所述抗肿瘤药物组合物，在制备治疗抗肿瘤的药物中的用途。
10.如权利要求9所述抗肿瘤药物组合物的用途，其特征在于：所述的肿瘤为白血病。
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| CN201310710170.4A Pending CN103656646A (zh) | 2013-12-22 | 2013-12-22 | 一种抗肿瘤药物组合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103656646A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106309484A (zh) * | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 聊城市奥润生物医药科技有限公司 | 硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP在治疗肿瘤联合用药中的应用 |
| CN108026026A (zh) * | 2015-08-03 | 2018-05-11 | 夸德里加生物科学公司 | 作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸和类似物及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1378455A (zh) * | 1999-08-30 | 2002-11-06 | 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 | 用双萜三环氧化物作为抗增生药 |
| CN102499942A (zh) * | 2011-11-28 | 2012-06-20 | 广州市赛普特医药科技有限公司 | 雷公藤甲素顺铂联合运用在制备抗耐药性胰腺癌药物中的应用 |
-
2013
- 2013-12-22 CN CN201310710170.4A patent/CN103656646A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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