CN102370983B - 一种抗肿瘤药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以牛蒡苷元和亚硝脲类烷化剂类抗肿瘤药物为活性成分的抗实体肿瘤药物组合物，组合物中牛蒡苷元和亚硝脲类烷化剂类抗肿瘤药物的重量比为1∶0.001-1000，进一步优化为1∶0.01-600。本发明所公开的抗肿瘤药物组合物，不仅组分明确抗肿瘤谱广、对多种肿瘤均有显著治疗作用，而且价格低廉、副作用小，具有良好临床应用前景。

Description

一种抗肿瘤药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物及其用途，具体涉及一种包含牛蒡苷元和亚硝脲类烷化剂的药物组合物及其抗实体肿瘤的用途，属于药物技术领域。

背景技术

烷化剂是临床上较常用的一类抗肿瘤药物，是能将小的烃基转移到其它分子上的化学物质。烷化剂的共同特点是有一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对M期和G1期细胞杀伤作用较强。小剂量时可抑制细胞由S期进入M期。G2期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。因烷化剂对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物。其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。分裂旺盛的肿瘤细胞对烷化剂特别敏感，但该类药物的缺点是选择性差，对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。临床上常用的烷化类抗肿瘤药有：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷等，其中以氮芥、环磷酰胺、噻替哌、环已亚硝脲、马利兰、氮烯米胺、甲基苄肼更为常用。

亚硝基脲类烷化剂抗肿瘤药物具有β-氯乙基亚硝基脲结构，N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀(Carmustine，BCNU)，洛莫司汀(Lomostine，CCNU，环己亚硝脲)，司莫司汀(Semustine，me-CCNU，甲环亚硝脲)，尼莫司汀(Nimustine)等。

牛蒡苷元的分子结构如下：

牛蒡苷元为白色粉末或无色块状结晶，在氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂中易溶，在石油醚中难溶，熔点为111-112℃。不易挥发，空气中不易被氧化，物理及化学性质均较为稳定。但牛蒡苷元难溶于水，生物利用度低，在一定程度上限制了其作为新药的应用。

牛蒡苷与牛蒡苷元(Arctigenin，AG)均来源于牛蒡的干燥成熟果实牛蒡子，牛蒡苷活性很小，必须经过代谢转化为牛蒡苷元才能被人体吸收，而牛蒡苷元是可以被人体直接吸收的有效成分。目前，已有文献报道牛蒡苷元具有如下药理活性：1)抗炎及免疫调节作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1与流感病毒；3)诱导肿瘤细胞凋亡的作用；4)肾病及糖尿病、糖尿病并发症治疗作用；5)热休克反应抑制作用；6)神经保护作用；7)扩张血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性痴呆的作用；10)抑制K+挛缩的作用等。比如，Cho J Y，et al.Immunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compound on tumornecrosis factor-αand nitric oxide production，and lymphocyte proliferation[J].J Pharm Pharmcol.1999；51(11)：1267-1273.公开了牛蒡苷元具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y，et al.Activity ofin vitro anti-influenza virus of arctigenin[J].Chinese Traditional and Herbal Drugs(中草药).2002；33(8)：724-726.公开了牛蒡苷元具有抗病毒的作用；Kim S H，et al.Hepatoprotectivedibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera against CC14-induced toxicity in primarycultured rat hepatocytes[J].Biol Pharm Bull.2003；26(8)：1202-1205.公开了牛蒡苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

目前在抗肿瘤临床药物方面，尚无以牛蒡苷元和亚硝基脲类烷化剂类抗肿瘤药为活性成分的抗肿瘤药物组合物用于肿瘤治疗的临床报道。

发明内容

本发明为了解决现有肿瘤治疗药物在临床应用中的缺点，特别是目前大多数肿瘤治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，提供一种药效时间长，价格低廉，副作用更小的药物组合物。

为了实现本发明的目的，发明人通过一系列科学的处方设计提供了一种含有如下活性成分的治疗肿瘤的药物组合物：

1)牛蒡苷元

2)亚硝脲类烷化剂

其中亚硝脲类烷化剂为卡莫司汀及其可药用盐、洛莫司汀及其可药用盐、司莫司汀及其可药用盐、尼莫司汀及其可药用盐、苯达莫司汀及其可药用盐。

上述药物组合物中卡莫司汀的可药用盐、洛莫司汀的可药用盐、司莫司汀的可药用盐、尼莫司汀的可药用盐、苯达莫司汀的可药用盐为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐或甲乙酸盐。苯达莫司汀的可药用盐进一步优选为其盐酸盐、尼莫司汀可药用盐进一步优选为其盐酸盐。

上述药物组合物中牛蒡苷元与亚硝脲类烷化剂的重量比为1∶0.001-1000，进一步优选为1∶0.01-600。

上述药物组合物在制备成肿瘤治疗药物时，还可以含有药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s PharmaceuticalScience(Mack Pub.co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在药物组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。

本发明的目的之二是提供该抗肿瘤药物组合物的制备方法。本发明抗实体肿瘤药物组合物的制备方法如下：

1、将称重的药用辅料放入容器中，加有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。

2、按上述重量百分比加入称重的抗癌有效成分重新摇匀。

3、去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。

4、将干燥后的固体组合物制成各种形状。

5、分装灭菌备用。

上述工艺可根据组合物制备成的具体剂型适当调整，必要时可省略或增加相关工艺步骤。药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。本发明抗实体肿瘤药物组合物所用的药用辅料可为上述药用辅料中的一种或多种物质。

本发明的目的之三是公开该药物组合物在制备治疗抗实体肿瘤药物中的用途。该抗肿瘤药物组合物在治疗实体肿瘤时可口服给药或注射给药。口服给药时，可将组合物制备成常规的口服剂型，如片剂、胶囊剂、微乳剂、缓释片剂等。牛蒡苷元的口服剂量为10-100mg/kg，其它药物为其常规的口服剂量。注射给药优选注射微乳形式给药，牛蒡苷元的注射给药剂量为0.001-10mg/kg，其他药物为其常规注射剂量。为使在体内或肿瘤部位获得有效治疗效果的药物浓度，给药时可根据肿瘤的种类选择合适给药方式。如本发明中药物组合物可采用局部注射给药或腹腔注射以获得较优治疗效果。以下通过具体实验例来说明药物组合物的抗肿瘤用途。

实验包含牛蒡苷元和亚硝脲类烷化剂的组合物对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用

1、造模：选取雄性SPF级KM小鼠为实验对象，体重为18-22g，12小时光照/12小时黑暗，自由摄取饲料和水。除正常组外，取接种7天的S180腹水小鼠，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水调整细胞浓度至5×10⁶/ml。将S180细胞悬液以0.2ml/只接种在小鼠右前肢腋部皮下。

2、动物分组及给药

接种24小时后，将小鼠分别随机分为18组，每组10只，分别给予下述治疗药物：

模型对照组：腹腔注射相同体积的生理盐水

牛蒡苷元高组：10mg/kg

牛蒡苷元低组：0.1mg/kg

卡莫司汀单药组：20mg/kg

洛莫司汀单药组：35mg/kg

司莫司汀单药组：60mg/kg

尼莫司汀单药组：30mg/kg

苯达莫司汀单药组：10mg/kg

牛蒡苷元卡莫司汀复方高组：10mg/kg牛蒡苷元+20mg/kg卡莫司汀

牛蒡苷元卡莫司汀复方低组：0.1mg/kg牛蒡苷元+20mg/kg卡莫司汀

牛蒡苷元洛莫司汀复方高组：10mg/kg牛蒡苷元+35mg/kg洛莫司汀

牛蒡苷元洛莫司汀复方低组：0.1mg/kg牛蒡苷元+35mg/kg洛莫司汀

牛蒡苷元司莫司汀复方高组：10mg/kg牛蒡苷元+60mg/kg司莫司汀

牛蒡苷元司莫司汀复方低组：0.1mg/kg牛蒡苷元+60mg/kg司莫司汀

牛蒡苷元尼莫司汀复方高组：10mg/kg牛蒡苷元+30mg/kg尼莫司汀

牛蒡苷元尼莫司汀复方低组：0.1mg/kg牛蒡苷元+30mg/kg尼莫司汀

牛蒡苷元苯达莫司汀复方高组：10mg/kg牛蒡苷元+10mg/kg苯达莫司汀

牛蒡苷元苯达莫司汀复方低组：0.1mg/kg牛蒡苷元+10mg/kg苯达莫司汀

上述各给药组用适量生理盐水溶解，各给药组均腹腔注射给药，每天1次，连续10天。末次给药24小时后，处死小鼠，剥取瘤块称重，计算每组平均值，计算抑瘤率。

抑瘤率＝(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重×100％

表1牛蒡苷元与亚硝脲类烷化剂药物组合物对腹水瘤S180体内抑制实验

与牛蒡苷元高组相比，P＜0.01；与牛蒡苷元低组相比^**＜0.01

与卡莫司汀单药组相比，^$$P＜0.01；与洛莫司汀单药组相比，^％P＜0.05，^％％P＜0.01

与尼莫司汀单药组相比，^{^^}P＜0.01；与司莫司汀单药组相比，^&P＜0.05，^&&P＜0.01

与苯达莫司汀单药组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

由上表可以看出，组合物组的肿瘤抑制效果显著优于牛蒡苷元单药组的肿瘤抑制效果(p＜0.01)，也显著优于各亚硝脲类烷化剂抗肿瘤药物单药组的肿瘤抑制效果(P＜0.05)，说明牛蒡苷元和亚硝脲类烷化剂抗肿瘤药物在肿瘤抑制方面存在很强的协同作用。

组合物在抑制腹水瘤S180生长方面表现出了强的协同作用，可能是牛蒡苷元和亚硝脲类烷化剂抗肿瘤药物的抑瘤机制相互作用所致，暗示包含牛蒡苷元和烷化剂类抗肿瘤药物的组合物具有广谱的抑瘤效果。

本发明所提供的抗肿瘤药物组合物，成分清楚、制备工艺简单，对多种肿瘤有效，可单独用于肿瘤的治疗，亦可配合放疗、化疗使用。牛蒡苷元与亚硝脲类烷化剂组成的药物组合物，不论是体外抑制肿瘤细胞实验还是体内抑制肿瘤的生长，其抗肿瘤效果均显著优于牛蒡苷元单药组(p＜0.05)，也显著优于亚硝脲类烷化剂单药抗肿瘤效果(p＜0.01)。结果显示，牛蒡苷元与亚硝脲类烷化剂在抗肿瘤方面具有明显的协同作用，肿瘤抑制效果明显。且两种药物联用用于肿瘤的治疗，不仅明显降低了亚硝脲类烷化剂单独用药时的毒副作用，而且使肿瘤的治疗成本进一步降低，因此该药物组合物具有很好的临床前景。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面通过对本发明具体实施例的描述，详细解释说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1牛蒡苷元与卡莫司汀组合物微乳制剂的制备

表2牛蒡苷元与卡莫司汀组合物微乳制剂

制备工艺：称取辛葵酸甘油脂30mg，乳化剂OP50mg，加入到20mg的丙二醇中，混合均匀得混悬溶液。准确称取25mg牛蒡苷元和2.5mg卡莫司汀，分别加入到混悬溶液中，超声使牛蒡苷元和卡莫司汀溶解，即得牛蒡苷元与卡莫司汀组合物的微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1∶10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。

实施例2牛蒡苷元与洛莫司汀组合物片剂的制备

表3牛蒡苷元与洛莫司汀组合物的片剂

制备工艺：将牛蒡苷元与洛莫司汀分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，测半成品含量，计算片重，压片，即得。

实施例3牛蒡苷元与卡莫司汀组合物微乳制剂的制备

表4牛蒡苷元与卡莫司汀组合物微乳制剂

制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元和卡莫司汀溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1：10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。

实施例4牛蒡苷元司莫司汀组合物缓释片剂的制备

表5牛蒡苷元与司莫司汀组合物的缓释片剂

制备工艺：称取处方量的牛蒡苷元，司莫司汀，卡波姆，羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8％淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。

实施例5牛蒡苷元与苯达莫司汀组合物微乳制剂的制备

表6牛蒡苷元与苯达莫司汀组合物微乳制剂

制备工艺：称取处方量中链脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油EL-40、1，2-丙二醇、无水乙醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元和苯达莫司汀溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元微乳浓缩物。将上述所得的微乳浓缩物加水按照1∶10-20的重量比稀释至澄清溶液，即得微乳。

实施例6牛蒡苷元洛莫司汀组合物胶囊剂

表7牛蒡苷元洛莫司汀组合物胶囊剂

制备工艺：将处方中的主药和辅料过100目筛，分别称取牛蒡苷元、洛莫司汀与微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶混合均匀后，装填胶囊，即得。

实施例7组合物对白血病细胞生长影响的实验

1.实验分组与给药终浓度如下：

模型对照组：等体积的赋形剂

牛蒡苷元(AG)低量组：0.1mg/kg牛蒡苷元

牛蒡苷元(AG)高量组：10mg/kg牛蒡苷元

苯达莫司汀低组：0.1mg/kg苯达莫司汀

苯达莫司汀高组：10mg/kg苯达莫司汀

组合物A组：10.0mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg苯达莫司汀

组合物B组：1.0mg/kg牛蒡苷元+1.0mg/kg苯达莫司汀

组合物C组：0.1mg/kg牛蒡苷元+10.0mg/kg苯达莫司汀

2.实验方案与结果统计如下：

将人急性早幼粒白血病NK4细胞，慢性粒细胞白血病K562细胞，苯达莫司汀耐药早幼粒白血病MR-2细胞分别接种于RPMI-1640培养液中，于37℃含5％CO₂的培养箱内培养传代，接种于96孔培养板，接种时按组别加入相应浓度的药物，每浓度平行5孔，48h后MTT还原反应测定肿瘤生长抑制率，实验数据用Excel系统进行统计学分析，具体参见表8。

表8组合物对白血病细胞生长的影响

与牛蒡苷元低量组相比，^##E＜0.01；与牛蒡苷元高量组相比，^**p＜0.01；

与苯达莫司汀低量组相比，^$p＜0.05，^$$p＜0.01；与苯达莫司汀高量组相比，^￥p＜0.05，^￥￥p＜0.01。

通过上述表8的结果可以看出，组合物A组、B组和C组与牛蒡苷元低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与牛蒡苷元高剂量组相比也具有极显著性差异(p＜0.01)，与苯达莫司汀的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，牛蒡苷元与苯达莫司汀联合后具有抗肿瘤的协同作用，即不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，更令人惊喜的是，其可以抑制苯达莫司汀耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。另外，与阴性对照组相比，与药物作用后的各种白血病细胞，无论是K562细胞、NK4细胞，还是MR-2细胞，可明显出现细胞凋亡后所特有的形态学特征，即细胞核折皱，染色质凝集，裂解成碎片后形成由模包绕的凋亡小体。再者，组合物B组还有一部分细胞形态向成熟方向转化，细胞表现出核固缩，核浆比降低，核仁减少等特征。

实施例8组合物对裸鼠体内K562细胞的抑制作用实验

1、白血病细胞株K562造模：选取5-6周龄雌性BALB/C裸鼠80只，平均体重在18-20g。K562细胞株培养在RPMI1640培养液，培养条件为37℃，5％CO₂培养液中含有100万U/L的青霉素、80万U/L的链霉素、100ml/L的灭活小牛血清。取对数生长期的K562细胞，用PBS洗涤2次，调整至5×10⁵浓度于裸鼠右前腋下皮下注射0.4ml，注射后隔天观察裸鼠生长状况，10天后即可触及瘤块，肿瘤大小约为0.5cm³。

2、实验分组与给药终浓度如下：

模型对照组：等体积的赋形剂

牛蒡苷元(AG)低量组：0.1mg/kg牛蒡苷元

牛蒡苷元(AG)高量组：10mg/kg牛蒡苷元

苯达莫司汀低组：0.1mg/kg苯达莫司汀

苯达莫司汀高组：10mg/kg苯达莫司汀

组合物A组：10.0mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg苯达莫司汀

组合物B组：1.0mg/kg牛蒡苷元+1.0mg/kg苯达莫司汀

组合物C组：0.1mg/kg牛蒡苷元+10.0mg/kg苯达莫司汀

3、实验结果统计如下：

给药前用DMSO溶解各药物有效成分，每只裸鼠早晚各给药一次。给药后观察各组裸鼠生长状况，每周测量瘤体积，治疗14天后拉颈处死裸鼠，剥离完整瘤块，称重，取材备检。具体结果参见表9。

表9组合物对裸鼠体内K562细胞的抑制作用实验

与牛蒡苷元低量组相比，^##p＜0.01；与牛蒡苷元高量组相比，^*p＜0.05；

与苯达莫司汀低量组相比，^$p＜0.05，^$$p＜0.01；与苯达莫司汀高量组相比，^￥p＜0.05。

通过上述表9的结果可以看出，各治疗组与空白对照组相比均有显著差异(p＜0.05)，组合物A组、B组和C组与牛蒡苷元低剂量组相比具有极显著性差异(p＜0.01)，与牛蒡苷元高剂量组相比也具有显著性差异(p＜0.05)，与苯达莫司汀的两个剂量组相比具有显著性差异或极显著性差异。这表明，牛蒡苷元与苯达莫司汀联合后体内抑制肿瘤生长具有协同作用，即可以显著抑制肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积。这在临床应用上具有十分重要的意义。

洛莫司汀、尼莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀与苯达莫司汀同属亚硝脲类烷化剂，具有相似的化学结构，对肿瘤生长的抑制具有相似的作用机制。采用实施例7和实施例8所建立的肿瘤细胞模型及实验动物模型，将牛蒡苷元同洛莫司汀、尼莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀分别制备成药物组合物形式作为治疗用药，实验数据表明，牛蒡苷元与洛莫司汀、尼莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀分别组成的药物组合物不但抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，表现出明显的协同作用，而且可以显著抑制体内肿瘤生长速度甚至减小瘤块的体积，对体内肿瘤生长的抑制也具有显著的协同作用。

Claims (1)

1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：含有如下活性成分

1)牛蒡苷元；

2)亚硝脲类烷化剂抗肿瘤药物；

所述的亚硝脲类烷化剂抗肿瘤药物为卡莫司汀及其可药用盐、洛莫司汀及其可药用盐、司莫司汀及其可药用盐、尼莫司汀及其可药用盐或苯达莫司汀及其可药用盐；

牛蒡苷元与卡莫司汀及其可药用盐的重量比为1∶2-200；

牛蒡苷元与洛莫司汀及其可药用盐的重量比为1∶3.5-350；

牛蒡苷元与司莫司汀及其可药用盐的重量比为1∶6-600；

牛蒡苷元与尼莫司汀及其可药用盐的重量比为1∶3-300；

牛蒡苷元与苯达莫司汀及其可药用盐的重量比为1∶0.01-100。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述卡莫司汀的可药用盐、洛莫司汀的可药用盐、司莫司汀的可药用盐、尼莫司汀的可药用盐或苯达莫司汀的可药用盐为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐或甲乙酸盐。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：苯达莫司汀的可药用盐为其盐酸盐、尼莫司汀可药用盐为其盐酸盐。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是口服制剂或注射制剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为片剂、胶囊剂或口服微乳制剂。

6.如权利要求所述5的药物组合物，其特征在于：所述注射制剂为注射微乳制剂。

7.权利要求1-6任一所述的药物组合物在制备治疗抗实体肿瘤的药物中的用途。

8.如权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的实体肿瘤为白血病。