CN1198930A

CN1198930A - 卡氮芥粉针剂及制备方法

Info

Publication number: CN1198930A
Application number: CN 98113958
Authority: CN
Inventors: 马淑贤
Original assignee: DALIAN INST OF MEDICINAL SCIENCES
Current assignee: DALIAN INST OF MEDICINAL SCIENCES
Priority date: 1998-04-30
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 1998-11-18

Abstract

本发明涉及一种以卡氮芥(卡莫司汀)为主药配制成的药物及制备方法。将卡氮芥、磷脂、固醇用乙醚溶解成溶液后,将溶液加入或分次加入到晶性粉末中混合,真空干燥后形成卡氮芥粉针剂。使用时用水溶液与粉针剂混合,形成卡氮芥脂质体注射液,由于卡氮芥包裹在磷脂与固醇形成的脂质体的脂双层膜内,大大减小了卡氮芥对人体的毒副作用,可以对病人连续用药,保证了疗效。

Description

卡氮芥粉针剂及制备方法

本发明涉及一种以卡氮芥(卡莫司汀C₅H₉Cl₂O₂)为主药配制成的粉状前体脂质体针剂药物和这种药物的制备方法。

中国药典127页记载的卡莫司汀注射液(卡氮芥注射液)，为卡莫司汀(卡氮芥C₅H₉Cl₂N₃O₂)的无菌聚乙二醇溶液。其中卡莫司汀的标示量为90.0～110.0％。本药物具有高酯溶性，易通过血脑屏障。对于恶性脑瘤、恶性肿瘤的脑脊髓转移与白血病伴有侵犯中枢神经系统者疗效较好。但因其毒副作用大，临床不能持续用药而中断该药治疗，影响疗效。卡氮芥是处于溶解的状态，长时间储存比较容易分解，药的稳定性比较差。

本发明的目的在于提供一种降低卡氮芥的毒性、增强稳定性、提高抗癌治疗效果的卡氮芥注射药物及该药物的制备方法。

本发明的卡氮芥注射药物，主药为卡氮芥又称卡莫司汀，化学成份为C₅H₉O₂N₃Cl₂，化学名称为双氮乙基亚硝脲[1.3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲]。其特点是还配有磷脂、固醇、结晶性粉末，形成包含卡氮芥的磷脂和固醇前体脂质体，前体脂质体包复着结晶性粉末的卡氮芥粉针剂。在注射前，将水溶液与粉针剂混合，形成卡氮芥脂质体注射液，再将注射液用5％葡萄糖稀释后静脉点滴，注射到体内。由于卡氮芥包裹在磷脂与固醇形成的脂质体的脂双层膜内，大大减小了卡氮芥对人体的毒副作用，可以对病人连续用药，保证疗效。同时，由于卡氮芥在形成本发明药物剂型的过程中和在贮运过程中，不与水溶合及其它溶液接触，有效地避免了卡氮芥的慢性分解，保证了主药的稳定的疗效。另外还有效防止了脂质体的凝聚和卡氮芥渗漏现象，进一步保证了注射液的有效使用和疗效，避免了脂质膜中卡氮芥渗漏所产生的毒副作用。

为了保证脂质体对卡氮芥的包封率和脂质体利用率，形成本发明药物的最佳配比范围，其重量配比范围为：磷脂17-28％，固醇2-9％，卡氮芥2-14％结晶性粉末55-71％。主药卡氮芥如低于2％，则药性太低，疗效不明显；如高于14％，相应配量的磷脂、固醇就不能全部将其包复，造成未包裹的游离卡氮芥量过大，更不易与结晶性粉末形成粉剂。同样磷脂不宜低于17％，固醇不益低于2％，低于这个比例，将不利于对卡氮芥的包复；磷脂不宜高于28％，固醇不益高于9％，过高要使结晶性粉末量比例下降，不能形成松散粉末状态。在能保证包复卡氮芥前提下，还要保证包复在结晶性粉末表面体积不宜过大，以保证形成前体脂质体分布均匀—还要保证能形成松散粉末状态，防止前体脂质体结块。同理结晶性粉末不宜低于55％，否则不能形成均匀的松散粉剂，也不宜高于71％，过高的结晶性粉末使脂质体和卡氮芥含量过低，会过高延长形成脂质体的时间，甚至会产生脂质膜碎片，影响脂质体的质量。

这些药物成份中，磷脂为卵磷脂或二棕榈酸磷脂酰胆碱或氢化大豆磷脂或二肉豆冠磷脂酰胆碱或磷脂酸乙醇氨或磷脂酰丝氨酸；固醇为胆固醇或二氨胆固醇或大豆甾酰糖苷或大豆甾醇或麦角固醇；结晶性粉末为甘露醇或山梨醇或氯化钠或葡萄糖或果糖或蔗糖或乳糖。结晶性粉末优选甘露醇结晶性粉末。

本发明的卡氮芥粉针剂的制备方法是卡氮芥、磷脂类、固醇类的成份用溶剂溶解成溶液。溶剂一般采用乙醚、乙醇。将溶液加入到结晶性粉末混合均匀后，经真空干燥回收溶剂，而制成松散的卡氮芥粉针剂。溶液最好是分次加入到结晶性粉末混合减压真空干燥。这样，磷脂类和固醇类物质结合成脂质体，将卡氮芥夹在两者之间再包复在结晶性粉末外表面上，形成微粒粉末状的前体脂质体卡氮芥粉针剂。特别是在采取分次加入溶液混合真空干燥的过程，一次真空干燥在结晶性粉末表面周围形成一层前体脂质体，再一次加入溶液混合真空干燥，则又形成一层前体脂质体，可以形成多层脂质体，能更有效地携带主药物，更能保证卡氮芥不渗漏，更能保证卡氮芥在注射水溶液及人体内也不过多的分解。本发明为前体脂质体提出了一种新的载体甘露醇结晶性粉末，该载体为国家药典收载的可供静脉给药的原料药，具有70-900μm的结晶性粉末，易形成松散的可流动性的前体脂质体粉末，易溶于水，形成脂质体快其特点。

为了证明本发明药物毒性大小，利用动物进行了急性毒性试验。下面表格表示了卡氮芥粉针剂(BP)LD₅₀急性毒性试验。

卡氮芥粉针剂(BP)LD₅₀急性毒性试验剂量(mg/kg) 对数剂量动物数(n) 死亡率(p)294 2.4633 10 0.80235 2.3711 10 0.60188 2.2742 10 0.60150 2.1761 10 0.30120 2.0792 10 0.20

从表中计算的LD₅₀＝188.15 27.48(mg/kg)明显比原料药卡氮芥注射液的LD₅₀＝45.20 8.47毒性降低了4.2倍。

对本发明卡氮芥粉针剂(BP)稳定性的研究我们采用长期4-6℃放置，定期检测的方法，研究结果见下表。

卡氮芥粉针剂BP稳定性研究的检测数据时间外观含量包封率最大粒度粒度＜5um 分散时间(年月日) (％)(g/ml) (％)(g/g) (um) (％) (min)96.2.9 淡黄 1.0 90.0 12.7 99.88 6.096.3.10 色颗 1.0 90.0 12.7 99.88 6.096.4.11 粒粉 1.01 90.0 10.1 99.87 6.096.6.9 末 1.0 90.0 12.7 99.89 6.096.8.12 0.98 90.01 12.7 99.86 6.596.12.10 颗粒粉末 0.99 89.8 12.7 99.87 7.597.6.11 小团块 0.99 90.0 12.7 99.89 10.0

结果表明卡氮芥粉针剂(BP)剂型在4-6℃条件下贮存18个月，色泽、含量、包封率、粒度均无明显改变，只是颗粒粉末出现结块现象，分散时间延长。卡氮芥在本剂型中不易降解，本发明卡氮芥粉针剂是比较稳定的。

下面结合实例进一步说明本发明。

实例1：将重量百分比的卵磷脂4.5g、胆固醇0.9g、卡氮芥1.25g三者用乙醚溶解成溶液后放置1-2小时，用0.22F型混合纤维膜过滤，分次加入甘露醇结晶粉末中(按溶液量的1/2分次)，振摇混合均匀后，真空干燥回收乙醚。真空度在-0.08-0.1Mpa。在真空干燥器中真空干燥12-24小时，得松散的可流动的颗粒粉末，分装于容积为20ml瓶中，每瓶中含卡氮芥0.05g或0.1g或0.125g。

实例2：将重量百分比的磷脂酰乙醇氨4g、胆固醇0.8g、卡氮芥1.0g三者混合，用乙醚溶解成溶液后放置1小时，用0.22F型混合纤维膜过滤，分两次将溶液加入甘露醇结晶粉末中(按溶液量的1/2分次)。第一次加入振摇混合均匀后，真空干燥回收乙醚。第二次加入振摇混合均匀后，再真空干燥回收乙醚。真空度在-0.09±0.01Mpa。第二次在真空干燥器中真空干燥12小时，即可得松散的可流动的粉末颗粒卡氮芥粉针剂。

实例3：按重量百分比称取二肉豆冠磷脂胆碱5.0g、麦角甾醇0.4g、卡氮芥1.5g，用20ml的乙醚溶解成溶液。将溶液加入到83克的山梨醇或葡萄糖中混合均匀。混合后在真空干燥器中真空干燥20小时得到卡氮芥粉针剂。

实例4：按重量百分比称取卵磷脂4.0g、麦角甾醇1.0g、卡氮芥1.2g，用12ml的乙醚溶解成溶液。将溶液加入到20克的山梨醇或蔗糖中混合均匀。混合后在真空干燥器中真空干燥20小时得到卡氮芥粉针剂。

实例5：按重量百分比称取二棕榈酰磷脂酰胆碱3g、二氨胆固醇0.3g、卡氮芥1g，用10ml的乙醚溶解成溶液。将溶液加入到20g的甘露醇或葡萄糖中混合均匀。混合后在真空干燥器中真空干燥20小时得到卡氮芥粉针剂。

Claims

1、一种卡氮芥注射药物，主药为卡氮芥又称卡莫司汀，化学成份为C₅H₉O₂N₃Cl₂，化学名称为双氮乙基亚硝脲[1.3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲]，其特点是还配有磷脂、固醇、结晶性粉末，形成包含卡氮芥的磷脂和固醇前体脂质体，前体脂质体包复着结晶性粉末的卡氮芥粉针剂。

2、如权利要求1所说的卡氮芥注射药物，其特点是重量配比范围为：磷脂17-28％，固醇2-9％，卡氮芥2-14％结晶性粉末55-71％。

3、如权利要求1或2所说的卡氮芥注射药物，其特点是这些药物成份中，磷脂为卵磷脂或二棕榈酸磷脂酰胆碱或氢化大豆磷脂或磷脂酸乙醇氨或磷脂酰丝氨酸，固醇为胆固醇或二氨胆固醇或大豆甾酰糖苷或大豆甾醇或麦角固醇，结晶性粉末为甘露醇或山梨醇或氯化钠或葡萄糖或果糖或蔗糖或乳糖。

4、一种卡氮芥粉针剂的制备方法，是将卡氮芥、磷脂类、固醇类的成份用溶剂溶解成溶液，将溶液加入到结晶性粉末混合均匀后，经真空干燥回收溶剂，而制成松散的卡氮芥粉针剂。

5、如权利要求4所说的卡氮芥粉针剂的制备方法，溶液是分次加入到结晶性粉末混合减压真空干燥。

6、如权利要求4或5所说的卡氮芥粉针剂的制备方法，溶剂一般采用乙醚、乙醇。