PL188309B1 - Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia jako forma depot, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia jako forma depot, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL188309B1
PL188309B1 PL97327995A PL32799597A PL188309B1 PL 188309 B1 PL188309 B1 PL 188309B1 PL 97327995 A PL97327995 A PL 97327995A PL 32799597 A PL32799597 A PL 32799597A PL 188309 B1 PL188309 B1 PL 188309B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
risperidone
active ingredient
hydroxyrisperidone
mixture
agent
Prior art date
Application number
PL97327995A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327995A1 (en
Inventor
Marc Karel Jozef Francois
Roger Carolus Augusta Embrechts
Herman Karel Borghijs
Johan Monbaliu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL188309(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL327995A1 publication Critical patent/PL327995A1/xx
Publication of PL188309B1 publication Critical patent/PL188309B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. K om pozycja farm aceutyczna, odpow iednia jako forma depot do podaw ania przez iniekcje dom iesniow e lub podskórne, do leczenia schizofrenii, psychoz innego typu niz schizofrenia, zabu- rzen behawioralnych zwiazanych z zaburzeniam i neurozwyrodnieniowym i, korzystnie, otepienia, zaburzen behawioralnych w niedorozw oju um yslowym i autyzm ie, psychozy dw ubiegunowej, depresji i leku, zaw iera- jaca znane nosniki i/lub substancje pom ocnicze oraz substancje czynna, znam ienna tym, ze zawiera: (1) jako substancje czynna terapeutycznie skuteczna ilosc estru kwasu tluszczow ego z 9-hydro- ksyrisperidonem o wzorze lub jego sól, albo stereoizom er lub m ieszanine jego stereoizomerów, w którym to w zorze R oznacza prostolancuchowy rodnik C9-1 9alkilow y i (2 ) jako farm aceutycznie dopuszczalny nosnik zaw iera wode, w której zaw ieszono substancje czynna. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona kompozycja farmaceutyczna do stosowania jako środek medyczny w leczeniu schizofrenii, psychoz innego typu niż schizofrenia, zaburzeń behawioralnych związanych z zaburzeniami neurozwyrodnieniowymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń behawioralnych w niedorozwoju umysłowym i autyzmie, psychozy dwubiegunowej, depresji i lęku.
Zadziwiającym okazało się, że wodne zawiesiny estrów kwasów Cio-2oalkanowych z 9-hydroksyrisperidonem (gdzie R oznacza rodnik C9. ^alkilowy o łańcuchu prostym) są porównywalne, a z pewnych przyczyn nawet znacznie lepsze, dla form depot niż odpowiednie niewodne zawiesiny w oleju. Jest to całkiem nieoczekiwane spostrzeżenie jako, że czymś w rodzaju dogmatu w tej dziedzinie wiedzy było przekonanie, że forma depot musi zawierać lipofilowy lek zawieszony w lipofilowym środowisku. Dlatego jak dotąd z estrów kwasów Cio-2oalkanowych z 9-hydroksyrisperidonem sporządzano formy w oleju do podawania domięśniowego, zwłaszcza w oleju sezamowym. Kwasy Cio-2oalkanowe wybrano z grupy obejmującej kwas dekanowy (kapronowy), undekanowy, dodekanowy (laurynowy), tridekanowy, tetradekanowy (mirystynowy), petadekanowy, heksadekanowy (palitynowy), heptadekanowy, oktadekanowy (stearynowy), nonadekanowy i eikozanowy. Generalnie uważano, że z uwagi na ograniczoną rozpuszczalność w wodzie, estry musiały być zawieszone w oleju. Stwierdzono, że ester posiadający łańcuch C15 (pentadecyl), tak więc odpowiednią substancją czynną jest palmitynian 9-hydroksyrisperidonu. Jest on bardzo korzystnym estrem z uwagi na właściwości farmakokinetyczne jak również z punktu widzenia tolerancji leku.
W celu dalszej poprawy tolerancji leku przebadano następnie szereg zawiesin o różnym rozmiarze cząstek palmitynianu 9-hydroksyrisperidonu w oleju sezamowym, ewentualnie z dodatkiem monostearynianu glinu. Nie zaobserwowano wyraźnej różnicy pomiędzy małymi i dużymi cząstkami proleku. Obecność monostearynianu glinu wpływała jedynie na lepkość formy i łatwość podawania. W jeszcze innych eksperymentach stwierdzono, że wraz ze zmniejszeniem stężenia proleku w formie depot poprawia się tolerancja na podawaną formę. Ponieważ pobieranie strzykawką zawiesin w oleju nastręcza trudności, rozpoczęto eksperymenty z mniej lepkimi nośnikami, a zwłaszcza z triglicerydem o średnim rozmiarze łańcucha (Miglyol™) i, niezgodnie z panującymi poglądami, z wodąjako nośnikiem. Formy z Miglyol™ wykazywały znacznie niższą systemową i lokalną tolerancję niż formy oparte na oleju seza188 309 mowym. Ku wielkiemu zaskoczeniu, wodne zawiesiny palmitynianu 9-hydroksyris-peridonu przewyższały formy oparte na oleju sezamowym. Charakteryzowały się one nie tylko właściwym czasem działania lecz również akceptowalną tolerancją systemową i lokalną i wyraźnie ograniczoną indywidualną zmiennością właściwości farmakokinetycznych.
Właściwości farmakokinetyczne wodnych zawiesin według niniejszego wynalazku zależą w pewnym ograniczonym stopniu od właściwości fizykochemicznych stałego palmitynianu 9-hydroksyrisperidonu, takich jak rozmiar cząstek i forma krystaliczna .
Korzystnie wodne kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają ponadto czynnik zawieszający i czynnik zwilżający, ewentualnie jeden lub większą ilość środków konserwujących, bufor i czynnik zapewniający izotoniczność.
Odpowiednimi czynnikami zawieszającymi do zastosowania w wodnych zawiesinach według niniejszego wynalazku są pochodne celulozy np. metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alginiany, chitozan, dekstrany, żelatyna, glikole polietylenowe, etery polioksyetylenowe i polioksypropylenowe. Korzystnie stosuje się sól sodową karboksymetylocelulozy w stężeniu 0,5 do 2%, najkorzystniej 1% (wagowo/objętościowo). Odpowiednimi czynnikami zwilżającymi do zastosowania w wodnych zawiesinach według niniejszego wynalazku są pochodne polioksyetylenowe estrów sorbitanu np. polisorbat 20 i polisorbat 80, lecytyna, etery polioksyetylenowe i polioksypropylenowe, deoksycholan sodowy. Korzystnie stosuje się polisorbat 20 w stężeniu 0,05 do 0,4%, korzystniej od 0,05 do 0,2% i najkorzystniej 0,1% (wagowo/objętościowo).
Środkami konserwującymi są substancje przeciwbakteryjne i antyutleniacze, które wybrane są z grupy obejmującej kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, butylowany hydroksyanizol, butylowany hydroksytoluen, chlorbutol, galusan, hydroksybenzoesan, EDTA, fenol, chlorokrezol, matakrezol, chlorek benzetoniowy, chlorek mirystylo-y-pikolinowy, octan fenylortęciowy i timerozal. W szczególności można stosować alkohol benzylowy w stężeniu do 2% (wagowo/objętościowo), korzystnie do 1,5% (wagowo/objętościowo). Czynnikami utrzymującymi izotoniczność są np. chlorek sodu, dekstroza, mannitol, sorbitol, laktoza, siarczan sodu. Zawiesiny zawierają korzystnie, od 1 do 10% (wagowo/objętościowo) czynnika izotonizującego. Korzystnie stosuje się mannitol w stężeniu od 2 do 7%, korzystniej około 5%. Niemniej jednak, aby utrzymać izotoniczność zawiesiny najkorzystniejsze jest stosowanie od około 1 do około 3% (wagowo/objętościowo), a zwłaszcza od około 1,5 do około 2% (wagowo/objętościowo), jednego lub większej liczby elektrolitów, ponieważ najwidoczniej jony zapobiegają flokulacji (tworzeniu kłaczków) zawieszonego estru. Ponadto, określone elektrolity mają dodatkową zaletę - buforują wodne zawiesiny. Szczególnie korzystną w zastosowaniu, tak aby utrzymać roztwór izotoniczny, obojętny i mniej podatny na flokulację zawieszonego w nim estru, jest mieszanina wodorofosforanu disodowego (bezwodnego) (typowo w stężeniu 0,9% (wagowo/objętościowo)) i monohydratu diwodorofosforanu sodowego (typowo w stężeniu 0,6% (wagowo/objętościowo)).
Szczególnie pożądaną cechą form depot do iniekcji jest łatwość z jaką mogą być one podawane. Przede wszystkim iniekcja łatwa do przeprowadzenia to dokonywana igłą najcieńszą jak tylko jest to możliwe i w czasie tak krótkim jak tylko jest to możliwe. Można tego dokonać stosując wodne zawiesiny według niniejszego wynalazku utrzymując lepkość poniżej 75 mPa.s, korzystnie poniżej 60 mPa.s. Wodne zawiesiny o takiej lub niższej lepkości łatwo pobiera się do strzykawki (np. z probówki) i wstrzykuje przez cienką igłę (np. o rozmiarze 21 G1 1/2, 22 G2 lub 22 G1 1/4).
Idealnie, wodne zawiesiny według wynalazku powinny zawierać tak dużo proleku jak tylko jest to tolerowane, tak aby objętość iniekcji była jak najmniejsza i zawierać jak najmniej, jak tylko jest to możliwe, innych składników. W szczególności kompozycja taka powinna zawierać (wagowo na całkowitą objętość kompozycji):
(a) od 3 do 20% (wagowo/objętościowo) proleku;
(b) od 0,05 do 0,2% (wagowo/objętościowo) czynnika zwilżającego;
(c) od 0,5 do 2% (wagowo/objętościowo) czynnika zawieszającego;
(d) do 0,2 % (wagowo/objętościowo) środków konserwujących;
188 309 (e) ewentaalaie jeden lab więzej cgaacików otrzymającach izntacicznntć w ilatzi wactarzgajązej na otrzymacϊe igptpaizgnptci kamanzycji i pspcga; i (C) wadę q.s. ad da 100%.
Wodne zawiesina wedłag wanalazka prgagptpwzje się wedłag gaαnazh w dziedzinie wiedza prpceców palegającach na bardza dakładnam zmieszania składnika aktawnega z cotnikiem.
Sposób taki składa się z etapów:
(a) mieszania zgacaϊka zwilżajązega z wadą:
(b) dadania, z mieszaniem, tradka kpcserwojącegp da miesgαmny;
(z) zdacpergawama, z mieszaniem, czynnika zawieszajązega w mieszamme;
(d) ewentoalcio razpaszcgema z mieszaniem cgyccika atrzymojącegp igntnnizgcntć w mieszaninie;
(e) zdyspergawama, z mieszaniem, cgycnikα aktawnoga w miesgαmme, a następnie hamagecizpwαcia mieszanina.
W związka z przadatcatcią zastpcawaciα 9-hydrpkcyrisaerydpco w lezzenia szerega szharzeń niniejsgy wynalazek datazza również poprzednia tataj naisanej kamaazacji Carmaceataczcej da zactaspwacia jaka tradka medaczcega w lezzenia szhizaCremi, pcychaz innega tapa niż cchizaCrema, gabargeń Cehawiarαlcych związanych z zharabami ceorazwyradmemawami np. ptęaiocia, zaba^ń behawiaralcazh w cieearazwpja amasławam i aatyzmϊe, bipolarnego stana maciakalcega, depresji, lęka.
Niniejsza wana^ek gnajdoje zastpcawanie w lezzenia zwierząt ctałazieplnych, a zwłaszzza ladzi, cieupiązach na szhiznCremę, asazhagę iaaega tapa niż szhizaCrema, gaborzeń behawipualcach gwiągacazh z zhnrabami nearagwyrndcieciawami, np. atępienia, zaborgeniα behawiaralcegp niedpupgwaja omasławam i aotyzmie, biadlαmych stanów maniakalnazh, depresji, lęka, prza zzam wymieciaca sposób lezzenia polega na padania terapeotycznϊe skatezznej ilatzi, apisαaej anprzednϊn, wadnej zawiesina. Tapowa, wymienϊnną Carmę padaje się w prgybliżecio zn trza tagadcie lab nawet, jetli ta mażliwe, rzadziej. Dawka 1x^111« wycasić ad akała 2 da 4 mg/kg masa ziała.
Niniejsza wycalazek ilastrają poniższe pokłada.
A. Watwargacie palmitamana 9-hydraksarisaerydano
Da raztwara kwasa heksadekacawega (1,54 g; 6 mmali) w dizhlarametanie (140 ml) dadaca N,N'-dicyklahekcalakarbadiimid (1,39 g; 6,8 mmali) i załatć miecgaca przez 10 minat. Da mieszαnicy dadana 9-hydraksaricaeryeac (2,13 g; 5 mmali), a następnie 4-pirnlidacdpiuadycę (93 mg; 0,63 mala). Mieszaninę mieszana przez trza dni w temperatarze pakajawej. Da mieczαnica reakzajcej dadana wadę (200 ml) i załatć ekstrahawana zhlarnCarmem (100 ml). Pałązzane warstwa ρ^μ^^ wasosgacp (MgSCą), adcączana i zatcżona. Mieszaninę zadana eterem diizaprapalawym (100 ml), adcączana i kuastαlizawαaa z izaprapαcalo (60 ml). K^ztała adsącgaca i wycocgaca atrgymojąz palmitanian 9-hadraksarisaeradpna (2, 67 g; 80,4%)
B. Przakłada kampazazji.
Każdą z ancϊżej podana^ Carm Carmaceotazzcyzh przagatawana wedłag nactępojązej ogólnej aracedouy:
Czannik zwilżajązy zmieszano z wadą w temperatarge pokojowej i da mieszanina dodana tradek kaccerwająca. Mieczająz, zdyspergpwaca w mieczacϊcie zzynnik gawieszająza, i jetli w ogóle st^<^is(^o^w^ico, czynnik zapewniający ϊζοΡοηΐοζηο^. Następnie w mieszaninie dyspergowαca czacnik aktawna i z kolei załatć homogenizowano i pradaktem napełniano jałowe pojemniki. Wczactkie składniki i zała zastosowana w puozecϊe watwargania wodnazh gawiesic apara^a bała jałowa. W aaniżsgych tabelazh wszast^ stężenia wyrażaca jaka prozent (%) wagnwa na załkawitą abjętatć Carma Cαrmazeatacgnej [%(wag./abj.)].
Forma Carmacootaczca 1 (Fl) palmityniac 9-hydrnksyrisaerydnco 7 15,6% (10% 9-hadraksarisperadnca) palisarbat 20 0,2% sól sadowa kαrbaksymetalacelolaza 30 mPa.s 2% alkohol benzylawy 1,5%
188 309 woda do 100%
*) ester zmielono lecz nie zronsinwana Własności fioekachemisoze formy Fi pH = 6,52; lepkość = 20 mPa.s; asmalrrześć = ± 210 mOsm/kg Formy farmaceutyczne 2a. 2b i 2c (F2a, F2b, F2c) prlmitenirzO-hedrakserispnredanu#) polisorbaa 20 sól sodowa karbaksemntelasnlulake 30 mPa.s alkohol benzylowy mannit woda #) ester zmielono i przesiano dzieląc na trzy frakcje: F2a (rozmiar cząstek <10 μιη) eepkoćc
F2b (10 μm < rozmiar cząstek <30 μηι) eepkoćc
F2c (rozmiar cząstek >30 Lim) eepkoćć pH = 6,86; asmalαmaść = ± 280 mOsm/kg Farme farmaceutyczne 3a, 3b i 3c (F3a, F3b, F3c)
Zalmitezirz 0-hedroksyrisszerredmrU-l itolisorbat 20 sól sodowa karbaksemntelasnlulake 30 mPa.s alkohol benzylowy mannit woda #)ester ominlaza i pronsiαza dzieląc na trzy frakcje:
7,8% (5% 0-hedrakserisznredenu) 0, 1%
2% h5%
2%n do 100% mPa.s : 29 rnPasS 32 mPa.s
15,6% (10% 0-hedrakserisznredanu) 0,2%
1%
1,5%
90/ do 100%
F3a (rozmiar cząstek <10 Lim)
F3b (10 μm < rozmiar cząstek <30 μm)
F3c (rozmiar cząstek >30 μm) pH = 6,74; asmalrrzość = ± 280 mOsm/kg Forma farmaceutyczna 4 (F4) zalmiteniaz 0-hedrakserispnredazu ) poliso^at 20 sól sodowa karbaksemntelasnlulaze 30 mPa.s alkohol benzylowy pozajelitowy waderafasfarrn disadawy, bezwodny diwedarafesfarαn sodowy, monohydrat woda
*) eepkość eepkoćć eepkość = : ± 60 rnPasS : ± 60 ΓηΡ.,8 : ± 60 mPa.s
7,8% (5% O-hydroksyi^e^o^) 0,2%
1%
1,5%
0,9%
0,6% do 100% ester ominlana i przesiano stosując sita do standardowego testowania uzyskując składnik aktywny wykazujący następujący rozkład wg. rozmiaru cząstek:
00% cząstek (objętościowo) > 0,5 μm
50% cząstek (objętościowo) > 5 μm 10% cząstek (objętościowo) > 15 μm.
Ester wyjaławiano naświetlając lampą 25 kGy 90Y i mieszano go z rozpuszczalnikiem (pronsąckezem przez filtr membranowy 0,22 μπι i poddany autoklawowrniu przez 30 minut w temperaturze 121 °C) w warunkach jałowych.
pH = 7,0; lepkość = ± 10 mPa.s; osmalameść = ± 450 mOsm/kg
Wykonywanie zastrzyków przez igłę 22 G1 1/4 nie nastręczało żadnego problemu.
Formy farmaceutyczne 5a. 5b i 5c (F5a, F5b, F5c)
zrlmitenirz 9-hedrokserisperydonu#·) F5a F5b F5c
15,6% 23,4% 31,2%
poliso^at 20 0,2 % 0,2 % 0,3%
sól sodowa karbaksemntelocnlulooe 30 mPa.s 1% 1% 0,5%
alkohol benzylowy pooajnlitowe 1,5% 1,5% 1,5%
wodo^ostó^n disadewy, bezwodny 0,0% 0,0% 0,0%
diwedarefasfaraz sodowy, monohydrat 0,6% 0,6 % 0,6%
188 309
woda do 100% do 100% do 100%
pH 7 7 7
lepkość (jnPa..s) 12 16 16
osmolarność (mOsm/kg) ±450 ±450 ±450
możliwość wykonywania zastrzyków przez
igłę 22 G1 1/4 OK OK OK
C. Przykłady farmakologiczne
C.1. Testowanie farmakologiczne formy F1 i analogicznych form olejowych
Formę farmaceutyczną F1 podawano domięśniowo w dawce 2,5 mg/kg masy ciała czterem psom gończym stosując igłę 21 G. W tym samym eksperymencie sprawdzano podobną formę opartą na nośniku Miglyoil™ (Fa) i na oleju sezamowym (FP), jak również zawiesinę zawieraaącą ester kwasu dekanowego z 9-hydrcbsyriscerydonem w oleju sezamowym (Fy). Formę w Miglyoil™ podano również za pomocą igły 21 G, lecz obie formy w oleju sezamowym trzeba było podawać stosując igłę 19 G. W oparciu o dane eksperymentalne wyliczono następujące parametry farmybobiśetydznu:
Cmax (ng/ml) Tmax (godz) AUCo-672 godz (ng.godz/ml) Cqv (ng/ml) C672 godz (ng/ml)
F1 54,5(±7,3) 276(±80) 18210(+1350) 27,1 8,8(+4,7)
Fa 86,5(±33,2) 234(±82) 22082 (+6319) 32,9 2,5(<2,0-7)
FP 21,9(±9,4) 210(±84) 7054(13489) 10,5 4,2(<2,0-6)
Fy 33,1(±18,2) 132(±42) 13875(±6208) 20,6 12,0(±5,6)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja Zannaceutyazna, oZp>owiednia jako fonna drpot do podawania prnea iniekcje domięśniowe lab podskórne, da lezzenia szhizaCrenii, psazhaz innega tapa niż schizofrenia, zaburzeń behawiaralnach związanazh z zabarzeniami nearazwaradnieniawymi, karzastnie, atępienia, zabarzeń behawiaralnazh w niedarazwaja amasławam i aatyzmie, psazhaza dwabieganawej, depresji i lęka, zawierająza znane naśniki i/lab sabstanzje pamaznizze araz sabstanzję zzanną, znamienna tym, że zawiera:
    (1) jako siabataację czynną teraą entyaoaie skueaczaą ilość ^atma kwaau włusz czowzga z 9-hadraksarisperidaaem a wzarze o
    O R lab jega sól, alba stereaizamer lab miecgraiaę jega ctereaizamerów, w którym ta wzarze R agaazza practdłańzozhawy rodnik C 9.i9alkilawa i (2) jako yarmacrutycznie dopes^palny nonni k pawiasa weda , wa którwj zówiasaano zubstaację czyaaą.
  2. 2. Kampagazja wedłag zastrz. 1, znamienna tym, że R aznazza prostałancochawa Ci (pentadezal), a sabctaazją zzyi-mąjest palmitanian 9-haeroksarisperidaau.
  3. 3. Kampazyzja wedłag zastrz. 1, znamienna tym, że panadta zawiera czyaaik zawieszająza araz zzynaik zwilżająza i ewentaalnie jeden lab wiele tradków kaaserwajązazh, baCar i zzynaik zapewniająza izatanicgaatć.
  4. 4. Kampazazja wedłag gactrz. 3, znamienna tym, że czyaaikiem gawiesgajązym jest sól cadawa karbakcametalacelalaza, a czanaikiem zwilżajązym palisarbat 20.
  5. 5. Kampazazja według zastrz. 4, znamienna tym, że czyaaiZiem kanseuwojącym jest alkahal boagyldwy, a zgaaniZiom zrpewaiajązy izdtaaizzadtć jest ρ^^ϊϊ lab CoCpu CacCaraaawy.
  6. 6. Kpmppgazja wedłag zastrz. 1, znamienna tym, że jej lepkatć jest niższa niż 75 mPa.s.
  7. 7. Kpmppgacja wedłag zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, wagawa w przelϊczeam na załkawitą abjętatć Zpmppgacjϊ:
    (a) ad 3 da 20% wagpwp/pbjętptcipwp praleka;
    (b) ad 0,05 da 0,2% wagawa/abjętatziawa cgynaika gwϊlżajązegp;
    (z) ad 0,5 da 2% wagpwp/pbjętptcipwp cgyaaika zawieszającegp;
    (d) da 0,2 % wagpwp/pCjętptcipwρ tradków kpaseuwojącach;
    (e) ewentualnie jeden lab wiele czaaaików otrzymojązazh igptpnizzaptć w ilatzi wastarcząjącej na atrzamaaie ϊgptpaizgnptci kampazazji z pspcgem; i (C) wadę w ozapełmemo da 100%.
    188 309
  8. 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, drogą mieszania składników, znamienny tym, że substancję czynną, ester kwasu tłuszczowego z 9-hydroksyrisperidonem o wzorze określonym w zastrz. 1, dokładnie miesza się z nośnikiem.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że prowadzi się etapy:
    (a) czynnik zwilżający miesza się z wodą;
    (b) podczas mieszania, do mieszaniny dodaje się środek konserwujący;
    (c) podczas mieszania, czynnik zawieszający dysperguje się w mieszaninie;
    (d) ewentualnie, podczas mieszania, czynnik utrzymujący izotoniczność rozpuszcza się w mieszaninie;
    (e) podczas mieszania, w mieszaninie dysperguje się substancję czynną, a następnie homogenizuje się mieszaninę.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 1, do stosowania jako środek medyczny w leczeniu schizofrenii, psychoz innego typu niż schizofrenia, zaburzeń behawioralnych związanych z zaburzeniami neurozwyrodnieniowymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń behawioralnych w niedorozwoju umysłowym i autyzmie, psychozy dwubiegunowej, depresji i lęku.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna odpowiednia jako forma depot, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie. Kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie do leczenia schizofrenii, psychoz innego typu niż schizofrenia, zaburzeń behawioralnych związanych z zaburzeniami neurozwyrodnieniowymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń behawioralnych w niedorozwoju umysłowym i autyzmie, psychozy dwubiegunowej, depresji i lęku. Leczenie prowadzi się przez iniekcje domięśniowe lub podskórne formy depot.
    Risperidon jest 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo]etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-2-rnetvk)-41I-pirydo[1,2-a']pirym:dyn-4-onem. Jego wytwarzanie i aktywność farmakologiczną ujawniono w opisie patentowym nr EP-0196132 (który odpowiada opisowi patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4804663). Jako przykłady podano tam rozmaite konwencjonalne formy farmaceutyczne o określonej dawce takie jak tabletki, kapsułki, krople, czopki, roztwory do podawania doustnego lub do iniekcji. W praktyce risperidon podaje się normalnie w formie tabletek lub buforowanych roztworów do podawania doustnego lub do iniekcji. Konkretne roztwory do podawania doustnego lub do iniekcji opisano w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-96/01652.
    Risperidon jest lekiem o silnym działaniu i względnie wąskim indeksie terapeutycznym. Może on przy przedawkowaniu powodować wystąpienie niepożądanych efektów ubocznych, z których największe znaczenie ma zespół pozapiramidowy (EPS) i, w mniejszym stopniu, podciśnienie (związane z obwodową aktywnością alfa-adrenergiczną). Aby uzyskać u pacjenta efekt przeciwpsychotyczny dzienna dawka risperidonu wynosi od około 2 do około 8 mg; dla złagodzenia zaburzeń behawioralnych związanych z chorobami neurozwydronieniowymi całkowita dzienna dawka jest zwykle niższa i wynosi typowo od około 0,5 do około 2 mg. Indywidualne różnice w odbiorze czy też jednoczesne inne leczenie mogą stwarzać konieczność stosowania różnych dawek u pacjentów.
    Istnieje wiele przyczyn powodujących, że korzystne jest podawanie risperidonu w formie o przedłużonym działaniu lub opóźnionym uwalnianiu (forma depot), formie skutecznej przez dłuższy okres czasu, korzystnie przez około 3 tygodnie lub dłużej.
    Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-94/25460 (odpowiadająca EP-0697019) dotyczy pierwszej takiej formy depot zawierającej sól kwasu embonowego [kwas 4,4'-metylenobis(3-hγdroksyr2-naftoesowy)| i risperidonu, która jest trudno rozpuszczalna w wodzie i którą można zawiesić w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku takim jak woda lub olej, i podawać podskórnie lub domięśniowo. Sól ta jednak, nie wykazuje optymalnych właściwości farmakokinetycznych. Substancja czynna uwalnia się z tej formy zbyt
    188 309 szybko w następstwie czego uzyskuje się wysokie początkowe stężenie substancji czynnej w osoczu i nieodpowiedni czas działania leku; obie te właściwości należy poprawić aby uzyskać rzeczywiście skuteczną formę depot.
    Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-95/13814 dotyczy form o przedłużonym działaniu do podawania pozajelitowego, w których risperidon znajduje się w mikrokapsułkach w otoczce z materiału biokompatybilnego i ulegającego degradacji biologicznej (np. w takim polimerze jak dl-(polilaktyd-ko-glikolid)). Formy mikrokapsułek posiadają odpowiednie właściwości farmakokinetyczne lecz sposoby ich wytwarzania są wyszukane i trudne, i wymagają specjalnie wybudowanych zakładów.
    W rezultacie, stale istnieje konieczność opracowania skutecznej i łatwo dostępnej formy depot dla risperidonu i związków typu risperidonu.
    Wiadomo, że risperidon ulega metabolizmowi do 9-hydroksyrisperidonu, który ma aktywność i profil farmaceutyczny porównywalny do leku macierzystego - risperidonu lecz posiada dłuższy półokres eliminacji. Risperidon dostarczany jest do tkanki mózgowej i eliminowany z niej szybciej niż jego metabolit 9-hydroksyrisperidon. 9-Hydroksyrisperidon, jego formy enancjomeryczne i jego estry z kwasami C2-2oalkanowymi ujawniono w opisie patentowym nr EP-0368388 (który odpowiada opisowi patentowemu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5158952 i US-5254566). Uważa się, że wymienione estry są potencjalnie cennymi prolekami aktywnego metabolitu risperidonu do zastosowań w formach depot.
    Ponadto, podając zamiast samego risperidonu jego metabolit lub prolek metabolitu o długim czasie działania być może uniknie się problemów związanych z genetycznym polimerfizmem w metabolizmie risperidonu do jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrisperidonu.
    Istotnie, w metabolizmie risperidonu odgrywa ważną rolę polimorfizm genetyczny typu debriizochiny (2-amidyno-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny). W rezultacie ludzie mogą być zakwalifikowani fenotypowo jako osobnicy ze słabym, pośrednim lub korzystnym metabolizmem na podstawie ich współczynnika metabolicznego. Wymieniony współczynnik metaboliczny zdefiniowany jest jako stosunek odzyskanej w moczu debriizochiny do 4-hydroksymetabolitu debriizochiny w ciągu 8 godzin po doustnym podaniu debriizochiny. U ludzi ze wschodu więcej niż 99% populacji można zakwalifikować fenotypowo jako ludzi o ekstensywnym metabolizmie, a słaby metabolizm spotyka się rzadko. W rasie kaukaskiej tylko 90% populacji można zakwalifikować fenotypowo jako ludzi o ekstensywnym metabolizmie lub pośrednim metabolizmie. W przybliżeniu 10%o populacji charakteryzuje się słabym metabolizmem i wykazuje brak dostatecznej ilości enzymu hydroksylazy debriizochiny.
    Czas działania i maksymalny poziom substancji czynnej (risperidonu i 9-hydroksyrisperidonu) w osoczu ludzi, którym podano risperidon zależy od współczynnika metabolicznego debriizochiny. Dokładniej, u osobników ze złym metabolizmem prawdopodobne jest uzyskanie wysokiego poziomu risperidonu przy podaniu całkowitej dziennej ilości w pojedynczej dawce. Może to przyczyniać się do wystąpienia efektów ubocznych takich jak zespół pozapiramidowy (EPS) i podciśnienie.
    Dalsze różnice jakie występują u ludzi, przy rozważaniach o metabolizmie risperidonu, wynikają z faktu iż w praktyce klinicznej przy leczeniu risperidonem zwykle podaje się dodatkowe leki, np. leki uspakajające jak fenotiazyny, neuroleptyki jak haloperidoł, leki przeciwdepresyjne i in., i wszystkie one mogą współzawodniczyć z risperidonem w oddziaływaniach z enzymem hydrolazą debriizochiny. Takie współoddziaływanie leków może poważnie zakłócać metabolizm risperidonu, zwłaszcza u osobników z ekstensywnym metabolizmem, i powodować wystąpienie u pacjentów biorących te leki efektów przeciwnych.
    Niniejszy wynalazek jest wynikiem badań nad opracowaniem efektywnej, dobrze tolerowanej, o przedłużonym lub opóźnionym czasie działania formy (depot) zawierającej ester kwasu alkanowego z 9-hydroksyrisperidonem, która jest terapeutycznie skuteczna przez przynajmniej trzy tygodnie lub dłużej. Określenie „terapeutycznie skuteczna przez przynajmniej trzy tygodnie lub dłużej” oznacza, że poziom substancji czynnej w osoczu, 9-hydroksyrisperidonu (wolnego alkoholu uwolnionego przez hydrolizę estru kwasu alkanowego) powinien być wyższy niż około 10 nm/ml. Z drugiej strony omawiany poziom substancji czynnej w osoczu powinien przez cały czas pozostawać niższy od wartości progowej około
    188 309
    100 nm/ml aby określać formę jako „skuteczną”. Wartość progową wyznacza średni poziom w osoczu, przy którym - jeśli utrzymuje się on przez określony czas np. dłuższy niż 15 minut - u pacjentów występują niepożądane efekty uboczne, lub inaczej, wartość poziomu substancji czynnej w osoczu, poniżej którego systematyczna tolerancja formy jest ciągle akceptowana. Wartość progowa nie jest utrzymywana dla przejściowego wysokiego poziomu w osoczu w krótkim czasie np. krótszym od 15 minut, z powodu np. gwałtownego uwalniania składnika aktywnego.
    Obie omawiane cechy: poziom w osoczu powyżej minimalnego stężenia terapeutycznego lecz poniżej wartości progowej wywołującej skutki uboczne, stanowią podstawowe wymagania przy rozważaniu właściwości formy depot, które muszą być spełnione aby była ona akceptowana do zastosowania u pacjentów. Ograniczenie liczby podawań leku i uniknięcie wystąpienia skutków ubocznych po każdym podaniu niewątpliwie zgodne jest z oczekiwaniem i życzeniem pacjentów odnośnie terapii. Niemniej jednak, można podać szereg innych oczekiwań pacjentów poza tymi dwoma wymaganiami; najważniejszymi z nich są dobra domiejscowa tolerancja na lek i łatwość podawania.
    Dobra domiejscowa tolerancja oznacza minimalne podrażnienie i stany zapalne w miejscu zastrzyku; łatwość podania dotyczy rozmiaru igły i czasu niezbędnego do podania dawki w określonej formie leku. Ponadto, forma depot powinna być trwała i jej czas przechowywania w normalnych warunkach powinien wynosić przynajmniej dwa łata lub być dłuższy.
    Badania nad opracowaniem skutecznej, dobrze tolerowanej, o przedłużonym lub opóźnionym czasie działania, formy (depot) zawierającej ester kwasu alkanowego z 9-hydroksyrisperidonem spełniającej powyższe wymagania doprowadziły opracowania niniejszego rozwiązania:.
    Kompozycja farmaceutyczna, odpowiednia jako forma depot do podawania przez iniekcje domięśniowe lub podskórne, do leczenia schizofrenii, psychoz innego typu niż schizofrenia, zaburzeń behawioralnych związanych z zaburzeniami neurozwyrodnieniowymi, korzystnie, otępienia, zaburzeń behawioralnych w niedorozwoju umysłowym i autyzmie, psychozy dwubiegunowej, depresji i lęku, zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, według wynalazku zawiera:
    (1) jako saibstatuuję czynną teraąeutyce.nie skuteczną ilość estru kwasu tłuszczowego z 9-hydroksyrisceridonem o wzorze
    O R lub jego sól, albo stereoizomer lub mieszaninę jego stereoizomerów, w którym to wzorze R oznacza prostołancuchowy rodnik C9_i9alkilowy i (2) jako famcacyutyyztZe dzipuszczalny oaśnikzawib rai woda , w kęórej zaweeszono substancję czynną.
    Korzystnie, w substancji czynnej kompozycji według wynalazku R oznacza prostołam cuchcwy C15 (centadecyl), a substancją doγnnąjust calmitynian 9-hydroksyrinceIidonu.
    Kompozycja według wynalazku, korzystnie, ponadto zawiera czynnik zawieszający oraz czynnik zwilżający i ewentualnie jeden lub wiele środków konserwujących, bufor i czynnik zapewniający iootonidzność.
    W kompozycji według wynalazku, korzystnie, czynnikiem zawieszającym jest sól sodowa barboksymutylocelolozy, a czynnikiem zwilżającym polisorbat 20.
    188 309
    W kompozycji według wynalazku, czynnikiem konserwującym jest alkohol benzylowy, a czynnikiem zapewniający izotoniczność jest mannit lub bufor fosforanowy.
    Kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że jej lepkość jest niższa niż 75 mPa.s.
    Kompozycja według wynalazku, korzystnie, zawiera wagowo w przeliczeniu na całkowitą objętość kompozycji:
    (a) od 3 do 20% wagowo/objętościowo proleku;
    (b) od 0,05 do 0,2% wagowo/objętościowo czynnika zwilżającego;
    (c) od 0,5 do 2% wagowo/objętościowo czynnika zawieszającego;
    (d) do 0,2% wagowo/objętościowo środków konserwujących;
    (e) ewentualnie jeden lub wiele czynników utrzymujących izotoniczność w ilości wystarczającej na utrzymanie izotoniczności kompozycji z osoczem; i (f) wodę w uzupełnieniu do 100%.
    Sposób wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej, drogą mieszania składników, według wynalazku polega na tym, że substancję czynną, ester kwasu tłuszczowego z 9-hydroksyrisperidonem o wyżej określonym wzorze, dokładnie miesza się z nośnikiem.
    Korzystnie, sposób według wynalazku polega na tym, że prowadzi się etapy:
    (a) czynnik zwilżający miesza się z wodą;
    (b) podczas mieszania, do mieszaniny dodaje się środek konserwujący;
    (c) podczas mieszania, czynnik zawieszający dysperguje się w mieszaninie;
    (d) ewentualnie, podczas mieszania, czynnik utrzymujący izotoniczność rozpuszcza się w mieszaninie;
    (e) podczas mieszania, w mieszaninie dysperguje się substancję czynną, a następnie homogenizuje się mieszaninę.
PL97327995A 1996-05-20 1997-05-12 Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia jako forma depot, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie PL188309B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20
PCT/EP1997/002504 WO1997044039A1 (en) 1996-05-20 1997-05-12 Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327995A1 PL327995A1 (en) 1999-01-04
PL188309B1 true PL188309B1 (pl) 2005-01-31

Family

ID=8224016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97327995A PL188309B1 (pl) 1996-05-20 1997-05-12 Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia jako forma depot, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6077843A (pl)
EP (1) EP0904081B1 (pl)
JP (1) JP3274687B2 (pl)
KR (1) KR100358373B1 (pl)
CN (1) CN1093762C (pl)
AR (1) AR007194A1 (pl)
AT (1) ATE208619T1 (pl)
AU (1) AU715572B2 (pl)
BG (1) BG62684B1 (pl)
BR (1) BR9706824B8 (pl)
CA (1) CA2236691C (pl)
CY (2) CY2270B1 (pl)
CZ (1) CZ291284B6 (pl)
DE (2) DE122011100027I1 (pl)
DK (1) DK0904081T3 (pl)
EA (1) EA000536B1 (pl)
EE (1) EE03594B1 (pl)
ES (1) ES2167745T3 (pl)
FR (1) FR11C0035I2 (pl)
HR (1) HRP970276B1 (pl)
HU (2) HU224025B1 (pl)
ID (1) ID16927A (pl)
IL (1) IL124551A (pl)
LU (1) LU91842I2 (pl)
MX (1) MX9804816A (pl)
MY (1) MY126302A (pl)
NO (2) NO315931B1 (pl)
NZ (1) NZ330369A (pl)
PL (1) PL188309B1 (pl)
PT (1) PT904081E (pl)
SI (1) SI0904081T1 (pl)
SK (1) SK284013B6 (pl)
TR (1) TR199800923T2 (pl)
TW (1) TW487572B (pl)
UA (1) UA61898C2 (pl)
WO (1) WO1997044039A1 (pl)
ZA (1) ZA974331B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU753278B2 (en) * 1998-02-25 2002-10-10 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
US6342488B1 (en) 1998-08-18 2002-01-29 Sepracor, Inc. Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods
ES2688273T3 (es) 1999-03-31 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
ATE401313T1 (de) * 2000-08-14 2008-08-15 Teva Pharma Herstellung von risperidon
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
DK1539115T3 (da) * 2002-07-29 2008-01-28 Alza Corp Fremgangsmåder og doseringsformer til kontrolleret levering af paliperidon
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
PL1675573T4 (pl) 2003-10-23 2016-04-29 Otsuka Pharma Co Ltd Sterylny preparat do wstrzykiwań arypiprazolu o kontrolowanym uwalnianiu i sposób
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
WO2008128436A1 (fr) * 2007-04-19 2008-10-30 Youxin Li Nouveaux composés pour le traitement de troubles psychotiques, procédés d'élaboration, et leurs utilisations
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
AU2008340101C1 (en) 2007-12-19 2025-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long acting injectable paliperidone esters
US20090209757A1 (en) * 2008-01-10 2009-08-20 Santiago Ini Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
SMT202000405T1 (it) 2008-09-04 2020-09-10 Amylin Pharmaceuticals Llc Formulazioni a rilascio prolungato usando veicolanti non acquosi
WO2011037623A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
EP2493473A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
US20120259116A1 (en) * 2009-12-17 2012-10-11 Rajiv Kumar Novel Process for the Preparation of Paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
JP5893616B2 (ja) 2010-10-18 2016-03-23 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
PL2683717T3 (pl) * 2011-05-31 2016-11-30 Wytwarzanie 3-[2-[4-((6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ilo)-1-piperydynylo)-6,7,8,9-tetrahydro-9- hydroksy-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu (paliperydonu) i palmitynianu paliperydonu
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
FI3744326T3 (fi) 2015-04-07 2024-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv Annosteluohjelma pitkävaikutteisten injektoitavien paliperidoniestereiden ottamatta jääneille annoksille
ES2968262T3 (es) 2015-06-03 2024-05-08 I2O Therapeutics Inc Sistemas de colocación de implantes
CA3024479A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
JP7286542B2 (ja) 2017-01-03 2023-06-05 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法
IL303252A (en) 2020-11-30 2023-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
KR102794804B1 (ko) 2020-11-30 2025-04-10 얀센 파마슈티카 엔브이 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
EP4025187B1 (en) 2020-11-30 2024-01-03 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
CA3203567A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
MX2024002215A (es) 2021-08-20 2024-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Regímenes de dosificación asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberación prolongada.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
ES2236700T3 (es) * 1993-11-19 2005-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-benzazoles microencapsulados.
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP2275089A1 (en) * 1993-11-19 2011-01-19 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
ES2157442T3 (es) * 1995-06-06 2001-08-16 Aventis Pharma Inc Derivados de benzoisoxazol y de indazol, utilizados como agentes neurolepticos.
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
EE9800136A (et) 1998-10-15
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
CN1093762C (zh) 2002-11-06
CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30
JP2000513718A (ja) 2000-10-17
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
ID16927A (id) 1997-11-20
IL124551A0 (en) 1998-12-06
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
NZ330369A (en) 2000-04-28
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
UA61898C2 (en) 2003-12-15
ZA974331B (en) 1998-11-19
EA000536B1 (ru) 1999-10-28
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
ES2167745T3 (es) 2002-05-16
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
SK284013B6 (sk) 2004-08-03
SK62098A3 (en) 2000-04-10
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
IL124551A (en) 2001-08-26
CN1206347A (zh) 1999-01-27
MY126302A (en) 2006-09-29
BG102443A (en) 1999-06-30
AU715572B2 (en) 2000-02-03
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
PT904081E (pt) 2002-04-29
US6077843A (en) 2000-06-20
CY2270B1 (en) 2003-07-04
AR007194A1 (es) 1999-10-13
NO981984D0 (no) 1998-04-30
NO315931B1 (no) 2003-11-17
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
BR9706824A (pt) 1999-03-23
TW487572B (en) 2002-05-21
EE03594B1 (et) 2002-02-15
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
FR11C0035I1 (pl) 2011-07-10
NO981984L (no) 1998-11-19
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
AU2955997A (en) 1997-12-09
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
HRP970276B1 (en) 2002-04-30
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
CA2236691C (en) 2007-01-02
MX9804816A (es) 1998-10-31
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
HRP970276A2 (en) 1998-04-30
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
BG62684B1 (bg) 2000-05-31
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
PL327995A1 (en) 1999-01-04
CZ291284B6 (cs) 2003-01-15
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188309B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna odpowiednia jako forma depot, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i jej zastosowanie
ES2199338T3 (es) Composiciones farmaceuticas en emulsion, que contienen (3&#39;-desoxi-3&#39;-oxo-mebmt)1-(val)2-ciclosporin.
CN104427977B (zh) 局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法
PL219338B1 (pl) Preparat do podawania donosowego zawierający co najmniej jeden będący lekiem hormon płciowy wybrany spośród testosteronu, biologicznych proleków hormonu płciowego wybranych spośród androstendionu i progesteronu oraz ich połączeń, oraz dalsze składniki
JPH08268893A (ja) スタウロスポリン誘導体の静脈内投与のための医薬組成物
JP2010516704A (ja) 摂食／絶食による変動性を低減し、かつ経口バイオアベイラビリティーを改善するための難水溶性薬物の多相医薬製剤
TW201138782A (en) Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen
TW201124425A (en) Parenteral formulations of gemcitabine derivatives
JP2014533251A (ja) メラトニンベースの溶液およびそれらの製造のための粉末
CN115804771A (zh) 一种具有长效缓释作用的脂质释药系统及其制备方法
NZ539046A (en) Chemotherapeutic self-emulsifying microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
KR20120091049A (ko) 안과용 제제 및 이의 제조 방법
KR890000907B1 (ko) 안정한 현탁액 제조용 고체 약물 제형의 제조방법
WO2019038586A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN
CN100350912C (zh) 一种新型的聚乙二醇衍生化磷脂包载前列腺素e1的纳米微粒给药系统
WO2023139142A1 (en) A pharmaceutical composition comprising ketanserin and uses thereof
CN1287773C (zh) 一种鸦胆子油软胶囊制剂
TW202143978A (zh) 格列本脲脂質體組合物及其製備方法
JP3074732B2 (ja) 脂肪乳剤
TWI905361B (zh) 緩釋製劑組合物
CN120227380A (zh) 含有黄体酮的药物组合物及应用
HK1017852B (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
JPWO2000002534A1 (ja) 薬物含有製剤の用時調製用キットおよびその溶解剤
AU2002249926A1 (en) Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability