CZ140198A3 - Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin - Google Patents

Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ140198A3
CZ140198A3 CZ981401A CZ140198A CZ140198A3 CZ 140198 A3 CZ140198 A3 CZ 140198A3 CZ 981401 A CZ981401 A CZ 981401A CZ 140198 A CZ140198 A CZ 140198A CZ 140198 A3 CZ140198 A3 CZ 140198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
agent
mixture
active ingredient
water
Prior art date
Application number
CZ981401A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291284B6 (cs
Inventor
Marc Karel Jozef François
Roger Carolus Augusta Embrechts
Herman Karel Borghijs
Johan Monbaliu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ140198(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ140198A3 publication Critical patent/CZ140198A3/cs
Publication of CZ291284B6 publication Critical patent/CZ291284B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutické kompozice vhodné jako depotní formulace k intramuskulárni nebo subkutánni injekční aplikaci, kterou tvoří:
(1) jako aktivní složka terapeuticky účinné množství
9-hydroxyrisperidon esteru mastné kyseliny nebo soli, nebo stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů a (2) farmaceuticky přijatelný nosič; kde farmaceuticky přijatelným nosičem je voda a aktivní složka je v ní suspendována;
a postupu přípravy této kompozice. Vynález dále zahrnuje tuto farmaceutickou kompozici pro použití jako léčivo při léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch, které jsou spojeny s neurodegenerativními poruchami, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a aut ismu, při bipolární mánii, depresi a př i úzkost i.
Dosavadní stav techniky
Risperidon je genericky 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyllethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Přípravu a farmaceutickou účinnost risperidonu popisuje EP 0 196 132 (odpovídá US 4 804 663). Zde se na příkladech dokládají různé farmaceutické formy k aplikaci léčiva, které tvoří tablety, kapsle, kapky, čípky, orální roztoky a injekční roztoky. V praxi se risperidon obyčejně aplikuje jako základní součást tablet nebo jako součást tlumicího, orálního nebo intramuskulárního roztoku. Ve W0-96/01652 se popisují zvlášť roztoky pro orální nebo intramuskulární aplikaci risperidonu.
Risperidon je vysoce silné a účinné léčivo s relativně úzkým terapeutickým indexem. To může způsobit nežádoucí průvodní jevy při předávkování v největší míře výskyt extrapyramidálních vedlejších účinků (EPS) a v menším rozsahu hypotenzi (způsobenou periferní alfa-adrenergickou aktivitou). Se záměrem vytvářet antipsychotický účinek u pacienta, se celková denní dávka risperidonu pohybuje od asi 2 do asi 8 mg; pro zmírnění duševních poruch spojených s neurodegenerativními poruchami je celková denní dávka obvykle nižší a typicky v rozsahu od asi 0,5 do asi 2 mg. Individuální rozdíly mezi pacienty a kombinace léčiv může vést k potřebě stanovení individuální dávky pro pacienta.
Existuje množství důvodů, kde je žádoucí, aby se risperidon aplikoval ve formulaci zajišťující trvalé nebo prodloužené uvolňování, které je účinné po dost dlouhou dobu časového období, výhodně po dobu asi 3 týdny nebo více.
Ve W0-94/25460 (odpovídající EP O 697 019) je nejprve popsána tato depotní formulace a dále se týká soli risperidonu s kyselinou pamoovou, což je ve vodě nesnadno rozpustná forma soli risperidonu, kterou je možno suspendovat s farmaceuticky přijatelným nosičem jako je voda nebo olej, a poté může být aplikována subkutánně nebo intramuskulárně.
Tato sůl má však farmakokinetické v1astnost i, které dosud nejsou zcela optimální. Uvolňování aktivních složek formulací se ukazuje příliš rychlé, vznikáj í tak relativně vysoké počáteční koncentrace aktivních složek v plazmě a jejich neadekvátní průměrná doba působení, přičemž obě charakteristiky by měly být zlepšeny podle účinnosti konkrétní depotní formulace.
WO-95/13814 se týká formulací s trvalým uvolňováním aktivní složky risperidonu pro parenterální aplikaci, kde je risperidon uzavřen v mikrokapslich z biologicky vhodného, biologicky odbouráte1ného obalového materiálu (např. polymerem je dl-(polyaktid-co-glykolid)). Formulace uzavřené v mikrokapslích mají vhodné farmakologické vlastnosti, avšak pro využití na provozním zařízení se zde při přípravě vyžadují příliš náročné postupy.
Dále je zde ještě potřeba najít účinnou a opravdu dostupnou depotní formulaci risperidonu nebo podobnou sloučeninu jako je risperidon.
Je známo, že risperidon je metabolizován na
9-hydroxyrisperidon, jenž má farmakologický profil a účinnost srovnatelnou s výchozím léčivem risperidonem, u něhož je však delší vylučovací poločas. Risperidon se rozděluje do mozkových tkání a vylučuje se z nich mnohem rychleji než jeho metabolit 9-hydroxyrisperidon.
9-hydroxyrisperidon, jeho enantiomerické formy a jejich vzájemné estery C2-20 alkanových kyselin popisuje EP O 368
388 (odpovídající US
158 952 a US
254 556). Uvedené estery se považuj í za potenciálně hodnotná proléčiva aktivního metabolitu risperidonu pro použití v depotních formulacích.
Mimoto, problémům spojeným s genetickým polymorfizmem v metabolizmu risperidonu na jeho aktivní metabolit 9-hydroxyrisperidon je možné se vyhnout aplikací tohoto metabolitu nebo jeho déle působícím proléčivem, kromě risperidonu samotného.
Vskutku, v genetickém risperidonu hraje rozhodnou
Následkem toho může být rozděleno na metabolizátory vztaženo na základ jejich metabolický poměr se množství debrisoquinu v debrisoquinu po orálním U obyvatel orientu může více jak 99 % populace přičemž slabé
U bělošské rasy fenotypů na
Přibližně 10 % této nedostačuj ící polymorfizmu metabolizmu typ - debrisoquin. z hlediska fenotypů průměrné nebo silné poměru. Uvedený poměr zachyceného 4-hydroxymetaboli tu mg debrisoquinu za 8 hod. fenotypu zařazeno metabolizátorů, velice zřídka. z hlediska průměrná, slabé a má úlohu
1idstvo slabé, metabolického definuje jako moč i k množstv í př i j mu 10 být z hlediska do skupiny silných metabolizátory se zde vyskytuj í je však pouze asi 90 % populace metabolizátory buď silná nebo populace je na metabolizátory množství enzymu debrisoquin-hydroxylázy.
Doba, kdy účinkuje aktivní činidlo a maximum koncentrace aktivních činidel a 9-hydroxyrisperidonu) v plazmě debrisoquin-metabolickém poměru konkrétního (r i sper i donu závisLj* na jedince, jenž je léčen risperidonem. Zvláště u lidí s slabými metabolizátory je pravděpodobné dosažení vysokých přechodných maxim koncentrací risperidonu, je-li celková denní dávka podávaného léku aplikována jako jednorázová. To může být příčinou zvýšení nežádoucích vedlejších jevů jako je např. zvláštní pyramidální syndrom (EPS) a hypotenze.
Další vzájemné individuální rozdíly mezi lidmi pokud se týká metabolizmu risperidonu jsou způsobeny faktem, že při klinické praxi léčených pacientů pomocí risperidonu lze užít dodatečné medikace např. pomocí sedativ např.
• · ·· · • · · ♦ · • · • 9 ♦ · · • • · ♦ ·· • ♦ • · φ ·· • · « · ··« •
• · ··· · • · ·♦ * »« * *
fenothia2inů, neuroleptik, např. haloperidolu, antidepresiv atd., tedy všech složek, jež mohou soutěžit s risperidonem o enzym debrisoquin - hydroxyíázou. Toto vzájemné působení léčiv může vážně postihnout metabolizmus risperidonu obzvláště u rozsáhlých metabolizátorů, čehož výsledkem pak může být výskyt nepříznivých účinků u pacientů u nichž došlo k příjmu dodatečné medikace.
Podstata vynálezu
Tento vynález je dobře snášenlivého s výsledkem výzkumů ve vývoji účinného, trvalým nebo se zpožďujícím účinkem (depotní) formulace
9-hydroxyrisperidon esteru alkanové kyseliny, který je terapeuticky účinný po dobu alespoň 3 týdnů nebo delší. Výrazem účinný po dobu alespoň 3 týdnů nebo de1š1“ se mysli, že hladiny plazmy aktivní složky.
9-hydroxyrisperidonu (volný alkohol uvolněný hydrolýzou z esteru alkanové kyseliny) ng/ml . Na druhé straně, by měly být vyšší než přibližně zůstat po celou dobu pod ng/ml, aby pro každého uvedené prahovou jedince “účinnosti plazmy během hladiny plazmy by měly hodnotou přibližně 100 byl splněn požadavek formulace. Prahovou hodnotou se míní hladina uvažovaného časového úseku např. po dobu delší jak 15 min., po jehož uplynutí mohou pacienti poznat nežádoucí vedlejší vlivy, nebo obráceně, jde o hodnotu hladiny plazmy při níž je ještě pro dotyčnou osobu přijatelná systémová snášenlivost formulace.
Prahová hodnota neplatí pro přechodné, vysoké hladiny plazmy během krátkého časového úseku, např. po dobu min., jež jsou způsobeny např. neočekávaným prasknut i m a následným uvolněním aktivní složky.
Oba dříve uváděné znaky koncentrace aktivní složky v plazmě převyšující minimální terapeutickou koncentraci, ale která je zároveň pod prahovou hodnotou vytvářející vedlejší účinek formulace - jsou považovány za základní požadavky kladené na současnou depotni formulaci, které by měly být splněny, aby formulace byla přijatelná pro zamýšlené pacienty. Co možná nejnižší počet léčebných aplikací a stejně tak i krajní mez výskytu nežádoucích vedlejších účinků po každé aplikaci léčiva, bude nepochybně zvyšovat pacientův souhlas s léčbou. Avšak mimo tyto základní požadavky, je potřeba rozpoznat množství dalších požadavků, jež pak mohou zvýšit ochotu pacienta k léčení; dva nejdůležitější požadavky k léčbě je požadavek na dobrou místní snášenlivost léčiva a snadná aplikace léčiva.
Dobrou místní snášenlivostí léčiva se míní minimální dráždění a minimální zápal na straně injekčního podání; ke snadnosti aplikace se přiřazuje velikost injekční jehly a potřebná doba k aplikaci dávky uróité formulace léčiva. Mimoto depotní formulace by měly být stabilní a jejich skladovací doba by za normálních podmínek měla být minimálně 2 roky.
Výzkumy ve vývoji účinné, dobře snášenlivé, trvale nebo se zpožďujícím účinkem se uvolňující (depotní) formulace 9-hydroxyrisperidon esteru alkanové kyseliny, která splňuje výše uvedené požadavky, vede ke zjištění, že farmaceutická kompozice vhodná jako depotní formulace pro intramuskulární nebo subkutánní aplikaci by měla zahrnovat: (1) jako aktivní složku terapeuticky účinné množství 9-hydroxyrisperidon esteru mastné kyseliny, se vzorcem
nebo sůl, nebo stereoizoner nebo směs stereoizomerů, kde R představuje přímý Cq_19a1kýlový radikál; a (2) farmaceuticky přijatelný nosič;
vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným nosičem je voda a aktivní složka je v ní suspendována.
Překvapivě bylo zjištěno, že vodné suspenze
9-hydroxyrisperidon esterů C10-20 alkanových kyselin ( kde R představuje přímý C9-19 alkylový radikál) jsou srovnatelné a v některých ohledech daleko lepší depotní formulace než odpovídající nevodné nebo olejové suspenze. Od doby, co je principem uvedeným ve stavu techniky, že depotní formulace tvořená lipofilickým léčivem musí být rozpuštěna nebo suspendována v lipofilickém médiu, je toto zcela neočekávané. Až do dneška byly proto 9-hydroxyrisperidon estery C10-20 alkanových kyselin formulovány a podávány v olejích, které jsou vhodné pro intramuskulární aplikaci, zvláště pak v sezamovém oleji. C10-20 alkanové kyseliny jsou vybrány ze skupiny sestávající z děkanové (kaprinové), undekanové (laurové), triděkanové, tetradekanové (myristové), pentadekanové, hexadekanové (palmitové), heptadekanové, oktadekanové (stearové), nonadekanové a ikosanové kyseliny. Způsobuje to jejich omezená rozpustnost ve vodě a všeobecně se věřilo, že uvedené estery musí být suspendovány v olejích. Byl zjištěn ester s lepšími vlastnostmi z hlediska farmakokinetického, a stejně tak i z hlediska jeho tolerance organizmem, přičemž ester má délku řetězce C15 (pentadecyl) a aktivní složka odpovídá zde 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové.
Aby došlo k dalšímu zlepšení tolerance esteru organizmem, bylo následně bráno do úvahy několik suspenzí s rozdílnou granulometrií částic 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové v sezamovém oleji, volitelně v přítomnosti monostearátu hlinitého. Žádný významný rozdíl mezi malými nebo velkými částicemi proléčiva nebyl zjištěn. Přítomnost monostearátu hlinitého pouze ovlivňuje viskozitu formulace a snadnost její aplikace. Na základě následně prováděných pokusů bylo zjištěno, že při snižující se koncentraci proléčiva v depotní formulaci, se tolerance organizmu k aplikované formulaci ještě dále zlepší. Jelikož se olejové suspenze obtížně nabírají do injekční stříkačky, bylo přikročeno k pokusům zvláště s triglyceridem (Miglyol™) a v rozporu s s nosiči o nižší viskozitě, o středně dlouhém řetězci uznávanými principy byla jako nosič použita voda. Formulace s Miglyolem™ ukazovaly podstatně menší systémovou a lokální toleranci, než formulace suspendované na základě sezamového oleje.
K velkému překvapení však vodné suspenze
9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové vykazovaly lepší výsledky než formulace suspendované na základě sezamového oleje. Nejenže jsou vhodné z hlediska délky doby účinnosti, ale jsou také přijatelné z hlediska systémové a lokální tolerance a neobyčejně limitují individuální ·· ·· • · · · • · · · •·Φ ··· • · ·· · · « · • · ♦ ♦· ♦ • « • · ·»
variabilitu farmakokinetických vlastností mezi sebou.
Farmakokinetické vlastnosti vodných suspenzí podle tohoto vynálezu mohou dále záviset na limitujících fyzikálně-chemických vlastnostech 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové jako pevné látky, např. na velikosti částic a krystalické formě této látky.
Vodné suspenze podle předkládaného vynálezu vhodně dále tvoří suspenzační činidlo a smáčecí činidlo, a volitelně jeden nebo více stabilizačních činidel, pufrů a izotonických činidel. Z těchto složek mohou dvě nebo více činidel působit simultánně např. chovat se jako stabilizační činidlo a jako pufr, nebo se chovat jako pufr a izotonické činidlo.
Vhodnými suspenzačními činidly k použití pro vodné suspenze podle vynálezu jsou deriváty celulózy např. methylcelulóza, natrium karboxymethy1celulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrolidon, algináty, chitosan, dextrany, želatina, polyethylenglykoly, ethery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu. Výhodně lze použít natrium karboxymethylcelulózy o koncentraci od 0,5 do 2 %, výhodněji o koncentraci 1 % (hm./obj.). Vhodnými smáčecimi činidly k použití ve vodných suspenzích podle tohoto vynálezu jsou deriváty polyoxyethylenu esterů kyseliny sorbové, např. polysorbát 20 a polysorbát 80, lecitin, ethery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, deoxycholát sodný. Výhodně lze použít polysorbát 20 o koncentraci 0,05 do 0,3 %, nejvýhodněji v koncentraci 0, 1 % (hm./obj.).
Stabi1 izačnimi prostředky jsou ant i m i krob i áln í prostředky a antioxidanty, které je možné vybrat ze skupiny
·«
·· · • · • • · • ·
• ···· • · *
9 • • •
♦ ·* • ··
• 99 ··
• 9 9 · • 9
9 9 9 9 9
9 9 ··♦ 999
• • 9
··· ·· 9 9
zahrnující kyselinu benzoovou, benzylalkoho1, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, chlorbutol, galát, hydroxybenzoát, EDTA, fenol, chlorkrezol, metakrezol, benzethoniumchlorid, myristyl-τ-pikoliniumchlorid, fenylacetát rtuťnatý a thimerosal. Zejména lze použít benzylalkoholu s koncentrací až 2 5» (hm./obj.), výhodně až
1,5 % (hm./obj.). Izotonická činidla jsou např. chlorid sodný, dextróza, mannitol, sorbitol, laktóza, síran sodný. Suspenze vhodně tvoří od 1 do 10 % (hm./obj.) izotonického činidla. Výhodně lze použít mannitol s koncentrací od 2 do 7 %, výhodněji asi 5 %. Nejvýhodnější je však koncentrace od asi 1 do asi 3 % (hm./obj.), obzvláště od asi 1,5 do asi 2 % (hm./obj.) jednoho nebo více elektrolytů k umožnění izotonizace suspenze, jelikož ionty elektrolytů očividně pomáhají flokulaci suspendovaného esteru. Mimoto, zejména elektrolyty jsou dále výhodné při pufrování vodné suspenze. K utváření izotonického roztoku se zvláště upřednostňuje směs hydrogenfosforečnanu disodného (dehydratovaného) (typicky asi
0,9
(hm./obj.)) a monohydrátu d i hydrogen f osf orečnanu sodného (typicky asi 0,6 % která je neutrální povahy a má menší sklon k flokulaci v něm suspendovaném esteru.
Zvláště žádoucí vlastností vztahující se k injekčně depotní formulaci je snadná aplikace podávaného léčiva. Touto injekční formulací uváděnou do těla by mohla být zvláště formulace k níž lze použít co možná nejjemnější jehly při co nejkratší době aplikace. Toho se může dosáhnout pomocí vodných suspenzí podle tohoto vynálezu, kdy se viskozita udržuje na hodnotě nižší než asi 75 mPa.s, výhodně na hodnotě nižší než 60 mPa.s. Vodné suspenze o této viskozitě nebo nižší lze snadno nabrat do Injekční stříkačky (např. z lékovky), tak také lze léčivo vstříknout do těla pomocí jemné injekční jehly (např. jehly 21 G 1 1/2, 22
G 2 nebo 22 G 1/4).
V ideálním případě budou vodné suspeze podle tohoto vynálezu tvořit co nejvíce proléčiva, jenž může organizmus tolerovat, na druhé straně je potřeba udržet co možná nejnižší vstřlknutý objem proléčiva, společně s co možná malým množstvím dalších složek. Zejména bude taková kompozice zahrnovat hmotnostně vztaženo na celkový objem této kompoz i ce:
(a) od 3 do 20 % (hm./obj.) proléčiva;
(b) od 0,05 do 0,2 % (hm./obj.) smáčecího činidla:
(c) od 0,5 do 2 % (hm./obj.) suspenzačního činidla;
(d) až 2 % (hm./obj.) stabilizátorů;
(e) volitelně jedno nebo více izotonických činidel nezbytných k vytvoření izotonické kompozice se sérem; a (f) voda postačující kvality destilované vody 100 %.
Vodné suspenze podle tohoto vynálezu lze připravit následnými postupy známými ze stavu techniky pro přípravu suspenzí, vyznačující se tím, že se dokonale promísí aktivní složka s nosičem.
Tento postup může zahrnovat kroky:
(a) míchání smáčecího činidla s vodou;
(b) přidání stabilizátoru ke směsi za míchání;
(c) dispergace suspenzačního činidla ve směsi za míchání;
(d) volitelně rozpouštění izotonického činidla ve směsi za m í chán í;
(e) dispergaci aktivní složky za míchání, s následnou homogenizací
Vzhledem k úspěšnosti při léčení množství poruch 9-hydroxyrisperidonem, se tento vynález také týká
- 12 farmaceutické kompozice popsané dříve, kterou lze použít jako léčivého přípravku k léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spojených s neurodegenerativními poruchami, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a aut ismu, při bipolární mánii, depresi, při úzkosti.
Dále se tento vynález týká použití výše popsaných kompozic pro přípravu léčivého přípravku k léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spojených s neurodegenerativními poruchám i, např. př i demenc i, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autisrnu, při bipolární mánii.
depresi, při úzkost i.
Tento vynález se dále týká způsobu léčení teplokrevných živočichů, zejména lidí, trpících schizofreni i, nesch i zofreni ckým i psychózám i, duševn í m i poruchami spojenými s neurodegenerativními potížemi, např.
při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolární mánii, depresi, při úzkosti. Uvedený způsob zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství vodné suspenze jak je popsáno výše. Formulace uvedená výše se bude typicky aplikovat přibližně každé tři týdny nebo dokonce kde je to možné i po delších intervalech. Dávka léčiva se bude pohybovat od asi 2 do 4mg/kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedení
Následující příklady jsou zamýšleny k ilustraci předkládaného vynálezu.
Experimentální část • ·
- 13 A. Příprava 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny palmitové
1,39 g N,N -dicyklohexylkarbodimidu (6,8 mmol) se přidá k roztoku 1,54 g kyseliny hexadekanové (6 mmol) rozpuštěné ve 140 ml dichlormethanu a míchá se při pokojové teplotě po dobu 10 min. K reakční směsi se přidá 2, 13 g 9-hydroxyrisperidonu (5 mmol) a poté se přidá 93 mg 4-pyrrolidinopyridinu (0,63 mmol). Směs se míchá tři dny při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát ve 100 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se suší (MgSO-i), Z-f i 1 truj í a odpařují. Směs se tri turuje ve 100 ml a rekrystalizuje v 60 odfiltrují a suší a 9-hydroxyrisperidon esteru
di isopropyletheru, f i 1truje se
ml isopropanolu. Krystaly se
získá se 2,67 g (80,4
kyseliny palmitové.
B. Příklady kompozic
Každá z níže uvedených formulací se připravuje podle následné všeobecné receptury'·
Smáčecí prostředek se při pokojové teplotě smísí s vodou a přidá se stabilizační prostředek. Zatímco se směs míchá, suspenzační Činidlo se ve směsi disperguje a je-li nějaké, přidá se izotonické činidlo. Následně se do míchané směsi disperguje aktivní činidlo, přičemž směs se poté homogenlzuje a plní do sterilních obalů. Všechny složky a zařízení používaná k přípravě vodných suspenzí jsou udržovány ve sterilní čistotě. V tabulkách uvedených níže je koncentrace všech složek vyjádřena jako hmotnostní % složky vztažená na celkový objem formulace t% (hm./obj.)].
Formulace 1 (Fll
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové * 15,6 % (10 % 9-hydroxyrisperidon)
- 14 polysorbát 20 natři um karboxymethy1celulóza 30 benzy1a1koho1 voda postačující kvality deštil. X Ester se mele, ale neprosévá.
0,2 %
mPa. s 2 %
1,5 %
vody 100 %
Fyzikálně-chemické vlastnosti Fl
PH = 6,52 viskozita = 20 mPa.s osmolalita = ± 210 mOsm/kg
Formulace 2a, 2b, a 2c (F2a, F2b, F2c)
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové# 7,8 % (5 % 9-hydroxyrisperidon) polysorbát 20 0,1% natřium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s 2 % benzylalkohol 1,5 % mannitol 2 % voda postačující kvality deštil, vody
1OO % #Ester se mele a prosévá na 3 frakce:
F2a (velikost částice<10 um)
F2b (10 um<velikost částice<30 um)
F2c (velikost částice >30 um) viskozita = 19 mPa.s viskozita 29 mPa.s viskozita = 32 mPa.s pH = 6,86 osmolalita = ± 280 mOsm/kg
Formulace 3a, 3b, a 3c (F3a, F3b, F3c)
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové# (10% 9-hydroxyr i sper i don) polysorbát 20 natřium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s
15,6 %
0,2 % %
- 15 benzylalkohol manni tol voda postačující kvality deštil, vody
1,5 % %
100 %
Ester se mele a prosévá na tři frakce:
F3a (velikost částice<10 um)
F3b (10 um<velikost částice<30 um)
F3c (velikost částice>30 um) viskosita = ±60 mPa.s viskosita = ±60 mPa.s viskosita = ±60 mPa.s pH= 6,74 osmolalita = ±280 mOsm/kg
Formu 1ace 4 (F4)
9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové# 7,8 % (5 % 9-hydroxyrisperidon) polysorbát 20 0,2 % natřium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s 1 % výchozí bensylalkohol 1,5 % hydrogenfosforečnan disodný bezvodý 0,9 % dihydrogenfosforečnan sodný monohydrát 0, 6 % voda postačující kvality deštil, vody 100 %
Ester se mele a prosévá na vhodných nominálních standardních zkušebních sítech a získá se aktivní složka
s následným granulometrickým rozložením částic
90 % částic (objemově) > 0,5 μη
50 % částic (objemově) > 5 um
10 % částic (objemově) > 15 μη
Ester je podroben sterilizaci ozářením pomocí zářiče 25 kGy 9OY a poté se smísí s rozpouštědlem (filtrovaného přes filtrační membránu o velikosti 0,22 jim a zahřívaného v autoklávu po dobu 30 min. při teplotě 121 °C) za sterilních podmínek.
pH = 7 viskozita = ±10 mPa.s osmolalita = ±450 mOsm/kg
Vstříknutí esteru pomocí injekční jehly 22 G 1 1/4 je bezproblémové.
Formulace 5a, 5b a 5c (F5a, F5b, F5cl
F5a F5b F5c
9-hydroxyrisperidon ester kys.palmitové# 15,6% 23, 4% 31,2%
polysorbát 20 0, 2% 0, 2% 0,3%
natrium karboxymethylcelulóza 30 mPa.s 1% 1% 0, 5%
výchozí benzylalkohol 1,5% 1,5% 1,5%
hydrogenfosforečnan disodný bezvodý 0, 9% 0, 9% 0, 9%
dihydrogenfosforečnan sodný monohydrát 0, 6% 0,6% O, 6%
voda postačující kvality deštil, vody 100% 100% 100%
PH 7 7 7
viskozita (mPa.s) 12 16 16
osmolalita (mOsm/kg) ±450 ±450 ±450
Vstříknutí inj. jehlou 22 G 1 1/4 bez bez bez
pot í ž í potíží potíží
C. Farmakologické příklady
C. 1. Farmakologické zkoušky F1 a analogických olejových_____________formulací
Formulace F1 se aplikovala intramuskulárně s koncentrací 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti 4 psům rasy beagl pomocí injekční jehly 21 G. Jako součást stejného experimentu se aplikovala v zásadě shodná formulace na bázi Miglyolu™ (Fct) a jedna formulace na bázi sezamového oleje (F3) a rovněž tak i formulace, kterou tvoří suspenze
- 17 9-hydroxyrisperidon esteru kyseliny děkanové v sezamovém oleji (Ft). Formulace s obsahem Miglyolu™ se aplikovala také za použití injekční· jehly 21 G, avšak pro obě formulace na bázi sezamového oleje musela být aplikace provedena za použití jehly 19 G. Z experimentálních dat byly vypočteny následující farmakokinetické parametry:
C Tnax AUCo-672h Cav C672H
(ng/ml) (h) ( ng. h/ml) (ng/ml) (ng/ml)
F1 54,6(±7,3) 276(±80) 18210(±1350) 27, 1 8,8(±4,7)
Fcí 86,5(±33,2) 234(±82) 22082(±6319) 32,9 2,5( <2,0-7
Fp 21,9( ±9,4) 210( ±84) 7O54(±3489) 10, 5 4, 2( <2, 0-6
Ft 33,1(±18,2) 132(±42) 13875(±6208) 20, 6 12,0( ±5, 6)
- 18 Φ Φ v φφ <
• φ φ φ ΦΦΦ

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice vhodná jako depotni formulace pro intramuskulární nebo subkutánní injekční aplikaci, zahrnující:
    (1) jako aktivní složku terapeuticky účinné množství 9-hydroxyrisperidon esteru mastné kyseliny se vzorcem o
    nebo sůl. nebo stereoizomer nebo stereoizomerickou směs, kde R představuje přímý C9_ígalkylový radikál; a (2) farmaceuticky přijatelný nosič;
    vyznačující se tím, že přijatelným farmaceutickým nosičem je voda a aktivní složka je v ní suspendována.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že R představuje přímý Cis (pentadecylový) řetězec a aktivní složkou je 9-hydroxyrisperidon ester kyseliny palmitové.
  3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice dále obsahuje suspenzační činidlo a smáčecí činidlo a volitelně jeden nebo více stabilizační prostředků, pufrů a izotonických činidel.
  4. 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že suspenzačním činidlem je natřium karboxymethylcelulóza a smáčecím činidlem je polysorbát 20.
  5. 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že stabilizačním prostředkem je benzylalkohol a izotonickým činidlem je mannitol nebo fosforečnanový pufr.
  6. 6. Kompozice podle nároku 1 s viskozitou nižší než 75 mPa.s.
  7. 7. Kompozice podle nároku 1 zahrnující hmotnostně vztaženo na celkový objem kompozice:
    (a) ód 3 do 20 % (hm./obj.) proléčiva;
    (b) od 0,05 do 0,2 % (hm./obj.) smáčecího činidla;
    (c) od 0,5 do 2 % (hm./obj.) suspenzního činidla;
    (d) až 2 % (hm./obj.) stabilizačních prostředků;
    (e) volitelně jeden nebo více izotonických činidel nezbytných k utváření izotonické kompozice se sérem; a (f) vodu postačující kvality deštil, vody 100 %.
  8. 8. Způsob přípravy farmaceutické kompozice nárokované podle kteréhokoliv nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se aktivní složka intenzivně promísí s nosičem.
  9. 9. Způsob podle nároku 8 zahrnující kroky:
    (a) míšení smáčecího činidla s vodou;
    (b) přidání stabilizačního prostředku ke směsi za m í chán í;
    (c) dispergaci suspenzačního činidla ve směsi za m í chán í;
    (d) volitelně rozpouštění izotonického činidla ve směsi za míchání;
    (e) dispergaci aktivního činidla ve směsi za míchání, s následnou homogenizací směsi.
  10. 10. Farmaceutická kompozice nárokovaná kterýmkoliv z nároků 1 až 7 pro použití jako léčebný prostředek při léčení schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spojených s neurodegenerativními potížemi, např. při demenci, při duševních poruchách týkajících se mentální retardace a autismu, při bipolární mánii, depresi, při úzkost i.
    .
    z nároků 1
    Použití kompozice nárokované podle k přípravě léčebného prostředku pro léčení až kteréhokoliv schizofrenie, neschizofrenních psychóz, duševních poruch spoj ených neurodegenerativními potížemi, napr.
    při demenci, při duševn í ch poruchách týká jících se mentální retardace autismu, při bipolární mánii, depres i , př i úzkosti.
CZ19981401A 1996-05-20 1997-05-12 Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin CZ291284B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ140198A3 true CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
CZ291284B6 CZ291284B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=8224016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981401A CZ291284B6 (cs) 1996-05-20 1997-05-12 Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6077843A (cs)
EP (1) EP0904081B1 (cs)
JP (1) JP3274687B2 (cs)
KR (1) KR100358373B1 (cs)
CN (1) CN1093762C (cs)
AR (1) AR007194A1 (cs)
AT (1) ATE208619T1 (cs)
AU (1) AU715572B2 (cs)
BG (1) BG62684B1 (cs)
BR (1) BR9706824B8 (cs)
CA (1) CA2236691C (cs)
CY (2) CY2270B1 (cs)
CZ (1) CZ291284B6 (cs)
DE (2) DE69708284T2 (cs)
DK (1) DK0904081T3 (cs)
EA (1) EA000536B1 (cs)
EE (1) EE03594B1 (cs)
ES (1) ES2167745T3 (cs)
FR (1) FR11C0035I2 (cs)
HR (1) HRP970276B1 (cs)
HU (2) HU224025B1 (cs)
ID (1) ID16927A (cs)
IL (1) IL124551A (cs)
LU (1) LU91842I2 (cs)
MX (1) MX9804816A (cs)
MY (1) MY126302A (cs)
NO (2) NO315931B1 (cs)
NZ (1) NZ330369A (cs)
PL (1) PL188309B1 (cs)
PT (1) PT904081E (cs)
SI (1) SI0904081T1 (cs)
SK (1) SK284013B6 (cs)
TR (1) TR199800923T2 (cs)
TW (1) TW487572B (cs)
UA (1) UA61898C2 (cs)
WO (1) WO1997044039A1 (cs)
ZA (1) ZA974331B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
AU753278B2 (en) * 1998-02-25 2002-10-10 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
US6342488B1 (en) * 1998-08-18 2002-01-29 Sepracor, Inc. Phosphonorisperidone and sulforisperidone compositions and methods
ES2688273T3 (es) 1999-03-31 2018-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
HRP20030154B1 (en) * 2000-08-14 2009-03-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
US20050232995A1 (en) * 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
JP4500679B2 (ja) * 2002-07-29 2010-07-14 アルザ・コーポレーシヨン パリペリドンを制御送達する方法および投薬形態物
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
DK1675573T4 (da) 2003-10-23 2012-08-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steril, injicerbr aripiprazol-formulering med kontrolleret frigivelse samt fremgangsmåde
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
KR101242486B1 (ko) * 2004-01-12 2013-03-13 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 장기 전달을 위한 제형 및 그의 이용 방법
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
EP2154138B1 (en) * 2007-04-19 2015-08-19 Youxin Li Novel compounds for treatment of psychotic disorders, preparation methods and uses thereof
NZ580447A (en) 2007-04-23 2011-06-30 Intarcia Therapeutics Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
PT2234617T (pt) * 2007-12-19 2021-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Regime de dosagem associado a ésteres de paliperidona injetáveis de longa ação
US20090209757A1 (en) * 2008-01-10 2009-08-20 Santiago Ini Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
WO2009102467A2 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
NZ604997A (en) 2008-09-04 2014-07-25 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Sustained release formulations using non-aqueous carriers
NZ624569A (en) 2009-09-28 2016-01-29 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
CA2742393A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
WO2011074017A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alkem Laboratories Ltd. A novel process for the preparation of paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
KR101936968B1 (ko) 2010-10-18 2019-01-09 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 주사용 서방형 제제
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EP2683717B1 (en) * 2011-05-31 2016-05-25 Ramamohan Rao, Davuluri Preparation of 3-[2-[4-((6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyrido[ 1, 2-a]-pyrimidin-4-one (paliperidone) and paliperidone palmitate.
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
KR20250013293A (ko) 2015-04-07 2025-01-31 잔센파마슈티카엔.브이. 장기간 작용형 주사용 팔리페리돈 에스테르에 대한 누락된 용량에 대한 투여 계획
MX2017015504A (es) 2015-06-03 2018-05-15 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de colocacion y remoción de implante.
MA53353A (fr) 2016-05-16 2021-06-09 Intarcia Therapeutics Inc Polypeptides sélectifs pour le récepteur du glucagon et méthodes pour leur utilisation
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
JP7286542B2 (ja) 2017-01-03 2023-06-05 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法
PT4025187T (pt) 2020-11-30 2024-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Regimes de administração associados a formulações injetáveis de paliperidona de libertação prolongada
PL4005555T3 (pl) 2020-11-30 2024-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Sposoby zapewniania ponownego zawieszenia preparatów palmitynianu paliperydonu
MX2023006366A (es) 2020-11-30 2023-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Regimenes de dosificacion asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberacion prolongada.
TW202222317A (zh) 2020-11-30 2022-06-16 比利時商健生藥品公司 與延釋帕利哌酮可注射配製物相關之投藥方案（一）
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
KR20240049580A (ko) 2021-08-20 2024-04-16 얀센 파마슈티카 엔브이 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
JPH09505308A (ja) * 1993-11-19 1997-05-27 アルカーミズ・コントロールド・セラピューティクス・インコーポレイテッド・トゥー 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造
ATE288270T1 (de) * 1993-11-19 2005-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroverkapselte 1,2-benzazole
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
DE69611783T2 (de) * 1995-06-06 2001-09-20 Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
CN1206347A (zh) 1999-01-27
MY126302A (en) 2006-09-29
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
PL327995A1 (en) 1999-01-04
SK284013B6 (sk) 2004-08-03
BR9706824A (pt) 1999-03-23
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
TW487572B (en) 2002-05-21
US6077843A (en) 2000-06-20
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
CN1093762C (zh) 2002-11-06
IL124551A (en) 2001-08-26
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
IL124551A0 (en) 1998-12-06
PL188309B1 (pl) 2005-01-31
AU715572B2 (en) 2000-02-03
FR11C0035I1 (cs) 2011-07-10
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
ZA974331B (en) 1998-11-19
UA61898C2 (en) 2003-12-15
AR007194A1 (es) 1999-10-13
BG62684B1 (bg) 2000-05-31
EE03594B1 (et) 2002-02-15
AU2955997A (en) 1997-12-09
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
SK62098A3 (en) 2000-04-10
CY2270B1 (en) 2003-07-04
NO315931B1 (no) 2003-11-17
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
HRP970276A2 (en) 1998-04-30
EE9800136A (et) 1998-10-15
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
NO981984D0 (no) 1998-04-30
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
CZ291284B6 (cs) 2003-01-15
BG102443A (en) 1999-06-30
MX9804816A (es) 1998-10-31
NZ330369A (en) 2000-04-28
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
NO981984L (no) 1998-11-19
ID16927A (id) 1997-11-20
CA2236691C (en) 2007-01-02
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
HRP970276B1 (en) 2002-04-30
JP2000513718A (ja) 2000-10-17
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
ES2167745T3 (es) 2002-05-16
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
EA000536B1 (ru) 1999-10-28
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
PT904081E (pt) 2002-04-29
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ140198A3 (cs) Vodné suspenze 9-hydroxyrisperidon esterů mastných kyselin
US8614232B2 (en) Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone
JP4211965B2 (ja) サブミクロンの９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液
EP2897592B1 (en) Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US10603278B2 (en) Microspheres containing anthelmintic macrocyclic lactones
KR20190043865A (ko) 엔테카비어 지방산 에스테르 유도체를 포함하는 주사 투여용 데포 제제
EP1716848B1 (en) Solid pharmaceutical composition containing a crystalline derivative of piperidine substituted in the 1,4 position
HK1017852B (en) Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6207172B1 (en) Composition for the delivery of a pharmaceutical agent to a patient
HK1076029B (en) Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170512

MK4A Patent expired

Effective date: 20220512