ES2245252B1 - Solucion acuosa de risperidona para administracion oral. - Google Patents
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Abstract
Solución acuosa de risperidona para administración oral. La presente invención se refiere a una solución acuosa de risperidona para administración oral que comprende un sistema tamponante que mantiene el pH de la solución en valores comprendidos entre 6,0 y 7,5 y uno o más agentes conservantes efectivos en dicho intervalo de pH. La solución acuosa de risperidona, que opcionalmente puede contener además otros excipientes tales como saborizantes, edulcorantes y/o aromatizantes, se mantiene estable durante al menos 12 meses a 25ºC y 60% HR y 6 meses a 40ºC y 75% HR.
Description
Solución acuosa de risperidona para
administración oral.
La presente invención se refiere a soluciones
acuosas de risperidona para administración oral que presentan una
elevada estabilidad durante su almacenamiento.
Risperidona es la denominación común
internacional correspondiente al compuesto
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
cuya fórmula estructural es:
La risperidona se emplea en medicina como agente
antipsicótico.
En la solicitud de patente europea EP
0196132-A1 se describe la preparación de la
risperidona y de otros productos análogos, y en su ejemplo 11 se
describe también una composición para solución oral que consiste en
una solución no tamponada que contiene sorbitol y glicerina, una
cantidad de agua relativamente pequeña y conservantes.
En la solicitud de patente PCT WO
96/01652-A1 se explica que la composición para
solución oral descrita en la solicitud de patente EP
0196132-A1 presenta problemas de estabilidad debido
a interacciones del sorbitol con el principio activo risperidona
que también, eventualmente, puede interaccionar con otros alcoholes
polihidroxilados semejantes al sorbitol.
La solución técnica que se propone en la
solicitud de patente WO 96/01652-A1 para resolver
el problema planteado consiste en una composición para solución
oral que consiste en una solución acuosa de risperidona que está
substancialmente exenta de sorbitol y que comprende un sistema
tampón capaz de mantener el pH de la solución entre 2 y 6,
preferiblemente entre 3 y 4.
Esta limitación en el valor de pH supone una
barrera que restringe el desarrollo de formulaciones alternativas
de soluciones orales de risperidona, lo que plantea la necesidad de
disponer de soluciones técnicas alternativas que permitan al
experto en la materia disponer de una mayor gama de posibilidades de
formulación.
De manera sorprendente, los autores de la
presente invención han descubierto que se pueden formular
composiciones de risperidona para solución oral, en forma de
soluciones acuosas sustancialmente libres de sorbitol, que
presentan una elevada estabilidad a pesar de estar formuladas en
rangos de pH superiores a 6,0.
El objeto de la presente invención es una
solución acuosa de risperidona para administración oral,
sustancialmente exenta de sorbitol, cuyo pH es superior a 6,0, a
pesar de lo cual presenta una elevada estabilidad durante su
almacenamiento en períodos prolongados, sin merma de su eficacia y
biodisponibilidad.
La solución acuosa de risperidona para
administración oral objeto de la invención está sustancialmente
exenta de sorbitol y se caracteriza porque comprende:
- -
- un sistema tamponante seleccionado de entre el grupo ácido cítrico/fosfato disódico, fosfato disódico/fosfato monosódico y fosfato monopotásico/hidróxido sódico, ajustado de manera que el pH de la solución quede comprendido entre 6,0 y 7,5, y
- -
- uno o más conservantes que sean efectivos en el rango de pH comprendido entre 6,0 y 7,5.
Debe entenderse que el término risperidona
empleado en esta descripción comprende a la risperidona en forma de
base libre, a las sales de adición de la misma con ácidos
farmacéuticamente aceptables y/o a sus solvatos.
El contenido en risperidona en la solución
acuosa para administración oral objeto de la invención puede estar
comprendido entre el 0,02 y el 0,5%, expresado en peso de
risperidona base libre por volumen de solución, siendo
especialmente preferido un contenido del 0,1% (p/v), que se
corresponde con 1 mg de risperidona base libre por cada ml de
solución.
Los sistemas tamponantes ácido cítrico/fosfato
disódico, fosfato disódico/fosfato monosódico y fosfato
monopotásico/hidróxido sódico son bien conocidos por el experto en
la materia, y el ajuste de sus componentes para alcanzar el rango
de pH deseado resulta muy fácil para el experto mediante ensayos
rutinarios estando, además, explicado en numerosos manuales básicos
de consulta.
Debe entenderse que cuando en esta descripción
se hace referencia a fosfato disódico, fosfato monosódico y fosfato
monopotásico, dichas expresiones son referencias abreviadas a,
respectivamente, monohidrógeno fosfato disódico, dihidrógeno
fosfato monosódico y dihidrógeno fosfato monopotásico.
Preferiblemente el sistema tamponante
seleccionado es ácido cítrico/fosfato disódico.
Preferiblemente el sistema tamponante se ajusta
para que la solución acuosa de risperidona objeto de la invención
presente un valor de pH comprendido entre 6,3 y 7,0.
Deben evitarse rangos de pH superiores a 7,5, ya
que a partir de dicho pH la risperidona puede insolubilizarse en
parte y producir precipitaciones.
El conservante o conservantes que comprende la
solución oral objeto de la invención, cuya función es evitar el
crecimiento de microorganismos, se selecciona de manera que no
interaccione con el principio activo u otros excipientes y que
presente una solubilidad en agua que evite su precipitación.
Resulta especialmente necesario a los efectos de la presente
invención que el conservante o conservantes mantengan su
efectividad antimicrobiana en el rango de pH comprendido entre 6,0
y 7,5.
En los catálogos comerciales sobre conservantes
suelen especificarse sus incompatibilidades químicas y su eficacia
en función de diferentes rangos de pH, por lo que para el experto
en la materia no supone ningún problema seleccionar los
conservantes adecuados a los efectos de la presente invención.
De manera preferida el conservante se selecciona
de entre el grupo bromuro de domifeno, metilparaben, etilperaben,
propilparaben y butilparaben, y/o sus mezclas tanto en forma ácida
como de sal. Los derivados alquilparaben se pueden emplear solos o
en combinación para obtener una mayor efectividad antimicrobiana.
Dichos derivados están disponibles comercialmente en forma ácida o
en forma de sales, por lo que pueden emplearse en cualquiera de
estas presentaciones.
De manera especialmente preferida el conservante
seleccionado es el bromuro de domifeno, que en los ensayos de
eficacia antimicrobiana efectuados ha mostrado excelentes
resultados a bajas concentraciones.
La concentración del agente conservante puede
estar comprendida entre el 0,005% y el 0,5% en peso/volumen.
Cuando el agente conservante seleccionado es el
bromuro de domifeno se prefiere emplear una concentración
comprendida entre el 0,005% y el 0,2% en peso/volumen.
La eficacia del conservante presente en la
solución oral, objeto de la invención, se ha evaluado empleando el
método descrito en la Farmacopea Europea 4ª Ed. 2003, según el cual
se contamina la solución con concentraciones elevadas de
microorganismos ("Challenge Test"). Con este ensayo se
determina si el conservante se ve afectado por las condiciones de
conservación, el principio activo, u otros componentes de la
formulación.
El ensayo realizado sobre una solución oral
tamponada a pH 7,0 conteniendo un 0,009% (p/v) de bromuro de
domifeno, pone de manifiesto que dicho conservante es efectivo para
conservar la solución oral de risperidona, objeto de la invención,
frente a eventuales contaminaciones por microorganismos.
La solución acuosa para administración oral
objeto de la invención puede contener además, opcionalmente, otros
excipientes bien conocidos en tecnología farmacéutica. Entre ellos
se pueden mencionar, por ejemplo, saborizantes como el cloruro
sódico, edulcorantes artificiales como el aspartamo, el ciclamato,
la sacarina o el acesulfame potásico, y/o aromatizantes. Las
composiciones objeto de la invención están sustancialmente exentas
de sorbitol u otros alcoholes polihidroxilados similares.
Una solución acuosa tamponada a pH 6,4
especialmente preferida comprende los siguientes componentes:
- -
- 1,0 mg/ml de risperidona
- -
- 0,10 mg/ml de bromuro de domifén
- -
- 5,96 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y
- -
- 49,35 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado
Alternativamente, una solución acuosa tamponada
a pH 7,0, también especialmente preferida, comprende los siguientes
componentes:
- -
- 1,0 mg/ml de risperidona
- -
- 0,10 mg/ml de bromuro de domifén
- -
- 3,41 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y
- -
- 58,88 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado
Sorprendentemente, las soluciones acuosas de
risperidona objeto de la invención, a pesar de estar formuladas en
un rango de pH comprendido entre 6,0 y 7,5, se mantienen estables
durante largos períodos de almacenamiento, por ejemplo durante 12
meses a una temperatura de 25ºC y una humedad relativa del 60%, y
bajo condiciones aceleradas durante 6 meses a una temperatura de
40ºC y una humedad relativa del 75%. Tras este período de tiempo,
el aspecto de la solución es correcto, el pH solamente presenta
variaciones de alrededor del 1% o menos, y los contenidos en
risperidona y en agente conservante se mantienen substancialmente
inalterados.
Los datos relativos a la estabilidad de
soluciones orales de risperidona según la presente invención, en
diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa, se
muestran en el apartado de Ejemplos de esta descripción.
Las soluciones acuosas de risperidona, objeto de
la invención son adecuadas para su dilución con agua u otra bebida
no alcohólica, excepto té, a fin de facilitar su administración al
paciente.
Los ejemplos que siguen a continuación se
exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una
explicación detallada de realizaciones concretas dentro de la
invención y de los beneficios obtenidos con las mismas.
En un reactor de acero inoxidable equipado con
un agitador se colocan 450 ml de agua purificada, se añaden
4,50 g de cloruro sódico (agente saborizante) y se mantiene en agitación hasta la disolución completa del sólido.
4,50 g de cloruro sódico (agente saborizante) y se mantiene en agitación hasta la disolución completa del sólido.
A la disolución obtenida se le añaden 0,50 g de
aspartamo (agente edulcorante) y se agita hasta disolución
total.
A continuación se añaden 0,050 g de bromuro de
domifeno (agente conservante) y se mantiene la agitación hasta su
disolución.
En la disolución anterior se dispersan 0,50 g de
risperidona y 0,25 g de aroma de limón y se agita hasta una
homogeneización completa.
A continuación se añaden 1,70 g de ácido cítrico
anhidro y se agita hasta disolución total.
Seguidamente se incorporan a la disolución 29,44
g de fosfato disódico dodecahidratado y se mantiene en agitación
hasta la disolución completa.
Finalmente se enrasa con agua hasta un volumen
de 500 ml.
La solución acuosa de risperidona obtenida es
transparente, ligeramente amarillenta y con olor característico a
limón. El pH inicial observado es 7,0 \pm 0,1.
Los resultados del ensayo de estabilidad de la
solución oral preparada se presentan en la Tabla I.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
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\vskip1.000000\baselineskip
Las determinaciones del contenido en risperidona
y en bromuro de domifeno se efectúan mediante técnicas estándar de
cromatografía HPLC, empleando patrones adecuados.
Se puede observar que la solución tamponada a pH
7,0 muestra una excelente estabilidad en cuanto al aspecto, al pH,
al principio activo y al conservante, incluso al menos durante 12
meses a 25ºC y 60% HR, y bajo condiciones aceleradas durante 6
meses a una temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 se preparan 500 ml una solución acuosa de risperidona
tamponada a pH 6,4. En este caso, el sistema tamponante comprende
2,98 g de ácido cítrico anhidro y 24,67 g de fosfato disódico.
La solución acuosa de risperidona obtenida es
transparente, ligeramente amarillenta y con olor característico a
limón. El pH inicial observado es 6,4 \pm 0,1.
Los resultados del ensayo de estabilidad se
presentan en la Tabla II:
Se puede observar que la solución tamponada a pH
6,4 muestra una excelente estabilidad en cuanto al aspecto, al pH,
al principio activo y al conservante incluso al menos durante 12
meses a 25ºC y 60% HR, y bajo condiciones aceleradas durante 6 meses
a una temperatura de 40ºC y una humedad relativa del 75%.
Claims (11)
1. Solución acuosa de risperidona para
administración oral sustancialmente exenta de sorbitol,
caracterizada porque comprende:
- -
- un sistema tamponante seleccionado de entre el grupo ácido cítrico/fosfato disódico, fosfato disódico/fosfato monosódico y fosfato monopotásico/hidróxido sódico, ajustado de manera que el pH de la solución quede comprendido entre 6,0 y 7,5, y
- -
- uno o más conservantes que sean efectivos en el rango de pH comprendido entre 6,0 y 7,5.
2. Solución acuosa según la reivindicación 1,
caracterizada porque el sistema tamponante está constituido
por ácido cítrico y fosfato disódico.
3. Solución acuosa según las reivindicaciones 1
a 2 caracterizada, porque presenta un valor de pH
comprendido entre 6,3 y 7,0.
4. Solución acuosa según las reivindicaciones 1
a 3, caracterizada porque la concentración del conservante
está comprendida entre el 0,005% y el 0,5% en peso/volumen.
5. Solución acuosa según las reivindicaciones 1
a 4, caracterizada porque el agente conservante se
selecciona de entre el grupo bromuro de domifeno, metilparaben,
etilperaben, propilparaben y butilparaben, y/o sus mezclas.
6. Solución acuosa según la reivindicación 5,
caracterizada porque el agente conservante es el bromuro de
domifeno.
7. Solución acuosa según la reivindicación 6,
caracterizada porque la concentración de bromuro de domifeno
está comprendida entre el 0,005% y el 0,2% en peso/volumen.
8. Solución acuosa según las reivindicaciones 1
a 7, caracterizada porque el contenido en risperidona está
comprendido entre el 0,02 y el 0,5% expresado en peso de
risperidona base libre por volumen de solución.
9. Solución acuosa según la reivindicación 8,
caracterizada porque el contenido en risperidona se
corresponde con 1 mg de risperidona base libre por cada ml de
solución.
10. Solución acuosa de risperidona para
administración oral que comprende:
- -
- 1,0 mg/ml de risperidona
- -
- 0,10 mg/ml de bromuro de domifeno
- -
- 5,96 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y
- -
- 49,35 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado
11. Solución acuosa de risperidona para
administración oral que comprende:
- -
- 1,0 mg/ml de risperidona
- -
- 0,10 mg/ml de bromuro de domifeno
- -
- 3,41 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y
- -
- 58,88 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado
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