WO2005123085A1 - Solución acuosa de risperidona para administración oral - Google Patents

Solución acuosa de risperidona para administración oral Download PDF

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WO2005123085A1
WO2005123085A1 PCT/ES2005/000336 ES2005000336W WO2005123085A1 WO 2005123085 A1 WO2005123085 A1 WO 2005123085A1 ES 2005000336 W ES2005000336 W ES 2005000336W WO 2005123085 A1 WO2005123085 A1 WO 2005123085A1
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solution
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bromide
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Ana Jimenez Redondo
Nuria Sanz Menendez
Antonia Gomez Calvo
Fernando Martinez Alzamora
Angel MUÑOZ RUIZ
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Farmalider, S.A.
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to aqueous risperidone solutions for oral administration that have high stability during storage.
  • Risperidone is the international common denomination corresponding to the compound 3- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) -1- piperidinyl] ethyl] -6,7,8 , 9-tetrahydro. -2-metiI-4H-pyrido [1,2-a] pi ⁇ ' midin-4-one, whose structural formula is:
  • Risperidone is used in medicine as an antipsychotic agent.
  • European patent application EP 0196132-A1 describes the preparation of risperidone and other analogous products, and in its example 11 a composition for oral solution is also described which consists of a non-buffered solution containing sorbitol and glycerin, a relatively small amount of water and preservatives.
  • PCT patent application WO 96/01652-A1 it is explained that the composition for oral solution described in patent application EP 0196132-A1 presents stability problems due to interactions of sorbitol with the active substance risperidone which can also eventually interact with other polyhydric alcohols similar to sorbitol.
  • the technical solution proposed in patent application WO 96/01652-A1 to solve the problem raised consists of a composition for oral solution consisting of an aqueous risperidone solution that is substantially free of sorbitol and comprising a buffer system capable of maintaining the pH of the solution between 2 and 6, preferably between 3 and 4.
  • This limitation in the pH value is a barrier that restricts the development of alternative formulations of oral solutions of risperidone, which raises the need for alternative technical solutions that allow the person skilled in the art to have a greater range of formulation possibilities.
  • risperidone compositions can be formulated for oral solution, in the form of substantially sorbitol-free aqueous solutions, which have a high stability despite being formulated in pH ranges greater than 6 , 0.
  • the object of the present invention is an aqueous solution of risperidone for oral administration, substantially free of sorbitol, whose pH is greater than 6.0, in spite of which it has a high stability during storage for prolonged periods, without reducing its effectiveness and bioavailability.
  • the aqueous risperidone solution for oral administration object of the invention is substantially free of sorbitol and is characterized in that it comprises: - a buffer system selected from the group citric acid / disodium phosphate, disodium phosphate / monosodium phosphate and phosphate monopotassium / sodium idroxide, adjusted so that the pH of the solution is between 6.0 and 7.5, and one or more preservatives that are effective in the pH range between 6.0 and 7.5.
  • risperidone used in this description includes risperidone in the form of free base, salts of addition thereof with pharmaceutically acceptable acids and / or their associates.
  • the content of risperidone in the aqueous solution for oral administration object of the invention can be comprised between 0.02 and 0.5%, expressed by weight of free risperidone base per volume of solution, with a content of 0, especially preferred. 1% (w / v), which corresponds to 1 mg of free risperidone base for each ml of solution.
  • the buffer systems citric acid / disodium phosphate, disodium phosphate / monosodium phosphate and monopotassium phosphate / sodium hydroxide are well known to the person skilled in the art, and the adjustment of their components to reach the desired pH range is very easy for the expert by Routine tests being also explained in numerous basic consultation manuals.
  • the selected buffer system is citric acid / phosphate.
  • the buffer system is adjusted so that the aqueous risperidone solution object of the invention has a pH value between 6.3 and 7.0. PH ranges above 7.5 should be avoided, since from that pH risperidone can be partially insolubilized and precipitate.
  • the preservative or preservatives comprising the oral solution object of the invention whose function is to prevent the growth of microorganisms, is selected so as not to interact with the active substance or other excipients and to have a solubility in water that prevents its precipitation. It is especially necessary for the purposes of the present invention that the preservative or preservatives maintain their antimicrobial effectiveness in the pH range between 6.0 and 7.5. In the commercial catalogs on preservatives their chemical incompatibilities and their efficacy are usually specified according to different pH ranges, so it is not a problem for the person skilled in the art to select the appropriate preservatives for the purposes of the present invention.
  • the preservative is selected from the group bromide of domifen, methyl paraben, ethyl peraben, propyl paraben and butyl paraben, and / or mixtures thereof in both acid and salt form.
  • the alkyl paraben derivatives can be used alone or in combination to obtain greater antimicrobial effectiveness. These derivatives are available commercially in acid form or in the form of salts, so they can be used in any of these presentations.
  • the preservative selected is domifen bromide, which in the antimicrobial efficacy tests carried out has shown excellent results at low concentrations.
  • the concentration of the preservative agent may be between 0.005% and 0.5% by weight / volume.
  • the preservative agent selected is domifen bromide
  • the efficacy of the preservative present in the oral solution, object of the invention has been evaluated using the method described in the European Pharmacopoeia 4 to Ed. 2003, according to which the solution is contaminated with high concentrations of microorganisms ("Challenge Test") . With this test it is determined whether the preservative is affected by the storage conditions, the active substance, or other components of the formulation.
  • the test performed on a buffered oral solution at pH 7.0 containing 0.009% (w / v) domifen bromide shows that said preservative is effective in preserving the risperidone oral solution, object of the invention, against Any contamination by microorganisms.
  • the aqueous solution for oral administration object of the invention may also optionally contain other excipients well known in pharmaceutical technology Among them, for example, flavorings such as sodium chloride, artificial sweeteners such as aspartame, cyclamate, saccharin or potassium acesulfame, and / or flavorings may be mentioned.
  • the compositions object of the invention are substantially free of sorbitol or other similar polyhydric alcohols.
  • An especially preferred buffered aqueous solution at pH 6.4 comprises the following components: - 1.0 mg / ml risperidone - 0.10 mg / ml domifen bromide - 5.96 mg / ml anhydrous citric acid, and - 49.35 mg / ml disodium phosphate dodecahydrate
  • an aqueous solution buffered to pH 7.0 also especially preferred, comprises the following components: - 1.0 mg / ml risperidone - 0.10 mg / ml bromide Domiphen - 3.41 mg / ml of anhydrous citric acid, and - 58.88 mg / ml of disodium phosphate dodecahydrate
  • the aqueous solutions of risperidone object of the invention despite being formulated in a pH range between 6 , 0 and 7.5, remain stable for long periods of storage, for example for 12 months at a temperature of 25
  • Example 1 Preparation of an aqueous solution of risperidone buffered to pH 7.0
  • a stainless steel reactor equipped with a stirrer 450 ml of purified water are placed, 4.50 g of sodium chloride (flavoring agent) are added and kept in stirring until complete dissolution of the solid.
  • 0.50 g of aspartame sweetening agent
  • 0.050 g of domifen bromide preservative agent
  • Risperidone and domifene bromide content determinations are performed using standard HPLC chromatography techniques, using appropriate standards. It can be seen that the buffer solution at pH 7.0 shows excellent stability in terms of appearance, pH, active ingredient and preservative, even for at least 12 months at 25 ° C and 60% RH, and under accelerated conditions for 6 months at a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 75%.
  • Example 2 Preparation of an aqueous solution of risperidone buffered to PH 6.4 Following the procedure described in Example 1, prepare
  • the buffer system comprises 2.98 g of anhydrous citric acid and 24.67 g of disodium phosphate.
  • the aqueous risperidone solution obtained is transparent, slightly yellowish and with a characteristic lemon smell.
  • the initial pH observed is 6.4 ⁇ 0.1, the results of the stability test are presented in Table II: TABLE II

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Abstract

La presente invención se refiere a una solución acuosa de risperidona para administración oral que comprende un sistema tamponante que mantiene el pH de la solución en valores comprendidos entre 6,0 y 7,5, y uno o más agentes conservantes efectivos en dicho intervalo de pH. La solución acuosa de risperidona, que opcionalmente puede contener además otros excipientes tales como saborizantes, edulcorantes y/o aromatizantes, se mantiene estable durante al menos 12 meses a 25° C y 60% HR y 6 meses a 40° C y 75% HR.

Description

SOLUCIÓN ACUOSA DE RISPERIDONA PARA ADl lNÍSTRACtÓW ORAL
Campo de la técnica La presente invención se refiere a soluciones acuosas de risperidona para administración oral que presentan una elevada estabilidad durante su almacenamiento.
Estado de Sa técnica anterior Risperidona es la denominación común internacional correspondiente al compuesto 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1- piperidinil]etil]-6,7,8,9-tétrahidro. -2-metiI-4H-pirido[1 ,2-a]piπ'midin-4-ona, cuya fórmula estructural es:
Figure imgf000002_0001
La risperidona se emplea en medicina como agente antipsicóíico. En la solicitud de patente europea EP 0196132-A1 se describe la preparación de la risperidona y de otros productos análogos, y en su ejemplo 11 se describe también una composición para solución oral que consiste en una solución no tamponada que contiene sorbitol y glicerina, una cantidad de agua relativamente pequeña y conservantes. En la solicitud de patente PCT WO 96/01652-A1 se explica que la composición para solución oral descrita en la solicitud de patente EP 0196132- A1 presenta problemas de estabilidad debido a interacciones del sorbitol con el principio activo risperidona que también, eventuaimente, puede interaccionar con otros alcoholes poiihidroxilados semejantes al sorbitol. La solución técnica que se propone en la solicitud de patente WO 96/01652-A1 para resolver el problema planteado consiste en una composición para solución oral que consiste en una solución acuosa de risperidona que está substancialmente exenta de sorbitol y que comprende un sistema tampón capaz de mantener el pH de la solución entre 2 y 6, preferiblemente entre 3 y 4. Esta limitación en el valor de pH supone una barrera que restringe el desarrollo de formulaciones alternativas de soluciones orales de risperidona, lo que plantea la necesidad de disponer de soluciones técnicas alternativas que permitan al experto en la materia disponer de una mayor gama de posibilidades de formulación. De manera sorprendente, los autores de la presente invención han descubierto que se pueden formular composiciones de risperidona para solución oral, en forma de soluciones acuosas sustancialmeníe libres de sorbitol, que presentan una elevada estabilidad a pesar de estar formuladas en rangos de pH superiores a 6,0.
Objeto de Ea invención El objeto de la presente invención es una solución acuosa de risperidona para administración oral, sustancialmente exenta de sorbitol, cuyo pH es superior a 6,0, a pesar de lo cual presenta una elevada estabilidad durante su almacenamiento en períodos prolongados, sin merma de su eficacia y biodisponibilidad.
Descripción detallada de la invención La solución acuosa de risperidona para administración oral objeto de la invención está sustancialmente exenta de sorbitol y se caracteriza porque comprende: - un sistema tamponante seleccionado de entre el grupo ácido cítrico/fosfato disódico, fosfato disódico/fosfato monosódico y fosfato monopotásico/ idróxido sódico, ajustado de manera que el pH de la solución quede comprendido entre 6,0 y 7,5, y uno o más conservantes que sean efectivos en el rango de pH comprendido entre 6,0 y 7,5. Debe entenderse que el término risperidona empleado en esta descripción comprende a la risperidona en forma de base libre, a las sales de adición de la misma con ácidos farmacéuticamente aceptables y/o a sus soivatos. El contenido en risperidona en la solución acuosa para administración oral objeto de la invención puede estar comprendido entre el 0,02 y el 0,5%, expresado en peso de risperidona base libre por volumen de solución, siendo especialmente preferido un contenido del 0,1 % (p/v), que se corresponde con 1 mg de risperidona base libre por cada mi de solución. Los sistemas tamponantes ácido cítrico/fosfato disódico, fosfato disódico/fosfato monosódico y fosfato monopotásico/hidróxido sódico son bien conocidos por el experto en la materia, y el ajuste de sus componentes para alcanzar el rango de pH deseado resulta muy fácil para el experto mediante ensayos rutinarios estando, además, explicado en numerosos manuales básicos de consulta. Debe entenderse que cuando en esta descripción se hace referencia a fosfato disódico, fosfato monosódico y fosfato monopotásico, dichas expresiones son referencias abreviadas a, respectivamente, monohidrógeno fosfato disódico, dihidrógeno fosfato monosódico y dihidrógeno fosfato monopotásico Preferiblemente el sistema tamponante seleccionado es ácido cítrico/fosfato disódico. Preferiblemente el sistema tamponante se ajusta para que la solución acuosa de risperidona objeto de la invención presente un valor de pH comprendido entre 6,3 y 7,0. Deben evitarse rangos de pH superiores a 7,5, ya que a partir de dicho pH la risperidona puede insolubilizarse en parte y producir precipitaciones. El conservante o conservantes que comprende la solución oral objeto de la invención, cuya función es evitar el crecimiento de microorganismos, se selecciona de manera que no interaccione con el principio activo u otros excipientes y que presente una solubilidad en agua que evite su precipitación. Resulta especialmente necesario a los efectos de la presente invención que el conservante o conservantes mantengan su efectividad antimicrobiana en el rango de pH comprendido entre 6,0 y 7,5. En los catálogos comerciales sobre conservantes suelen especificarse sus incompatibilidades químicas y su eficacia en función de diferentes rangos de pH, por lo que para el experto en la materia no supone ningún problema seleccionar los conservantes adecuados a los efectos de la presente invención. De manera preferida el conservante se selecciona de entre el grupo bromuro de domifeno, meíilparaben, etilperaben, propilparaben y butilparaben, y/o sus mezclas tanto en forma acida como de sal. Los derivados alquilparaben se pueden emplear solos o en combinación para obtener una mayor efectividad antimicrobiana. Dichos derivados están disponibles comerciaimente en forma acida o en forma de sales, por lo que pueden emplearse en cualquiera de estas presentaciones. De manera especialmente preferida el conservante seleccionado es el bromuro de domifeno, que en los ensayos de eficacia antimicrobiana efectuados ha mostrado excelentes resultados a bajas concentraciones. La concentración del agente conservante puede estar comprendida entre el 0,005% y el 0,5% en peso/volumen. Cuando el agente conservante seleccionado es el bromuro de domifeno se prefiere emplear una concentración comprendida entre el 0,005% y el 0,2% en peso/volumen. La eficacia del conservante presente en la solución oral, objeto de la invención, se ha evaluado empleando el método descrito en la Farmacopea Europea 4a Ed. 2003, según el cual se contamina la solución con concentraciones elevadas de microorganismos ("Challenge Test"). Con este ensayo se determina si el conservante se ve afectado por las condiciones de conservación, el principio activo, u otros componentes de la formulación. El ensayo realizado sobre una solución oral tamponada á pH 7,0 conteniendo un 0,009% (p/v) de bromuro de domifeno, pone de manifiesto que dicho conservante es efectivo para conservar la solución oral de risperidona, objeto de la invención, frente a eventuales contaminaciones por microorganismos. La solución acuosa para administración oral objeto de la Invención puede contener además, opcionalmente, otros excipientes bien conocidos en tecnología farmacéutica. Entre ellos se pueden mencionar, por ejemplo, saborizantes como el cloruro sódico, edulcorantes artificiales como el aspartamo, el ciclamato, la sacarina o el acesulfame potásico, y/o aromatizantes. Las composiciones objeto de la invención están sustancialmente exentas de sorbitol u otros alcoholes polihidroxilados similares. Una solución acuosa tamponada a pH 6,4 especialmente preferida comprende los siguientes componentes: - 1 ,0 mg/ml de risperidona - 0,10 mg/ml de bromuro de domifén - 5,96 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y - 49,35 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado Alternativamente, una solución acuosa tamponada a pH 7,0, también especialmente preferida, comprende los siguientes componentes: - 1 ,0 mg/ml de risperidona - 0,10 mg/ml de bromuro de domifén - 3,41 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y - 58,88 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado Sorprendentemente, las soluciones acuosas de risperidona objeto de la invención, a pesar de estar formuladas en un rango de pH comprendido entre 6,0 y 7,5, se mantienen estables durante largos períodos de almacenamiento, por ejemplo durante 12 meses a una temperatura de 25° C y una humedad relativa del 60%, y bajo condiciones aceleradas durante 6 meses a una temperatura de 40° C y una humedad relativa del 75%. Tras este período de tiempo, el aspecto de la solución es correcto, el pH solamente presenta variaciones de alrededor del 1 % o menos, y los contenidos en risperidona y en agente conservante se mantienen substancialmente inalterados. Los datos relativos a la estabilidad de soluciones orales de risperidona según la presente invención, en diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa, se muestran en el apartado de Ejemplos de esta descripción. Las soluciones acuosas de risperidona, objeto de la invención son adecuadas para su dilución con agua u otra bebida no alcohólica, excepto té, a fin de facilitar su administración al paciente. Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación detallada de realizaciones concretas dentro de la invención y de los beneficios obtenidos con las mismas.
Ejemplo 1 Preparación de una solución acuosa de risperidona tamponada a pH 7,0 En un reactor de acero inoxidable equipado con un agitador se colocan 450 mi de agua purificada, se añaden 4,50 g de cloruro sódico (agente saborizante) y se mantiene en agitación hasta la disolución completa del sólido. A la disolución obtenida se le añaden 0,50 g de aspartamo (agente edulcorante) y se agita hasta disolución total. A continuación se añaden 0,050 g de bromuro de domifeno (agente conservante) y se mantiene la agitación hasta su disolución. En la disolución anterior se dispersan 0,50 g de risperidona y 0,25 g de aroma de limón y se agita hasta una homogeneización completa. A continuación se añaden 1 ,70 g de ácido cítrico anhidro y se agita hasta disolución total. Seguidamente se incorporan a la disolución 29,44 g de fosfato disódico dodecahidratado y se mantiene en agitación hasta la disolución completa. Finalmente se enrasa con agua hasta un volumen de 500 mi. La solución acuosa de risperidona obtenida es transparente, ligeramente amarillenta y con olor característico a limón. El pH inicial observado es 7,0 ± 0,1. Los resultados del ensayo de estabilidad de la solución oral preparada se presentan en la Tabla I. TABLA
Figure imgf000008_0001
Las determinaciones del contenido en risperidona y en bromuro de domifeno se efectúan mediante técnicas estándar de cromatografía HPLC, empleando patrones adecuados. Se puede observar que la solución tamponada a pH 7,0 muestra una excelente estabilidad en cuanto al aspecto, al pH, al principio activo y al conservante, incluso al menos durante 12 meses a 25° C y 60% HR, y bajo condiciones aceleradas durante 6 meses a una temperatura de 40° C y una humedad relativa del 75%.
Ejemplo 2 Preparación de una solución acuosa de risperidona tamponada a PH 6.4 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se preparan
500 mi una solución acuosa de risperidona tamponada a pH 6,4. En este caso, el sistema tamponante comprende 2,98 g de ácido cítrico anhidro y 24,67 g de fosfato disódico. La solución acuosa de risperidona obtenida es transparente, ligeramente amarillenta y con olor característico a limón. El pH inicial observado es 6,4 ± 0, 1. Los resultados del ensayo de estabilidad se presentan en la Tabla II: TABLA II
Figure imgf000009_0001
(HR = humedad relativa) Se puede observar que la solución tamponada a pH 6,4 muestra una excelente estabilidad en cuanto al aspecto, al pH, al principio activo y al conservante incluso al menos durante 12 meses a 25° C y 60% HR, y bajo condiciones aceleradas durante 6 meses a una temperatura de 40° C y una humedad relativa del 75%.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Solución acuosa de risperidona para administración oral sustancialmente exenta de sorbitol, caracterizada porque comprende: - un sistema tamponante seleccionado de entre el grupo ácido cítrico/fosfato disódico, fosfato disódico/fosfato monosódico y fosfato monopotásico/hidróxido sódico, ajustado de manera que el pH de la solución quede comprendido entre 6,0 y 7,5, y - uno o más conservantes que sean efectivos en el rango de pH comprendido entre 6,0 y 7,5.
2.- Solución acuosa según la reivindicación 1 , caracterizada porque el sistema tamponante está constituido por ácido cítrico y fosfato disódico.
3.- Solución acuosa según las reivindicaciones 1 a 2 caracterizada, porque presenta un valor de pH comprendido entre 6,3 y 7,0.
4.- Solución acuosa según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la concentración del conservante está comprendida entre el 0,005% y el 0,5% en peso/volumen.
5.- Solución acuosa según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el agente conservante se selecciona de entre el grupo bromuro de domifeno, metilparaben, etilperaben, propilparaben y butilparaben, y/o sus mezclas.
6.- Solución acuosa según la reivindicación 5, caracterizada porque el agente conservante es el bromuro de domifeno.
7.- Solución acuosa según la reivindicación 6, caracterizada porque la concentración de bromuro de domifeno está comprendida entre el 0,005% y el 0,2% en peso/volumen.
8.- Solución acuosa según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido en risperidona está comprendido entre el 0,02 y el 0,5% expresado en peso de risperidona base libre por volumen de solución.
9.- Solución acuosa según la reivindicación 8, caracterizada porque el contenido en risperidona se corresponde con 1 mg de risperidona base libre por cada mi de solución.. 10.- Solución acuosa de risperidona para administración oral que comprende: - 1 ,0 mg/ml de risperidona - 0,
10 mg/ml de bromuro de domifeno - 5,96 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y - 49,35 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado
11.- Solución acuosa de risperidona para administración oral que comprende: - 1 ,0 mg/ml de risperidona - 0,10 mg/ml de bromuro de domifeno - 3,41 mg/ml de ácido cítrico anhidro, y - 58,88 mg/ml de fosfato disódico dodecahidratado
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