MXPA97002456A - Composicones antiacidas liquidas que contienen carbonato de calcio y posiblemente simeticona como compuestos activos y fosfato de potasio monobasico y bicarbonato de potasio como regulador - Google Patents

Abstract

Las composiciones antiácidas, líquidas para neutralizar elácido estomacal en seres humanos y otros animales que comprenden:una sal de carbonato de metal alcalinotérreo y sal de fosfato de metal alcalino;una sal de bicarbonato de metal alcalino;otros excipientes, y posiblemente simeticona.

Description

COMPOSICIONES ANTI CIDAS LIQUIDAS QUE CONTIENEN CARBONATO DE CALCIO Y POSIBLEMENTE SIMETICONA COMO COMPUESTOS ACTIVOS Y FOSFATO DE POTASIO MONOBÁSICO Y BICARBONATO DE POTASIO COMO REGULADOR ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN E ? invención se refiere a composiciones antiácidas, liquidas, novsdosas, para neutralizar el ácido estomacal en los seres humanos y otros ani ales. En particular, se refiere a composiciones anti cidas altamente eficaces que contienen sal de carbonato alcalinotérreo las cuales son es é icamente aceptables y imcrobialrnente estables. Las composiciones f rmacéuticas pueden ser producidas en una variedad de formas de dosi icación, dependiendo de la vía de admi istración des<-ada del material activo. Las suspensiones líquidas son una forma de dosificación preferida para el surtido de materiales activos anti cidos que neutralizan el ácido estomacal. Las suspensiones antiácidas liquidas generalmente pueden ser definidas como sistemas de dos fases, en donde un activo antiácido finarnenie dividido, en forma solida es suspendido en una medio líquido. Estas compo iciones son alcalinas, con valores típicos de pH en la escala de 7.5 a 8.5. Un problema que surge por rnedLo de d chas composiciones líquidas, entre otros, es que el pH puede elevarse mucho debido al equilibrio que se estableció entre la sal de carbonato y su ambiente. Esto da como resultado cosas tales co o cambios de color si un colorante sensible al pH se utiliza y la aceleración de degradaciones catalizadas de base. 5 Los presentes inventores han descubierto que las composiciones pueden estabilizarse de manera efectiva y conveniente y ser- estéticamente favorables. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer composiciones antiácidas, liquidas que sean tanto eficaces co o estéticamente favorables x.ü para el consumidor. También un objeto de la presente invención es proveer composiciones antiácidas, liquidas que sean estables de pH durante la vida total de la composición. Estos y otros objetos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. 15 Todos los porcentajes y relaciones utilizados son en peso, y todas las medidas son hechas a 25°C, a menos que se especi fique 1 contrario .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 20 La presente invención se refiere a composiciones antiácidas, liquidas. Estas composiciones comprenden: de alrededor de 5% a aproximadamente 40% de una sal de carbonato de metal alcalinotérreo; de alrededor de 0.1% a aproximadamente 5 2.0% de una sal de fosfato de metal alcalino y de alrededor de 0.05% a aproximadamente 0.30% de una sal de bicarbonato de metal alcal no. Las composiciones de la presente mvencLon adioionalmen-í e se refieren a un método para neutralizar el exceso de acido estomacal. El método comprende administrar oralmente a un ser humano o animal inferior en necesidad de dicho tratamiento una cantidad segura y efectiva de la composición antiácida, líquida de conformidad con la presen-te invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invenci n se refiere a composiciones anti cidas, liquidas. Estas composiciones comprenden: una sal de carbonate de metal alcalmotérreo; una sal de fosfato de metal alcalino; y una sal de bicarbonato de metal alcalino y otros excipientes. Todos los componentes de las presentes compo iciones deben ser farmacéuticamente aceptables. Como se til iza en la presente, un componente " ar rnaceu icamente aceptable" es uno que es adecuado para usarse con seres humanos y/u otros animales sin efectos laterales adversos indebidos (tales como toxicidad, i ritación y respuesta alérgica) proporcionados con una relación razonable de beneficio/riesgo. Los componentes para usarse en las presentes composiciones, y las cantidades preferidas para utilizarse, son descritos detall adamen-i e mas ela te.

Sal de carbonato de metal alcalinotérreo: Las presentes composiciones de la invención contienen una cantidad segura y efectiva de sal de carbonato de metal alcal i noterrfo, pre er blemente carbonato de calcio, corno un componente activo antiácido terapéuticamente efectivo. Fl carbonato de cale LO es efectivo para neutralizar el ácido estomacal en un ser humano o animal inferior. El carbonato de calcio típicamente comprende de alrededor de 5% a aproximadamente 40%, y preferiblemente de alrededor de 10% a aproximadamente 30%, en peso de las presentes composiciones.

Sal de fosfato de metal alcalino Lac composiciones de la presente invención también comprenden de alrededor de 0.1% a ?proxnnadarnente 2.0%, pre eriblemente de alrededor de 0.20% a aproximadamente 0.50%, de una sal de fosfato de metal alcalino, preferiblemente sodio o potasio, iras preferiblemente fosfato de potasio. Esto actúa con la sal de bicarbonato para regular las presentes composiciones. El fosfato de potasio preferido es fosfato monobásico re potasio. El termino "sal de fosfato de metal alcalino" debe incluir las diferentes formas protonadas tales corno las sales ono, di y tribásicas.

Sal de bicarbonato de metal alcalino Las composiciones de l a presente i nvención también contienen df al rededor de 0.05% a aproximadamente 2.0% , preferiblemente de al rededor de 0.08% a aproximadamente 0. 30% de una sal de bicarbonato de meta l alcal i no , preferiblemente sodi o o pota sio , mas preferi lement e bicarbonato de potas io . Est a sal act úa con l a sal de fosfato para regular las presentes compo si c? onec . 'Ú Otros excipientes Las composiciones de la presente invención también pueden contener otros excipientes que modifican las 5 caracterí ticas físicas y/o efectos terapéuticos de las presentes composiciones. Sin embargo, los otros excipientes no deben afectar adveí sámente la eficacia terapéutica antiácida del carbonato utilizado en las composiciones. Las composiciones típicamente comprenden de alrededor de 60% a aproximadamente 0 95%, preferiblemente de alrededor de 70% a aproximadamente <30%, de los otros excipientes en pes ¡-)e jas composiciones. Ademas, los excipientes opcionalrnente pero preferiblemente están presentes en las composiciones de l a invención a un nivel que provee un contenido solido, soluble, 5 elevado, en la composición para mejorar la estabilidad microbial. Los excipientes para proveer un contenido de solidos soluble elevado incluye, por ejemplo, glicepna, sorbitol, glicol de propileno, inani +ol, glucosa, sucrosa, dextrosa, y mezclas de los mismos. Los solidos solubles elevados preferiblemente comprenden de alrededor de 15% a aproximadamente 40%, rnas preferiblemente de alrededor de 20% a aproximadamente 40%, en peso de la composición. Las composiciones de la invención tambi n preferiblemente contienen un sistema de suspensión que comprende uno o mas compuestos que mantienen el carbonato de calcio en una suspensión acuosa, esencialmente uniforme, a condiciones Li picas de almacenamiento y uso. Dichos sistemas de suspensión, agentes de suspensión, y rne-t odos para su uso incluyen aquellos tuen conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, M. F'ern rowsk i , "Solutions, Emulsions and uspen ions" Rerninqton' Fharrnaceutical Sciences (O. Osol, editor, 15a. edición, 1975), incorporado a la presente por referencia. Los agentes de suspensión ú iles en las presentes composiciones incluyen gorra de xanteno, goma de guar, gomas de celulosa, derivados de goma de celulosa, silicato de aluminio de magnesio, polímeros de carboxi vinilo tales co o carbopol , y mezclas de los mismos. Los agentes de suspensión típicamente comprenden de alrededor de 0.1% a aproximadament 1%, y pre eri leme e de alrededor de 0.10% a aproximadamente 0.35%, en peso de las composiciones anti cidas. Las presentes composiciones también pueden contener un humectante, tal co o glicepna y sorhitol, que provea un beneficio como un auxiliar para mezclar y ayude a modificar la Actividad de Agua ("A?") de las composiciones. La glicerma es preferida y esta oomereíalrnente disponible en la calidad de grado de ajínenlo. La glicerina típicamente comprende de alrededor de 1% a aproximadamente 15%, y pre eriblemente de alrededor de 3% a aproximadamente 10%, en peso de las cornposici one antiácidas. Una cantidad segura y efectiva de simeticona también es un componente terapéuticamente activo, preferido, en las presentes composiciones antiácidas. La sirneticona es una mezcla de pol?s?lo>anos de dimetiio y gel de sílice adecuadamente purificados para uso farmacéutico y es terapéuticamente efectivo como un antiflatulento. La simeticona es descrita con mas detalle en The Merck Index, 10a edición, publicado por Merck & Co. , No. 8374 (1983), incorporado a la presente por referencia en su totalidad. Las presentes composiciones anti cidas típicamente comprenden suneticona a un nivel de alrededor de 0.1% a aproximadamente 2%, y preferiblemente de alrededor- de 0.3% a aproximadamente 2.2%, en p©s,o de la composici n. Las presentes composiciones también deben comprender preferiblemente uno o mas agentes endulcorantes. Estos incluyen materiales tales co o: agentes endulcorantes solubles en agua tales co o monosacapdos, disacápdos, y polisacapdos incluyendo, por ejemplo, xilosa, pbosa, glucosa, ma osa, galactosa, fructosa, dex osa, sucrosa, maltosa, almid n parcialmente hidroiizado o solidos de jarabe de maíz y alcoholes de azúcar tales corno sorbí tol, xilitol, rnanitol y mezclas de Los mismos; endulcorantes artificiales solubles en agua tales como las sales de sacarina solubles, por ejemplo, 5 sales de sacarina de sodio o calcio, sales de ciclamato, acesulfam-K y simí lar-es, y la forma acida libre de sacarina; o endulcor-ant.es basados en dipéptido tales como éster metílico de L-as?art?l-L--femlalamna y materiales descritos en la Patente de F.U.A. No. 3,492,131 y similares. En general, la cantidad de ÍL) endul corante es pp ncipalmente una materia de preferencia de sabor y variara con el endulcorante seleccionado y con los ingredien es en la composición siendo preparada; excepto que corno se seríalo anteriormen e, algunos de estos materiales también pueden estar presentes a un nivel elevado para proveer 5 un contenido de solidos soluble elevado en la composición para mejorar La estabilidad rnicrohial de la composición. En las presentes composiciones, se prefiero un endulcorante artificial no nutritivo ^al como sacar-i na, y/o un componente de azúcar tal corno sucrosa. Los agentes 0 endulcorantee particularrnent e preferidos son sucrosa y sorbitol . Las presentes composiciones comprenden de alrededor de 5% a aprox imadarnent e 40% de uno o mas agentes endul cor-antes, y mas p r-e fe p bl emente de alrededor de 10% a aprox i nudame te 35% de uno o mas agentes endulcorantes en peso de las compo iciones 5 anti cidas. Otros excipientes preferidos, útiles en las composiciones de la invención también incluyen colorantes, sabopzantes otros activos farmacéuticos (incluyendo otros agentes antiácidos) y/o re rigerantes. Los re rigerantes preteridos en las composiciones antiácidas son N-et?l-?-mentan~ b 3-carboxarn? da (conocida comercialmente como "US-3"), 3-1- rnentox ?propane-1, 2-d?ol (conocido comercial ente como "TK-20"), y mezclas d€> los mismos. Estos refri erantes son descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de PCT No. LdO 92-17164, a Upson y otros, publicada el 15 de octubre de 1992, TK- 1 ü LÜ también es descrito en la Patente de E.U.A. 4, 459,425 a Amano y otros, expedida el 10 de julio de 1984; y US-3 también es descrito en la Patente de E.U.A. 4,136,163 a la on y otros, expedida el 23 de enero de 1979. Las descripciones de estas tres publicaciones de patente están incorporadas a la presente por- referencia en su totalidad. Las presentes composiciones típicamente comprenden W -3 a un nivel de alrededor- de 0.0001% a aproximadamente 0.05%, y TK-10 a un nivel de alrededor de 0.0001% a aproximadamente 0.1% en peso de la composición. Los colorantes 0 y sabopzantes preferiblemente comprenden de alrededor de 0.01% a aproximadamente 1% en p °,o de la composición. Las composiciones de esta invención también pueden contener*, durante el procedimiento de fabricaci n, agentes antisépticos útiles en este procedimiento como auxiliares 5 higiénicos, r'»ero que se degradan poco después de hacer las composiciones. Típicamente, estos agentes son utilizados a niveles para proveer por- lo menos aproximadamente 5 ppm del agente en la composici n durante el procedi iento de fabricación, y preferiblemente a un nivel de por lo menos 300 pprn. Prefer.doc son per xido de hidrógeno, cloramina, y hipoclopto v/ sus sales (por ejemplo, calcio; sodio; potasio).

Dichos mater.ales son descritos, por ejemplo, en Disinfection, Steri lizat ion and Preservation 3a (S.Block ed., 1983), incorporado a la presente por referencia. Las presentes composiciones tarnbLen pueden comprenderalcohol bencílico. El alcohol bencílico es descrito con mas detalle en The Merck índex, 10a edición, publicado por- Merck R Co., No. 11.0 (1983), incorporado a la presente por referencia en su totalidad. Las composiciones típicamente comprenden alcohol bencílico a un nivel de alrededor de 0.001% a aproxirnadamerte 1%, y preferiblemente de alr-ededor de 0.01% a aproximadamente 0.5%, en peso de las composiciones para actuar corno un conse vador*. Las presentes compo iciones ademas comprenden esteres alquilicos er cadena corta de ácido p-hidroxi benzoico, que son conservadores también conocidos corno "parabons", preferiblemente los esteres metílicos, propilicos, butilicos, y etílicos de acido p- hidroxibenzoi co. Estas composiciones son aprobadas por la Federal Drug Admmistrat ion (Admi istraci n Federal de Fármaco) como agentes ant irme róblales para usarse en alimentos y farmacéuticos. Propilparaben, me i l ar be n y mezclas de los mismos son preferi os ra usarse en las presentes composiciones antiácidas. Estos materiales son descritos con mas detalle en The Ner ck Index , 10a edidon, publicado ( .983) por Merck & Co.: No. 7767 ( "propilparaben" ) , No. 5977 ("metilparaben") , No. 3781 ( "et ílparaben" ) , y No. 1556 ( "but i Iparaben" ) , todos incorporados a la presente por referencia en su totalidad. Estos materiales preferiblemente se utilizan a niveles que reducen o eliminan las estéticas negativas de estos parabens en las composiciones de modo que el consumidor no pueda detectar* su presencia en las presentes composiciones antiácidas. Las composiciones de la invención pueden comprender esteres alqui lieos en cadena corta de acido p-hidroxibenzoico a un nivel de alrededor de 0.001% a aproximadamente 0.5%, preferiblemente propilparaben a un nivel de alrededor de 0.001% a aprox imadanente 0.1%, y rnet il paraben a un nivel de alrededor de 0.001% a aproximadamente 0.5%, en poso de Las composiciones. Las presen+es composiciones an iácidas también pueden contener compuestos de b?s~b?guan?da o las salos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un nivel de alr-ededor de 0% a aproximadamente 0.2%. Los compuestos de bis-biguani a son descritos con mas detalle en la Patente de E.U.A. No. 3,934,0C2, a Haefele, expedida el 20 de enero de 1976 (incorporada a la presente por referencia en su totalidad). La clorhexi ina y sus sales farmacéuticamente aceptables son compuestos de bis-biguam da preferidos que son útiles en las presentes composiciones. El termino "sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, significa las sales de los compuestos de bis- biguanida que ienen las mismas propiedades generales como los compuestos de los cuales se derivan, y que son aceptables desde un punto de vista de toxicidad. Las sales preferidas incluyen las sales de acetato, de clorhidrato, y de gluconato. El compuesto de bis-biguanida me preferido es gluconato de clorhexidma. La clorhexidma, y sus sales de gluconato, son cornercialmente conocidas en The Merck Index, 10a edici n, publicado por Mercl> S Co., No. 2057 (1983), incorporado a la presente por referencia er su totali ad. La clorhexidina puede utilizarse en las presentes composiciones antiácidas a un nivel de al rededor-de ü.0001% a apro imadamente 0.005%, y preferiblemente de alr-ededor de 0.0001% a aproxirnadarnent e 0.002% en peso de la composici n.

Método de tratamiento Las composiciones de la presente invención adi cíonalmente se refieren a un método para neutralizar el exceso de acido estomacal. El método de tratamiento en la presente comprende la adrnimst ración oral a un ser humano o animal inferior en necesidad de dicho tratamiento en una cantidad segur-a y efectiva de una composición anti cida, liquida de co formidad con la presente invención. El termino "cantidad segura y efectiva", como se utiliza en la presente, significa una cantidad suficiente de la composición anti cida, líquida que contiene carbonato de calcio para dar Ja eficacia de antiácido deseada sin efectos laterales, adversos, indebidos (tales corno toxicidad, 5 irritación o respuesta alérgica) proporcionados con una relación razonable de beneficio/riesgo cuando se utilizan de la manera de esta invención. La cantidad segura y efec- iva, específica, obviamente, variara con dichos factores corno la condición particular que esta siendo tratada, la severidad de -í) la condición, la duración del tratamiento, la condición física -del paciente, la naturaleza de la terapia concurrente (si existe), y la formulaci n especifica y los componentes opcionales errpleados. No obstante, un paciente en necesidad de dicho tratamiento típicamente recibirá de alrededor de 500 rng a aproximadamente 800 rng de carbonato de calcio dianarnent e. Los siguientes ejemplos además demuestran y describen las modalidades con el alcance de la presente invenci n. Los ejemplos son dados solamente para el proposito de ilustrar y no deben interpretarse como una limitaci n de la presente 0 invención ya que muchas variaciones de la misma son posibles sin alejamiento del espíritu y alcance.

*\ EJEMPLO I Componentes % en peso Carbonato de calcio 10 .83 Emulsión de imeticona (30%) 1 .108 Alcohol bencílico 0 .20 Metilparaben 0, .05 Propilpar beri 0, .01 Peróx ido de idrógeno ( 3% de solución ) 0, .60 TK- .1.01 0. .0024 US- 32 0. .0084 Sabor* a crema de vainilla 0, .06 Sabor a menta 11.83 0. .0045 Sucrosa 15. .0 Sorbitol 11. .0 Color verde 0. .0014 Goma de xanteno 0.09 Goma de guar 0. .081 Gl:iceri a 5. ,0 Fosfato monobásico de potasio 0. 25 Bicarbonato de potasio 0. 08 Agua 55. 6243 ?&2 Re rigerantes corno se describió en la presente.

Esta composición es preparada al dispersar la goma de guar y de xanteno hasta que se obtiene una mezcla uniforme. Los siguientes ingredientes son después añadidos lentamente con mezcla en el orden: bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, solución de colorante (que comprende fosfato monobásico de potasio y TK-10), sucrosa, glicerma, sorbitol, mezcla de conservador* de emulsión de simeticona, mezcla de sabor y peróxido de hidrogeno. Un? persona en necesidad de atamiento antiácido que ingiere l cucharada de osta composición da 1950 g de carbonato de calcio efectivo para neutralizar el acido estomacal de la persona en necesidad de dicho tratamiento.

EJEMPLO II Componentes X en peso Carbonato de calcio 20.15 Emulsión de < utie+ic na (30%) 2.067 Alcohol bencílico 0.20 Met 11 pa ra be n 0.05 Propilparaben 0.01 Peróxido de hidrógeno (3% de solución) 0.60 TK-101 0.0024 WS-32 0.0060 Sabor a crema de vai illa 0.06 Sabor a menta 1183 0.0055 Sucrosa 15.0 Sorbitol 11.0 Color- verde 0.0014 Goma de x nte no 0.06 Goma de guar 0.06 Gli ceri a 5.0 Fosfato inonotasico de potasio 0.45 Bicarbonato de potasio 0.30 Agua 44.9777 1&2 Refrigerantes co o se describi en la presente.

El ejemplo TIT es preparado por medio de un método similar a aquel descrito en el ejemplo T. Una persona en necesidad de t ratamiento ant lacido que ingiere l cucharada de esta composición da 3900 ng de carbonato de calcio efect ?vo para neutralizar el ácido estomacal de la persona en necesidad del tratamiento.

Claims (11)

L ? NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composici n anti cida, líquida que comprende: a) de alrededor de 5% a aproximadamente 40% de una sal de carbonato de metal alcalinoterreo; b) de alrededor de 0.1% a aproximadamente 20% de una sal de fosfato de metal alcalino; c) de alrededor de 0.05% a aproximadamente-) 2% de una sal de bicarbonato ds metal alcalino; d) el resto o ros excipientes.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada ademas porque comprende sirnet i cona.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación l, caract er i acla ademas porque la sal de caí bonato de netal lcalmoterreo es carbonato de calcio.

4.- Una composici n de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada ademas porque las sales de fosfato y bicarbonato son sales de potasio,.

5.- Una composición antiácida, líquida que comprende: a) de alrededor de 10% a aproximadamente 30% de carbonato de calcio; b) Ú B alrededor de 0.20% a aproximadamente 0.50% de fosfato monobásico de potasio; c) de alrededor de 0.08% a aproximadamente 30% de bicarbonato de potasio; d) de al ededor de 70% a aproximadamen e 90% de otros excipientes.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada ademas porque los excipientes incluyen un agente seleccionado a partir del grupo que consiste de glicepna, sorbitol, glicol de propileno, ma itol, glucosa, sucrosa, dextrosa, y mezclas de los mismos.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada ademas porque comprende do alr-ededor de D„l% a aproximadamente 2% de sirnet icona.

8.-- El uso de una cantidad segura y efectiva de la composición antiácida, líquida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas en la preparación de un medicamento p ra neutralizar por medio de administración oral, el exceso de cido estomacal en un ser humano o animal inferior en necesidad dicho tratamiento.

9.- El uso de una cantidad €?gura y efectiva de la composición antiácida, líquida de conformidad con la reivi dicaci n 2, caracterizado ademas en la preparación de un medicamento para neutralizar por medio de admini tración oral, el exceso de acido estomacal en un ser humano o animal inferior en necesidad le dicho tratamiento.

10. El uso de una cantidad segura y efectiva de la composición antiácida, líquida de conformidad con la reiv dicación 3, caracterizado ademas en la preparación de un medicamento para neutralizar por medio de administración oral, el exceso de acido estomacal en un ser humano o animal inferior en necesidad de dicho tratamiento.

II.- El uso de una cantidad segura y efectiva de la composición antiácida, líquida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además en la preparación de un medicamento para neutralizar por medio de administración oral, el exceso de ácido estomacal en un ser humano o animal inferior en necesidad de dicho tratamiento. .1.2. ~ El uso de una cantidad segura y efectiva de la composición antiácida, líquida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además en la preparación de un medicamento para neutralizar por medio de administración oral, el exceso de ácido estomacal en un ser humano o animal inferior en necesidad de dicho tratamiento.