TR201510144A2 - Yeni̇ oral çözelti̇ formülasyonu - Google Patents

Abstract

Bu buluş, oral farmasötik bir çözelti ile ilgilidir. Daha özel olarak bu buluş, terapötik olarak etkili miktarda kısmi dopamin D2 agonisti bir bileşik, fosforik asit ve sülfürik asit inorganik asit grubundan seçilen bir veya birden fazla aroma iyileştirici ajan, antioksidan, karboksimetilselüloz sodyum ve ksantam zamkı grubundan seçilen en az bir vizkozite ajanı içeren, vizkozite değeri 15 cP ila 200 cP (20°C) aralığında olan ve organik asit içermeyen oral farmasötik çözelti ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME YENI ORAL ÇÖZELTI FORM ULASYONU Teknik Alan Bu bulus, sizofreni ve majör depresif bozukluk tedavisinde kullanilan kismi (partial) dopamin tip 2 (D2) agonisti bir bilesik içeren oral farmasötik çözelti ile ilgilidir. Daha Özel olarak bu bulus, terapötik olarak etkili miktarda kismi dopamin tip 2 (DZ) agonisti bir bilesik, aroma iyilestirici ajan, Vizkozite ajani içeren ve organik asit içermeyen oral yolla uygulanan farmasötik çözelti ile ilgilidir.

Onceki Teknik Kismi dopamin tip 2 (D2) agûnisti bir bilesik olan aripiprazol, kimyasal Ismi kimyasal yapisi Formül 1”de gösterildigi gibi olan, sizofreni ve majör depresif bozukluk tedavisinde kullanilan, serotonin tip 2 (5HT2), dopamin tip 2 (DZ), 1 ve 2 adrenerjik ve H1 histamineriik reseptörlerine karsi yüksek afinite gösteren selektif monoaminerjik antagonist özelligi tasiyan atipikal antipsikotik bir ajandir.

Formül 1 Aripiprazol etkin maddesinin, antipsikotik etkisini esas olarak D2 reseptörüne kismi agonist etki göstererek sagladigi düsünülmektedir. D2 reseptörüne karsi kismi agonist aktivitesinin yani sira; aripiprazol ayni zamanda 5-HT1A reseptörüne karsi da kismi agonist etki göstermektedir. Diger atipik antipsikotik ler gibi aripiprazol de 5-HT2A reseptörüne karsi antagonist etki göstermektedir.

Aripiprazol, pazarda Bristol-Myers Squibb ile isbirligi olan Otsuka Pharmaceutical firmasina ait ABILIFYCD ticari Ismi Ile tablet olarak (5 mg, 10 mg, olarak (lmg/mll, intramüsküler enjeksiyon için çözelti olarak (7,5 mg/mll ve ABILIFY MAINTENATM ticari ismi altinda intramüsküler kullanim için uzatilmis salimli enjekte edilebilen süspansiyon olarak (300 mg/vial ve 400 mg/vial] mevcuttur.

ABILIFY®”in oral çözeltisi, 1 mg/ml aripiprazol etkin madde içeren çözelti olarak, maksimum günlük dozu 30 mg olacak sekilde gelistirilmistir ve yutma güçlügü olan pediyatrik ve geriatrik hastalara düsük dozlarda (örnegin; 2, 5, 10 ve mg) tablet yerine verilmektedir. Sizofreni tedavisinde, 13 ila 17 yas araligindaki hastalar için baslangiç dozu günde 2 mg”dir ve tavsiye edilen günlük doz olan 10 mg'a kadar kademeli olarak artirilabilmektedir. Manik nöbet tedavisinde, 13 ila 17 yas araligindaki hastalar için baslangiç dozu günde 3 mg°dir ve tavsiye edilen günlük doz olan 10 mg'a kadar kadar kademeli olarak arttirilabilemktedir. Tedavi, 12 haftadan daha uzun sürmemelidir.

Aripiprazole benzer, kismi dopamin tip 2 (D2) agonisti baska bir bilesik olan brekspiprazol, kimyasal ismi [7-{4-[4-(1-benzotiyofen-4-illpiperazin-l- il]büt0ksiikuinolin-ZüHl-onl, kimyasal yapisi Formül 27de gösterildigi gibi olan, aripiprazol ile benzer sekilde olup sizofreni ve majör depresif bozukluk tedavisinde kullanilan, serotonin S-HTlA ve dopamin tip 2 (D2l reseptörlerine karsi kismi agonist etki, serotononin 5-HT2A reseptörlerine karsi antagonist etki gösteren atipikal antipsikotik bir ajandir.

Formül 2 Brekspiprazol, Amerika'da Otsuka America Pharmaceutical, Inc., firmasina ait REXULTI® ticari ismi ile tablet olarak (0,25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg ve 4 mg) pazarda mevcuttur. Oral çözeltisi ile ilgili dünya pazarinda ticari bir ürün henüz bulunmamaktadir.

Aripiprazol'den, Otsuka Pharmaceutical firmasina ait US 4,734,416 ve US ,006,528 numarali patent basvurularinda bahsedilmistir.

Brekspiprazol'den, ilk olarak Otsuka Pharmaceutical firmasina ait Aripiprazol, suda neredeyse çözünmeyen (oda sicakliginda, çözünürlügü pH°ya bagli olan beyaz kristal bir tozdur. N. Srinivasa Rao ve ark. ( yayininda, çesitli pH ortamlarindaki tainponunda 0,291 mg/ml olan en yüksek çözünürlük degerine ve pH 6,8 fosfat tamponunda ise 0,017 mg/ml olan en düsük çözünürlük degerine sahip oldugu bildirilmistir.

Brekspiprazol, aripiprazol gibi suda neredeyse çözünmeyen, çözünürlügü pH”ya bagli olan ve aci tada sahip bir moleküldür (WO ]. numarali Uluslararasi patent basvurusunda, aripiprazol, farmasötik olarak uygun bir çÖZÜCÜ sistemi, bir veya birden fazla tat iyilestirici/maskeleyiei ajan, laktik asit, asetik asit, tartarik asit ve sitrik asit grubundan seçilen bir veya birden fazla pH düzenleyici içeren; pH degeri 2,5 ile 4,5 araliginda olan oral uygulama için uygun farmasötik çözeltiden bahsedilmektedir. Bahsedilen bu patent basvurusunda, laktik asit pH düzenleyici olarak kullanilmaktadir.

Squibbl Uluslararasi patent basvurusunun Avrupa Patent Ofisi nezdinde EP gerçeklesmistir.

Teknigin bilinen durumunda yer alan EP 1381367 B1 numarali patent basvurusunda aripiprazol ile birlikte su ve etanol, gliserin, propilen glikol, sorbitol, polietilen glikol, polivinil pirolidon ve benzil alkol grubundan seçilen bir veya birden fazla ajan, bir veya birden fazla tat iyilestirici/maskeleyici ajan, Iaktik asit, asetik asit, tartarik asit ve sitrik asit grubundan bir veya birden fazla pH düzenleyici Içeren farmasötik olarak uygun bir çözücü sistemi içeren, pH degeri 2,5 ile 4,5 araliginda bulunan oral uygulamalar için uygun farmasötik bir çözeltiden bahsedilmektedir. Diger yandan, istem takimi henüz degistirilmis EP 2436384 31 numarali patent basvurusunda, aripiprazol ile birlikte su ve bir veya birden fazla surfaktant, bir veya birden fazla çözücü ajan ve bir veya birden fazla suda karisabilen çözücü içeren gruptan seçilen bir veya birden fazla ajan; bir veya birden fazla tat iyilestirici/maskeleyici ajan ve laktil( asit, asetik asit, tartaric asit ve sitrik asit grubundan seçilen bir veya birden fazla pH düzenleyici içeren; pH degeri 2,5 ile 4,5 araliginda olan oral uygulamalar için uygun farmasötik çözeltiden bahsedilmektedir.

Uluslararasi patent basvurusunda, breksipiprazol veya tuzunu; laktik asit, fosforik asit, glikolik asit, malik asit, tartarik asit, sitrik asit, süksinik asit ve asetik asit gurubundan en az bir bilesik içeren pH degeri 2,5 ile 4,5 araliginda olan oral uygulamalar Için bir çözeltiden bahsedilmektedir. Bu bulusa göre bahsedilen bilesikler organik asit ile sinirli kalmamakla birlikte inorganik asitleri de kapsamaktadir. Ancak bulus, çözünürlügün uygun bir pH araliginda saglanabilmesi ainaci ile pH düzenleyici olarak bahsedilen organik ve inorganik asitleri kullanmaktadir. Basvuruda bahsedilen, aroma arttirici/maskeleyici ajanlar amino asit, seker veya aromalar olarak tanimlanmistir. Söz konusu basvuruda ayrica glisin, tamponlama ajani ve aroma arttirici olarak bahsedilmektedir. EP numarali Avrupa patent basvurusunda bahsedildigi gibi, süspansiyonunun arap zamki ve %0,9 saline içerdigi bildirilmistir. Bu yayina göre, arap zamki emülsiyon ve süspansiyon ajani olarak kullanilmaktadir.

Benzer olarak, teknigin bilinen durumunda yer alan EP 1675573 numarali Avrupa patent basvurusunda, intramüsküler kullanim için uzatilmis salimli enjekte edilen Süspansiyon hazirlanmasi için toplam agirliga oranina göre tercihen agirlikça bahsedilmistir. Süspansiyon ajani, buradakilerle sinirli kalmamakla birlikte, tercihen karboksimetilselüloz sodyum ve polivinilpirolidon ile beraber karboksimetilselüloz sodyum, hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, hidroksipropiletil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz ve polivinilpirolidonden bir veya birkaçindan seçilmektedir. Bu basvuruya göre karboksimetilselüloz, S ÜS pan Siyon ve em ü lSiyon ajani olarak kullanilmaktadir.

WO numarali Uluslararasi patent basvurusunda, enjeksiyon için aripiprazol süspansiyonunun steril kontrollü salim saglayan formülasyoriuriuri karboksimetilselüloz veya sodyum tuzu, hidroksipropilmetil SEIÜIOZ veya polivinilpirolidon grubundan seçilen bir süspansiyon ajani içerdigi bildirilmistir. Bu bulusa göre, karboksimetilselüloz veya sodyum tuzu süspansiyon ve emülsiyon ajani olarak kullanilinaktadir.

WO numarali Uluslararasi patent basvurusunda, aripiprazolün uzatilmis salim saglayan enjekte edilebilir süspansiyonunun enjeksiyon aracinin içerisinde 10mg/ml aripiprazol ve vizkozite arttirici ajan (eg. sodyum karboksimetil selülöZ) karisimini içerdigi belirtilmistir.

WO numarali Uluslararasi patent basvurusunda, en az bir bifosfonat, karboksimetilselül02 ve ksantan zamki içeren vizkozite ajani ve en az bir aroma ajani ve saf su içerdigi bildirilmistir.

WO numarali Uluslararasi patent basvurusunda, düsük asiditeli ve aci tadi giderilmis, jellesme ajani içeren ve pHasi 4.6 veya üstünde olan kullanim kolayligi saglaninis aripiprazol içeren oral preparattan bahsedilmektedir. Bu patent basvurusunda bahsedilen bulus çözelti formunda olmayip süspansiyon benzeri yari-kati veya sivi formdadir.

WC 95/ numarali Uluslararasi patent basvurusunda, tadi hos olmayan yapay tatlandirici içeren düsük kalorili gida surubunun agizda kalan tadini maskelemek amaciyla karboksimetilselüloz, ksantan zamki, propilen glikol aljinat ile karakterize edilen, kararli bir zamk sisteminden bahsedilmektedir. Zamk sistemi içerisinde bulunan karboksimetilselüloz ve ksantan zamkinin birlikte kullanim miktarinin surup için istenen kararli vizkoziteyi olusturmaya yeterli ve kullanilan propilen glikol aljinat zamkinin miktarinin agizda kalan tadi maskelemede yeterli oldugundan bahsedilmektedir.

Oral Çözeltilerin hastalara uygulamalarinda genelde küçük Ölçekli bir kap veya geleneksel 5 ml°lik kasik kullanilmaktadir. Dozlama esnasinda hacmin dogru olarak ölçülebilmesi için formülasyonun vizkozitesinin, iyi bir sekilde kontrol edilmesi gerekmektedir. Vizkozite ayrica forrnülasyonun tat, aroma ve agiz içi hissini etkileyen önemli bir faktördür. Asiri vizkoz oral çözeltiler tat reseptörlerine ulasamaz, dolayisi ile çözeltilerde vizkozitenin azaltilmasi tadin reseptörlere ulasmasina yardimci olur. Ayrica yukarida da belirtildigi gibi dozlama esnasinda hacmin dogru olarak ölçülebilmesi için formülasyonun vizkozitesinin ayarlanmasi gerekmektedir; asiri akiskan veya asiri yogun vizkoziteye sahip bir formülasyon etkin maddenin hastaya istenilenden daha az veya daha fazla verilmesine (dozlanmasina) sebep olabilmektedir.

Mevcut bulusta, yutma güçlügü çeken pediatrik ve geriatrik hastalarda kullanim için aripiprazol veya brekspipirazol içeren oral çözelti, dozlama esnasinda hacmin dogru olarak ölçülebilmesi için optimum vizkozite ile gelistirilmis bir form ü Iasyon gErçeklestirilmesi amaçlanmistir.

Oral çözeltilerde kullanilan seker (m0n0-, di- ve polisakkaritler) ve seker alkolleri (sükroz, fruktoz, glikoz, sorbitol gibi) genelde hem tat maskeleyici hem de vizkozite degerini arttirici ajan olarak kullanilmaktadir. Aripiprazol ve brekspiprazolün hos olmayan aci tadi, tatlandiricilarin yüksek miktarlarda kullanilmasi ile kismen maskelenebilmektedir ve seker kullanimi ile vizkozite degeri arttirilabilmektedir ancak diyabetli veya seker kullan(aimayan insanlara SÖZ konusu farmasötik bilesimlerin verilmesi uygun degildir. ingilizcede “taste” olarak bilinen tat ve “flavor” olarak bilinen aroma terimleri genelde birbirleri yerine kullanilsa da esasen anlamlari farklilik göstermektedir.

Tat (taste), dil üzerinde gida veya diger maddelerin duyusal etkisi olan bilinen bes duyumuzdan biridir. Aroma (Ilavor) ise, tat ve kokularin kimyasal duyulari araciligi ile daha çok ifade edilen gida veya diger maddelerin duyusal etkisidir.

Dolayisi ile bahsedilen mevcut bulusta yer alan aroma (flavor) iyilestirici ajan, tat (taste) maskeleyici/iyilestirici ajandan farklidir.

Söz konusu bulusta, “aroma iyilestirici” maddesi, varolan tadin ve/veya kokunun iyilestirmesini saglayan madde olarak tanimlanmaktadir.

Mevcut bulusta, gelistirilen formülasyonun süspansiyon degil çözelti olmasindan dolayi ksantan zamki ve karboksimetilselüloz sodyum süspansiyon ve emülsiyon ajani olarak degil, vizkozite ajani olarak kullanilmaktadir.

WO numarali Uluslararasi patent basvurusunda aripiprazol etkin maddesi içeren, seker içermeyen ve uzun Süreli saklanabilen kararli oral çözelti formülasyonundan bahsedilmistir. Bahsedilen basvuruda, pH degerinin 4,3`in üstünde oldugu bildirilmistir.

WO numarali Uluslararasi patent basvurusunda, aripiprazol veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuzunun oral farmasötik çözeltisinin gelistirilmis stabilite ve iyilestirilmis tada sahip oldugu ve kontaminasyon riskinin azaltildigi bildirilmistir. Bu bulusta, formülasyonda hidroklorik asidin kullanilmasinin hem aripiprazol çözünürlügünü arttirdigi hein de kontaminasyon riskini azalttigindan bahsedilmistir.

Bulusun Kisa Açiklamasi Bu bulusun amaci kati formdaki ilaçlarin yutulmasinda güçlük çeken hastalarin ihtiyaci için aripiprazol veya brekspiprazol etkin maddesini veya bunlarin fannasötik olarak uygun tuzlarini içeren, optimum vizkoziteye sahip oral çözelti formunun gelistirilmesini gerçeklestirmektir. ilaveten, bulusun amaci belirli standart doz araliklarindan farkli dozaj rejimine sahip hastalarin kullanimina uygun (kullanimi kolay) bir formülasyon gerçeklestinnektir.

Bu bulusun bir diger amaci, kronik uygulamalar için optimum vizkoziteye sahip aripiprazol veya brekspiprazol içeren oral farmasötik çözelti gelistirilmesi ile ilgilidir. Daha özelde; terapötik olarak etkili miktarda aripiprazol veya brekspiprazol, aroma iyilestirici ajan, antioksidan, vizkozite ajani içeren ve organik asit içermeyen oral yolla uygulanan farmasötik çözelti gelistirilmesidir.

Bu bulusun baska bir amaci, seker içermeyen, kararli ve aromasi iyilestirilmis aripiprazol veya brekspiprazol içeren oral farmasötik çözelti gelistirilmesidir.

Bulusun Ayrintili Açiklamasi Aripiprazol ve brekspiprazol oral çözeltisinin formülasyonunun gelistirilmesindeki zorluklar; kronik uygulamalar için çözücü kullanarak kismen çözünmeyen ilacin çözünmesini saglamak ve aci tadi giderilen ve uzun süreli saklama kosullarinda kararliligi saglanan pediatrik ve geriatrik hastalarda kullanilmasi için uygun bir uygulama saglanmasi ile ilgilidir.

Aripiprazolün ve brekspiprazolün suda çözünürlügünün zayif olmasindan ve hos olmayan aci tada sahip olmasindan dolayi, aroma iyilestirilirken 5qu bir kompozisyon içerisinde bilesigin çözünmesi önemlidir.

Mevcut bulus, oral kullanim için etkin madde olarak kismi dopamin DZ agonisti bir bilesik içeren farmasötik çözelti olup özelligi, aroma iyilestirici özelligi gösteren inorganik asit grubundan fosforik asit, sülfürik asit ya da bunlarin karisimlarim içermesi, VISkozite arttirici ajan özelligi gösteren karboksimetilselüloz sodyum, ksantan zamki ya da bunlarin karisimlarini içermesi, viskozite degerinin 20°C”de 15 cP ile 200 cP deger araliginda olmasi, en az bir antioksidan içermesi ve organik asit içermemesidir. Tereihen, kismi dopamin D2 agonisti suda zayif` çözünen ve atipikal antipsikotik ajan olan aripiprazol veya brekspiprazol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilen herhangi bir tuzudur.

Bulus konusu farmasötik çözelti, sizofreni ve majör depresif bozukluk hastaliklarinin tedavisi için kullanilmaktadir.

Mevcut bulus kapsaminda, aripiprazol veya brekspiprazol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilen herhangi bir tuzunu içeren oral farmasötik çözelti, su, karboksimetilselüloz sodyum ve ksantan zamki gurubundan bir veya birden fazla vizkozite ajani, fosforik asit, sülfürik asit gibi inorganik asitlerden seçilen bir veya birden fazla aroma iyilestirici ajan (flavor/aroma enhancerl, bir veya birden fazla antioksidan içeren farmasötik olarak uygun bir çözücü sistemi içermekte olup; organik asit içermemekte ve oral çözeltinin optimum vizkozite degeri °C'de 15 cP (centipoisel ila 200 cP araligindadir.

Bulusun daha tercih edilen uygulamasinda, etkin madde olarak aripiprazol veya brekspiprazol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilen tuzlarini içeren bir formülasyon gerçeklestirilmektedir.

Bulusun bir uygulamasinda, aripiprazolün veya brekspiprazolün veya bunlarin esdegeri tuzunun formülasyondaki konsantrasyon degeri 0,01 mg/ml ila 10 mg/ml deger araliginda, tercihen 1 mg/ml”dir. Tercihen, etkin madde aripiprazol veya brekspiprazoldür.

Bulusun bir uygulamasinda, bulus konusu oral çözelti etkin maddeye ilaveten en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir vizkozite ajani içermektedir.

Bulusun söz konusu uygulamasinda bulus, karboksimetil selülozI karboksimetii SEIÜIOZ sodyum, ksantan zamki, karragenan, modifiye nisasta, karaya zamki, kitre zamki, guar zamki, jelatin, suda çözünebilir karbOkSiVinii polimer, metilselüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum aljinat, propilen glikol aljinat grubundan en az biri veya karisimlarindan seçilen Vizkozite ajani içermektedir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, vizkozite ajani karboksimetilselüIOZ sodyum°dur. Bulusun tercih edilen baska bir uygulamasinda, vizkozite ajani ksantan zamkildir.

Bulusun söz konusu uygulamasinda mevcut bulus ile saglanan farmasötik çözelti, °Cide Brookfield Model RVT Vizkometre cihazinda ölçülerek belirlenen 15 cP ila 200 cP deger araliginda Optimum Vizkoziteye sahiptir.

Bulusun söz konusu bir diger uygulamasinda mevcut bulus ile saglanan farmasötik çözelti, 20°Cide Brookfield Model RVT Vizkometre cihazinda ölçülerek belirlenen 30 cP ila 150 cP deger araliginda Optimum Vizkoziteye sahiptir.

Bulusun söz konusu baska bir uygulamasinda mevcut bulus ile saglanan farmaSÖtik Çözeiti, 20°C”de Brookfîeld Model RVT Vizkometre cihazinda ölçülerek belirlenen 40 CP ila 100 CP deger araliginda optimum Vizkoziteye sahiptir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda ilaveten, koruyucular, tatlandiricilar, antioksidanlar, aroma ajanlari, tat iyilestirici/maskeleyici ajanlar gurubundan seçilmis bir ya da daha fazla yardimci madde kullanilabilmektedir.

Bulusun bir uygulamasinda, söz konusu bulus sakkarin sodyum, sodyum Siklamat, ksilitol, aspartam, asesülfam potasyum ve sükrolaz grubundan en az bir veya birkaçini içeren farmasötik olarak kullanilan tatlandirici ajan içermektedir.

Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda söz konusu bulus, bütilhidroksi anisol (BHA), ditiyotreitol, propil gallat, sodyum metabisülfit, tiyoüre, aseton sodyum bisülfit, askorbil palmitat, nordihidroguaiaretik asit, sodum formaldehit sülfoksilat, sodyum tiyosülfat, sülfit, askorbik asit, sodyum askorbat, fumarik asit, disodyum etilen diamine tetraasetik asit (disodyum EDTA), bütilhidroksi toluen grubundan en az biri veya karisimlarindan seçilen farmasötik olarak kabul edilebilir antioksidan içermektedir. Tercihen, antioksidan olarak bütilhidroksianisol içermektedir.

Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda söz konusu bulus, sodyum benzoat, potasyum sorbat, benzoik asit, benzil alkol, metil 4-hidroksibenzoat (metilparabenl, etil 4-hidr0ksibenzoat (etilparabenl, propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), butill 4-hidroksibenzoat (butilparaben) grubundan en az biri veya karisimlarindan seçilen farmasötik olarak kaubl edilebilir koruyucu içermektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasinda, fosforik asit ve sülfürik asit gibi inorganik asitler gurubundan en az bir veya birkaçindan seçilen aroma iyilestirici ajan kullanilmaktadir.

Kullanilan aroma ajani, dogal ve/veya yari-sentetik veya sentetik turunçgil, limon, misket limonu, portakal, mandalina, nane, elma, armut, erik, seftali, kayisi, çilek, ahududu, kiraz, muz, vanilya, bal, balonlu sakiz (bubble gum] aromalari veya benzerlerini içeren uygun aromalardan seçilmektedir.

Bulusun tercih edilen uygulamasmda, aripiprazol veya brekspiprazol Içeren oral farmasötik çözelti, surup veya damla seklindedir.

Asagidaki örnekler bulus konusunu daha iyi anlatmak için olup bulus konusu, bu örneklerle sinirli degildir.

Ornekler Asagidaki tabloda (Tablo 1) gelistirilen oral farmasötik çözelti formülasyonlari ve her bir örnek formülasyonun vizkozite (CP), yogunluk (g/ml) ve pH degerleri yer almaktadir.

Tablo 1. Oral Farmasötik Çözelti Formülasyon Ornekleri Fonksi on Ornek-l Ornek~2 Ornek-3 Ornek-4 Ornek-5 Ornek-6 % Viskozite 0,01-1.0 Ksantan Zamki ajani - - - - 1,50 6111 Karboksimetilselüloz Viskozite 0,01-1.0 . . Yardimci 0,01-0,2 ajani ml afh Dei onize Su Çözücü k.m. k.m. k.m. k.m. k.m. k.m. k.m. Ür“"us çözelti çözelti çözelti çözelti çözelti çözelti k.m.:KafI miktar, afh Brookfield DV-II Pro, RV-3 nolu spindle ile, 20°C'de 30 rpm de gerçeklestirilmistir.

Asagidaki tabloda (Tablo 2) gelistirilen oral farmasötik çözelti formülasyonlarinin bütilhidroksianisol (BHA) içeren (Ornek 3] ve içermeyen (Ornek 1) durumunda oksidasyona (15 saat boyunca %3 HZOZ] maruz birakilarak yapilan stres çalismalari sonucu bulunan toplam impürite degerleri verilmistir. Ornek la ve 1b, Ornek 1 formülasyonunun; Ornek Bal ve Ornek 3b ise Ornek 3 formülasyonunun tekrarli üretimleridir.

Tablo 2. Oksidasyon Impürite Analiz Sonuçlari B HA içermeyen B HA içeren Toplam Impürite Toplam Impürite Asagidaki tabloda (Tablo 3) gelistirilen oral farmasötik çözelti formülasyonlarinin bütilhidroksianisol (BHA) içeren (Ornek 3] ve içermeyen (Ornek 1) durumunda hizlandirilmis kosullarda (40°C+2°C / %75 + % 5 R.H.] 3. ay stabilite Impürite analiz çalismalari sonucu bulunan toplam impürite degerleri verilmistir.

Tablo 3. Stabilite Impürite Analiz Sonuçlari BHA içermeyen BHA içeren Toplam Impürite Toplam Impürite Baslangiç % 0.14 % 0.12 75+ %5 R.H.`“"] QL (Quantification Limit): Tayin Siniri ** R.H..(Relative Humidity): Bagil Nem Yukarida verilen oral çözelti formülasyonlari teknikte bilinen ve geleneksel yöntemlerle detayli olarak açiklanan yöntemlerden herhangi birine göre üretilir ve istenilen dozaj formu sekline getirilerek kullanima sunulur.

Bu temel kavramlar etrafinda, bulus konusu “Yeni Oral Çözelti Formülasyonu" çok çesitli uygulamalarinin gelistirilmesi mümkün olup, bulus burada açiklanan örneklerle sinirlandirilamaz, esas olarak istemlerde belirtildigi gibidir.

Claims (1)

1. ISTEMLER Oral kullanim Için etkin madde olarak kismi dopamin DZ agonisti bir bilesik içeren farmasötik çözelti olup özelligi, a. aroma iyilestirici özelligi gösteren inorganik asit grubundan fosforik asit. süllîîirik asit ya da bunlarin karisimlarini içermesi. b. viskozite arttirici ajan özelligi gösteren karboksimetilselüloz sodyum. ksantan zamki ya da bunlarin karisimlarini içermesi, C. viskozite degerinin 20'3("de 15 CP ile 200 CP deger araliginda olmasi. d. en az bir antioksidan içermesi ve istem l`e göre farmasötik çözelti olup özelligi. kismi dopamin DZ agonistiniii. aripiprazol, brekspiprazol ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilen tuzlarindan olusan gruptan biri olmasidir. istem 2”ye göre farmasötik çözelti olup, kismi dopamin D2 agonisti olarak aripiprazol veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidii'. istem 2"ye göre farmasötik çözelti olup, kismi döpamin D2 agonisti olarak brekspiprazol veya farmasöiik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidir. istem lie göre tarmasötik çözelti olup özelligi, aripiprazol veya brekspiprazol veya bunlarin esdegeri tuzunuri 0,01 mg/ml ile 10 mg/ml araliginda olmasidir. istem 5”e göre farmasötik çözelti olup özelligi. tercihen l mg/ml miktarinda aripiprazol veya brekspiprazol içermesidir. 7- lstem lie göre farmasötik çözelti olup özelligi, optimum vizkozite araliginda ve daha da tercihen 40 CP ile 100 CP araliginda olmasidir. 8- Istem l°e veya Istem ?ye göre farmasötik çözelti olup özelligi, bahsedilen vizkozite ajanin karboksimetilselüloz sodyum olmasidir. 9- Istem l`e göre farmasötik çözelti olup özelligi; bahsedilen antioksidanin bi'itilhidroksianisol olmasidir. 10- lstem l*e göre farmasötik çözelti olup özelligi, ayrica bir ya da daha fazla yardimci madde içermesidir. ll-Istem lOia göre farmasötik çözelti olup özelligi, koruyucular, tatlandiricilar. antioksidanlar, aroma ajanlari, tat iyilestirici/maskeleyici ajanlar guruhundan seçilmis bir ya da daha fazla yardimci madde içermesidir. 12- Istem 11”e göre farmasötik çözelti olup özelligi, söz konusu koruyucu maddenin; sodyum benzoat, potasyum sorbat, benzoik asit, metil 4- hidroksibenzoat (metilparaben), etil 4-hidroksibenzoat (etilparaben), propil 4-hidroksibenzoat (propilparaben), butill 4-hidroksibenzoat (butilparaben) ve benzil alkolden olusan gruptan en az biri veya karisimi olmasidir. l3-lstem llie göre farmasötik çözelti olup özelligi, söz konusu tatlandiricinin; sakkarin sodyum, sodyum siklamat, ksilitol, aspartam, asesülfam potasyum ve sükrolaz olusan gruptan en az biri veya karisimi olmasidir. l4-Istem 11`e göre farmasötik çözelti olup özelligi, söz konusu antioksidanin; bütilhidroksi anisol (BHA), ditiyotreitol, propil gallat, sodyum metabisülfit, tiyoüre, aseton sodyum bisülfit, askorbil palmitat, nordihidroguaiaretik asit, sodum formaldehit sülfoksilat, sodyum tiyosülfat, sülfit, askorbik asit, sodyum askorbat, fumarik asit, disodyumetilen diamin tetraasetik asit (disodyum EDTA). bütilhidroksi toluen olusan gruptan en az biri veya karisimi olmasidir. lS-lstem ll°e göre farmasötik çözelti olup özelligi, söz konusu aroma ajanimn; dogal ve/ya da yari-sentetik ya da sentetik turunçgil, limon, ihlamur, portakal, mandalina, nane. elma, armut, erik, seftali, kayisi, çilek, ahududu, kiraz, muz, vanilya, bal, balonlu sakiz aromasindan olusan gruptan en az biri veya karisimi olmasidir, 16- Istem 1 ila llie herhangi birine göre farmasötik çözelti olup özelligi, söz konusu aroma iyilestirici ajanin; en az bir inorganik asit veya herhangi en az iki inorganik asidin karisimi olmasidir. 17- Istem 16” ya göre farmasötik çözelti olup özelligi, söz konusu inorganik asidin; sülfürik asit ve fosforik asitten olusan gruptan en az biri veya karisimi olmasidir. 18- istem 16`ya göre farmasötik çözelti olup özelligi, surup veya damla formunda olmasidir. 19- Yukaridaki istemlerden herhangi birine göre farmasötik çözelti olup Özelligi, sizofreni ve majör depresif bozukluk hastaliklarinin tedavisi için ilaç olarak kullanilmasidir.