GR20190100342A - Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν χαμηλη συγκεντρωση υδροχλωρικης ρανιτιδινης καταλληλα για παιδιατρικη χρηση - Google Patents

Abstract

Υδατικά πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα απαλλαγμένα από αιθανόλη και άλλους οργανικούς συνδιαλύτες τα οποία περιλαμβάνουν υδροχλωρική ρανιτιδίνη σε χαμηλές συγκεντρώσεις και έναν υδατικό φορέα που περιλαμβάνει υδροξυαιθυλοκυτταρίνη και έναν ή περισσότερους γλυκαντικούς παράγοντες. Τα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης έχουν εξαιρετική σταθερότητα και γευστικότητα και είναι κατάλληλα για χορήγηση σε παιδιατρικούς πληθυσμούς.

Description

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ

ΠΟΣΙΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΧΑΜΗΛΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗΣ ΡΑΝΙΤΙΔΙΝΗΣ ΚΑΤΑΛΛΗΛΑ ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΧΡΗΣΗ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σταθερά και εύγευστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα που περιλαμβάνουν χαμηλές συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης κατάλληλα για παιδιατρική χρήση.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΕΦΕΥΡΕΣΗ

Η ρανιτιδίνη (Χημικός Τύπος I) είναι ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα Η2 της ισταμίνης. Η δράση της αναστέλλει την βασική και την μετά από διέγερση γαστρική έκκριση, μειώνοντας τον όγκο και την περιεκτικότητά της σε οξύ και πεψίνη.

Χημικός Τύπος I

Η χρήση της ρανιτιδίνης συνιστάται κυρίως σε έλκος βολβού δωδεκαδακτύλου, στομάχου και αναστομωτικό έλκος, καθώς και σε καταστάσεις γαστρικής υπερέκκρισης (σύνδρομο Zollinger-Ellison, σύνδρομο βραχέος εντέρου, συστηματική μαστοκύττωση κ.λ.π.). Επίσης συνταγογραφείται για την οισοφαγίτιδα από γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, την πρόληψη αιμορραγικής γαστρίτιδας σε βαρέως πάσχοντες και της μεταβολικής αλκαλώσεως σε ασθενείς με παρατεταμένη γαστρική αναρρόφηση. Άλλες ενδείξεις είναι η πρόληψη της εισρόφησης γαστρικού περιεχομένου στις αναπνευστικές οδούς κατά τη διάρκεια της γενικής αναισθησίας και του τοκετού, όπως επίσης και η πρόληψη του δωδεκαδακτυλικού έλκους που συνδέεται με τη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Η ρανιτιδίνη συνταγογραφείται επίσης σε παιδιά για την βραχυχρόνια θεραπεία του πεπτικού έλκους και την θεραπεία της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, συμπεριλαμβανομένης της οισοφαγίτιδας με παλινδρόμηση και της συμπτωματικής ανακούφισης της γαστρο-οισοφαγικής παλινδρόμησης. Στην Ευρώπη έχει εγκριθεί η χορήγησή της σε παιδιά ηλικίας από 6 μηνών σε ενέσιμη μορφή και από 3 χρονών για λήψη από του στόματος.

Το υδροχλωρικό άλας της ρανιτιδίνης, η υδροχλωρική ρανιτιδίνη, διατίθεται στην αγορά με το εμπορικό όνομα Zantac®, που χορηγείται μεταξύ άλλων ως σιρόπι (πόσιμο διάλυμα) το οποίο περιλαμβάνει υδροχλωρική ρανιτιδίνη σε συγκέντρωση 15 mg/ml, αιθανόλη 96%, υγρή σορβιτόλη, υδροξυμεθυλοκυτταρίνη, αντιμικροβιακά συντηρητικά, παράγοντες ρύθμισης του pH, νατριούχα σακχαρίνη, γεύση μέντας και κεκαθαρμένο νερό.

Η αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό GB 2142820 περιγράφει υδατικές συνθέσεις με βάση τη ρανιτιδίνη όπου το pH του διαλύματος ρυθμίζεται στην περιοχή από 6.5 έως 7.5. Οι συνθέσεις περιλαμβάνουν επίσης υδροξυπροπυλομεθυλο κυτταρίνη ως παράγοντα ενίσχυσης του ιξώδους, ένα συντηρητικό (paraben), ένα γλυκαντικό παράγοντα και ένα άρωμα.

Η αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό ΕΡ 0835653 αναφέρεται σε υγρές αντιόξινες συνθέσεις με ενισχυμένη αντιμικροβιακή αποτελεσματικότητα και οι οποίες περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες ενώσεις εξουδετέρωσης οξέων σε συνδυασμό με ένα συντηρητικό και ένα ρυθμιστικό διάλυμα τρι- ή δι-εστέρα για τη διατήρηση του pH σε τιμές μικρότερες από 8. Σύμφωνα με την ευρεσιτεχνία, είναι δυνατό να επιτευχθεί βελτιωμένη γεύση στα συγκεκριμένα υγρά σκευάσματα. Ωστόσο, οι συνθέσεις αυτές περιέχουν μεγάλο αριθμό εκδοχών, κάποια εκ των οποίων δεν είναι κατάλληλα για παιδιατρική χρήση.

Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό ΕΡ 0721785 Β1 αναφέρεται σε εύγεστα παρασκευάσματα που περιέχουν ρανιτιδίνη και πολυκαρβοξυλικά οξέα, όπως τα συμπολυμερή του ακρυλικού και / ή μεθακρυλικού οξέος με κατώτερους αλκυλεστέρες αυτών.

Η αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας με αριθμό WO 2007/022105 αναφέρεται σε υγρές αλκοολούχες συνθέσεις ρανιτιδίνης που περιλαμβάνουν μία σταθεροποιητική ποσότητα κυτταρίνης, αμύλου ή σακχαριτών.

Εμπορικά, η ρανιτιδίνη διατίθεται σε δοσολογικές μορφές δισκίων άμεσης απελευθέρωσης, ενέσιμα διαλύματα και πόσιμα διαλύματα, που εγκρίθηκαν αρχικά με την εμπορική ονομασία Zantac®. Εστιάζοντας στα από του στόματος χορηγούμενα διαλύματα, παρατηρείται ότι τα εμπορικά διαθέσιμα πόσιμα διαλύματα ρανιτιδίνης περιέχουν αιθανόλη, η παρουσία της οποίας αποθαρρύνεται για διάφορους λόγους υγείας, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα, ασθένειες, επίδραση στις επιδόσεις οδήγησης και ζητήματα με εθισμό (EMA/CHMP/507988/2013, Human Medicines, 23 Ιανουάριου 2014). Αυτό που είναι μεγαλύτερης σημασίας είναι ότι η αιθανόλη δεν είναι κατάλληλο έκδοχο για φάρμακα που προορίζονται για χρήση σε παιδιατρικούς πληθυσμούς λόγω της τοξικότητάς της.

Έτσι, ενώ έχουν γίνει προσπάθειες στην προηγούμενη τεχνική για τη διαμόρφωση φιλικών προς το παιδί συνθέσεων της ρανιτιδίνης, εξακολουθεί να υπάρχει μεγάλη ανάγκη στην τεχνική για υδατικά διαλύματα τα οποία να είναι σταθερά σε θερμοκρασία δωματίου, και ακόμη περισσότερο να εμφανίζουν αυξημένη σταθερότητα σε υψηλότερες θερμοκρασίες, τα οποία να είναι απαλλαγμένα από αιθανόλη και άλλα μη φιλικά προς τον παιδιατρικό πληθυσμό έκδοχα όπως η σορβιτόλη, η πολυαιθυλενογλυκόλη, η προπυλενογλυκόλη, χρωστικές ουσίες και άλλα.

Ένα δεύτερο σημαντικό στοιχείο είναι η έλλειψη πόσιμων διαλυμάτων με χαμηλότερες συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης για την αποτελεσματική αντιμετώπιση των δοσολογικών απαιτήσεων του παιδιατρικού πληθυσμού και την μείωση των σφαλμάτων δοσολογίας.

Ταυτόχρονα, τα φαρμακευτικά διαλύματα ρανιτιδίνης που προορίζονται για από του στόματος χορήγηση σε παιδιά πρέπει να είναι μορφοποιημένα με τρόπο που να συγκαλύπτεται επαρκώς η εγγενώς πικρή γεύση του δραστικού συστατικού, κατά προτίμηση με φιλικά προς τους παιδιατρικούς ασθενείς γλυκαντικά σε συγκεντρώσεις όσο το δυνατόν χαμηλότερες. Έτσι, η ανάπτυξη πόσιμων φαρμακευτικών διαλυμάτων με χαμηλότερες συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης και με κατάλληλα οργανοληπτικά χαρακτηριστικά ώστε να εξασφαλίζεται μεγαλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς, τα οποία επίσης να συνδυάζουν την ευκολία χορήγησης με τη δοσολογική ευελιξία και ακρίβεια, είναι σίγουρα μια υπάρχουσα ανάγκη.

Η παρούσα εφεύρεση αντιμετωπίζει τα προβλήματα της προϋπάρχουσας τεχνικής γνώσης κατά πλεονεκτικό τρόπο, παρέχοντας σταθερά και εύγευστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα χαμηλής συγκέντρωσης σε ρανιτιδίνη, ευθυγραμμισμένα με τις ισχύουσες ρυθμιστικές οδηγίες σε ό,τι αφορά την ποιότητα, τη συμμόρφωση του ασθενούς και την ασφάλεια των παιδιατρικών φαρμακευτικών σκευασμάτων.

ΣΥΝΟΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σταθερά και εύγευστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα απαλλαγμένα από αιθανόλη που περιλαμβάνουν χαμηλές συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σε συνδυασμό με ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό υγρό φορέα.

Συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικές συνθέσεις οι οποίες περιλαμβάνουν υδροχλωρική ρανιτιδίνη ως δραστικό συστατικό, έναν υγρό φορέα που περιλαμβάνει υδροξυαιθυλοκυτταρίνη και έναν ή περισσότερους γλυκαντικούς παράγοντες, κατά προτίμηση ένα παιδιατρικούς αποδεκτό γλυκαντικό, όπως η σουκραλόζη. Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σύμφωνα με την εφεύρεση μπορούν επίσης προαιρετικά να περιέχουν πρόσθετα συστατικά που συνήθως χρησιμοποιούνται κατά την παρασκευή πόσιμων υγρών φαρμακευτικών συνθέσεων, όπως αντιμικροβιακά συντηρητικά, αντιοξειδωτικά, πρόσθετοι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους, γευστικούς παράγοντες και παρόμοια συστατικά.

Οι εφευρέτες απροσδόκητα διαπίστωσαν ότι τα διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν αυξημένη σταθερότητα κατά την φύλαξη, ακόμα και σε συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας, παρά την απουσία αιθανόλης. Παράλληλα, παρατηρήθηκε ότι τα ως άνω διαλύματα είναι σταθερά ακόμα και όταν δεν περιέχουν άλλους οργανικούς συνδιαλύτες όπως η σορβιτόλη, η πολυαιθυλενογλυκόλη, η προπυλενογλυκόλη, η αιθυλενογλυκόλη, η γλυκερίνη και άλλα έκδοχα μη φιλικά προς τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση εμφανίζουν εξαιρετική επίδραση στην συγκάλυψη της γεύσης, ενώ την ίδια στιγμή επιτρέπουν τη βέλτιστη επιλογή της συγκέντρωσης των εκδοχών συγκάλυψης της γεύσης στο χαμηλότερο εφικτό επίπεδο. Με τον τρόπο αυτό, επιτυγχάνεται μεγαλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς στην φαρμακευτική αγωγή χωρίς να εκτίθεται ο ασθενής σε υψηλές συγκεντρώσεις γλυκαντικών ουσιών.

Ένα άλλο επιθυμητό χαρακτηριστικό των διαλυμάτων της παρούσας εφεύρεσης είναι η χαμηλή περιεκτικότητά τους σε υδροχλωρική ρανιτιδίνη, έτσι ώστε να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα δοσολογικού λάθος κατά την χορήγησή τους σε παιδιά.

Πρόσθετα πλεονεκτήματα και χαρακτηριστικά της εφεύρεσης θα γίνουν εμφανή από την περιγραφή και τα παραδείγματα που περιλαμβάνονται στην παρούσα.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σταθερά και εύγευστα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα απαλλαγμένα από αιθανόλη που περιλαμβάνουν χαμηλές συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σε συνδυασμό με ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό υγρό φορέα.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και αξιώσεις, ο όρος «mg/ml», αναφορικά με το δραστικό συστατικό ή τα αδρανή συστατικά (έκδοχα), σημαίνει τα χιλιοστόγραμμα δραστικού ή αδρανούς συστατικού ανά ml πόσιμου διαλύματος.

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, ο όρος "οργανικός συνδιαλύτης" σημαίνει οποιονδήποτε διαλύτη ο οποίος προστίθεται σε μία σύνθεση στην επιθυμητή ποσότητα και ο οποίος, όταν προστίθεται, παρέχει ένα φορέα στο οποίο το φάρμακο μπορεί να διαλυθεί σε θεραπευτικά αποτελεσματικές ποσότητες. Παραδείγματα οργανικών διαλυτών που χρησιμοποιούνται συχνά στα φαρμακευτικά σκευάσματα περιλαμβάνουν την σορβιτόλη, την πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) διαφόρων μοριακών βαρών (π.χ., PEG 200, 300, 400, 540, 600, 900, 1000, 1450, 1540, 2000, 3000, 3350, 4000, 4600, 6000, 8000, 20.000, 35.000), την προπυλενογλυκόλη, τη γλυκερόλη, την αιθυλική αλκοόλη ή άλλες αλκοόλες, έλαια, το ελαϊκό αιθύλιο και το διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO).

Όπως χρησιμοποιείται σε όλη την παρούσα περιγραφή και τις αξιώσεις, μια σύνθεση χαρακτηρίζεται ως απαλλαγμένη (ή "ουσιαστικά απαλλαγμένη") από αιθανόλη ή άλλους οργανικούς συνδιαλύτες στην περίπτωση που η συγκέντρωσή τους στη σύνθεση δεν υπερβαίνει το 1% κατά βάρος, συγκεκριμένα αν η συγκέντρωσή τους δεν υπερβαίνει το 0,5% ανά βάρος, ακόμη πιο συγκεκριμένα εάν η συγκέντρωσή τους δεν υπερβαίνει το 0, 1 % κατά βάρος.

Οι εφευρέτες απροσδόκητα παρατήρησαν ότι οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν αυξημένη σταθερότητα κατά την φύλαξη, ακόμα και υπό συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας, παρά την απουσία αιθανόλης. Τα ως άνω διαλύματα είναι σταθερά ακόμα και όταν δεν περιέχουν άλλους οργανικούς συνδιαλύτες όπως η σορβιτόλη, η πολυαιθυλενογλυκόλη, η προπυλενογλυκόλη, η αιθυλενογλυκόλη, η γλυκερίνη και άλλους, οι οποίοι είναι μη φιλικοί προς τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Σύμφωνα με την εφεύρεση, τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα περιλαμβάνουν χαμηλές συγκεντρώσεις υδροχλωρικής ρανιτιδίνης, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, έναν ή περισσότερους γλυκαντικούς παράγοντες και νερό, όπου το pH του διαλύματος είναι από 6,5 έως 7,5.

Η προτιμώμενη συγκέντρωση της υδροχλωρικής ρανιτιδίνης στις εν λόγω συνθέσεις αντιστοιχεί σε συγκέντρωση ρανιτιδίνης από 1 mg/ml έως 15 mg/ml. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η συγκέντρωση της υδροχλωρικής ρανιτιδίνης στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης αντιστοιχεί σε συγκέντρωση ρανιτιδίνης από 1 mg/ml έως 10 mg/ml. Η χαμηλή συγκέντρωση υδροχλωρικής ρανιτιδίνης στα φαρμακευτικά διαλύματα επιτρέπει την ευελιξία στην επιλογή της βέλτιστης δόσης, ανάλογα με την ένδειξη, την σοβαρότητα των συμπτωμάτων, την ηλικία, το σωματικό βάρος και την συχνότητα χορήγησης.

Η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη χρησιμοποιείται ως παράγοντας ρύθμισης του ιξώδους σε αναλογίες επαρκείς για τη διόρθωση ή την προσαρμογή του φυσικών και ρεολογικών ιδιοτήτων των εν λόγω συνθέσεων. Το επιθυμητό εύρος ιξώδους των διαλυμάτων σύμφωνα με την εφεύρεση είναι από 0,02 pascal second έως 0,08 pascal second, το οποίο κρίνεται επαρκές ώστε να διασφαλίζεται η ακριβής μέτρηση της ποσότητας που παρέχεται στον ασθενή. Το πιο επιθυμητό εύρος ιξώδους είναι από 0,03 pascal second (30 centipoise) έως 0,06 pascal second (60 centipoise),

Η μέτρηση του ιξώδους γίνεται με περιστροφικό ιξωδόμετρο με άξονα TL5, με ταχύτητα περιστροφής 60rpm και θερμοκρασία 22°C.

Κατά προτίμηση, η συγκέντρωση της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης είναι από 1 mg/ml έως 5 mg/ml. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η συγκέντρωση της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης είναι από 2 mg/ml έως 3 mg/ml.

Σύμφωνα με την εφεύρεση, τα φαρμακευτικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους γλυκαντικούς παράγοντες. Η εγγενώς πικρή γεύση της ρανιτιδίνης εν μέρει καταστέλλεται από τη χαμηλή περιεκτικότητα του δραστικού συστατικού στην σύνθεση, ωστόσο το μειωμένο επίπεδο δεν αρκεί για να βελτιώσει την αποτρεπτικά πικρή γεύση της δραστικής ένωσης και καθιστά απαραίτητη την προσθήκη γλυκαντικού. Κατά προτίμηση, οι ένας ή περισσότεροι γλυκαντικοί παράγοντες είναι μη σακχαρώδεις τεχνητοί γλυκαντικοί παράγοντες. Οι μη σακχαρώδεις τεχνητοί γλυκαντικοί παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, τη σουκραλόζη, τη σακχαρίνη, την νατριούχο σακχαρίνη, την ασπαρτάμη και την καλιούχο ακεσουλφάμη.

Κατά προτίμηση, τα πόσιμα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας περιλαμβάνουν ως γλυκαντικό την σουκραλόζη. Η σουκραλόζη καλύπτει την αποτρεπτικά πικρή γεύση του δραστικού συστατικού, προσδίδει επαρκή γλυκύτητα, ενώ υπερνικά τα ζητήματα του μεταβολισμού και της τοξικότητας που συνδέονται με άλλες τεχνητές γλυκαντικές ουσίες (όπως π.χ. η σακχαρίνη, η ασπαρτάμη, το κυκλαμικό οξύ και τα άλατά του).

Η συγκέντρωση του γλυκαντικού παράγοντα στα διαλύματα ρυθμίζεται έτσι ώστε να επιτυγχάνεται η επαρκής συγκάλυψη της πικρής γεύσης από την μια μεριά και από την άλλη να αποφεύγεται η έκθεση των παιδιατρικών ασθενών σε περιττές ποσότητες εκδοχών. Η προτιμώμενη συγκέντρωση της σουκραλόζης είναι από 1,5 mg/ml έως 5,0 mg/ml. Η ακόμα προτιμότερη συγκέντρωση της σουκραλόζης είναι από 2,0 mg/ml έως 4,0 mg/ml.

Σε υδατικό διάλυμα, η υδροχλωρική ρανιτιδίνη υφίσταται εκτεταμένη υδρόλυση υπό την επίδραση ισχυρών όξινων και αλκαλικών συνθηκών. Η επιλογή της βέλτιστης περιοχής pH που δεν επηρεάζει το προφίλ σταθερότητας της δραστικής ένωσης στα φαρμακευτικά διαλύματα της παρούσας εφεύρεσης βασίστηκε στις φυσικοχημικές ιδιότητες της ίδιας της δραστικής ουσίας και στις αλληλεπιδράσεις της με τα επιλεγμένα έκδοχα. Η υδροχλωρική ρανιτιδίνη εμφανίζει αυξημένη σταθερότητα στην περιοχή pH 5, 0-7,0. Η περιοχή pH 6, 5-7, 5 προσδιορίστηκε πειραματικά ως το βέλτιστο εύρος τιμών για τις συνθέσεις που αξιώνονται εδώ, καθώς προσδίδει αυξημένη σταθερότητα κατά την φύλαξη, ακόμα και υπό συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας.

Τα εν λόγω διαλύματα μπορεί να περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες (buffering agents) σε ποσότητα επαρκή ώστε να διατηρείται το pH των συνθέσεων στην επιθυμητό εύρος τιμών. Τα ρυθμιστικά συστήματα έχουν επαρκή ρυθμιστική ικανότητα όταν αντιστέκονται στη μεταβολή του pH που αναμένεται κατά τη διάρκεια της παραγωγής ή της περιόδου αποθήκευσης. Τα ρυθμιστικά συστήματα όταν χρησιμοποιούνται στις συνθέσεις της εφεύρεσης πρέπει να παρασκευάζονται τουλάχιστον με μια ελάχιστη ρυθμιστική ικανότητα, ώστε να επιτυγχάνουν τιμές pH του πόσιμου διαλύματος στην περιοχή από 6,5 έως 7,5.

Οποιοδήποτε κατάλληλο σύστημα το οποίο λειτουργεί ως ρυθμιστικό στην περιοχή τιμών pH γύρω από το 7 μπορεί να χρησιμοποιηθεί στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης. Τέτοια ρυθμιστικά συστήματα περιλαμβάνουν τα ρυθμιστικά φωσφορικών όπως τα ρυθμιστικά των φωσφορικών αλάτων νατρίου και καλίου, τα ρυθμιστικά των κιτρικών αλάτων νατρίου, καλίου και ασβεστίου, καθώς και άλλα φαρμακευτικά αποδεκτά ρυθμιστικά διαλύματα. Κατά προτίμηση, ο ένας ή περισσότεροι ρυθμιστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν ένα μείγμα μονόξινου φωσφορικού νατρίου και δισόξινου φωσφορικού νατρίου.

Τα φαρμακευτικά διαλύματα που περιγράφονται στην παρούσα εφεύρεση μπορούν επίσης να περιλαμβάνουν έναν παράγοντα τροποποίησης του pH (pH adjusting agent). Ένας τέτοιος παράγοντας χρησιμοποιείται σε ποσότητα κατάλληλη ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή τιμή pH στην τελική σύνθεση. Μη περιοριστικά παραδείγματα παραγόντων τροποποίησης του pH περιλαμβάνουν τα αλκαλικά μέσα τροποποίησης του pH όπως το υδροξείδιο του νατρίου και το υδροξείδιο του καλίου μεταξύ άλλων και τα όξινα μέσα τροποποίησης του pH όπως το υδροχλωρικό οξύ και άλλα.

Τα πόσιμα υδατικά διαλύματα υδροχλωρικής ρανιτιδίνης σύμφωνα με την εφεύρεση μπορούν επίσης προαιρετικά να περιλαμβάνουν πρόσθετα έκδοχα που χρησιμοποιούνται συνήθως κατά την παρασκευή πόσιμων υγρών συνθέσεων, όπως αντιμικροβιακά συντηρητικά, πρόσθετους παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους, και γευστικούς παράγοντες.

Παραδείγματα συντηρητικών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη παρούσα εφεύρεση είναι ο p-υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας, ο p-υδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας, ο p-υδροξυβενζοϊκός αιθυλεστέρας και τα μετά νατρίου άλατά τους, το σορβικό οξύ, το βενζοϊκό νάτριο και οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών. Κατά προτίμηση ο συντηρητικός παράγοντας είναι το μετά νατρίου άλας του pυδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα. Κατά την ανάπτυξη των διαλυμάτων της παρούσας εφεύρεσης, παρατηρήθηκε ότι επιτυγχάνεται επαρκής αντιμικροβιακή ικανότητα ακόμα κι όταν χρησιμοποιείται ένας μόνο εστέρας του ρ-υδροξυβενζοϊκού οξέος, ο πλέον φιλικός για τα παιδιά, το μετά νατρίου άλας του ρ-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα (EMA/CHMP/SWP/272921/2012, Committee for Medicinal Products for Human Use, 22 Οκτωβρίου 2015). Η συγκέντρωση του συντηρητικού παράγοντα πρέπει να είναι σε επίπεδα που να αποτρέπουν ενδεχόμενη μικροβιολογική μόλυνση χωρίς να ξεπερνά την μέγιστη ημερήσια επιτρεπόμενη δόση των 1 Omg/kg σωματικού βάρους/ημέρα.

Η ικανότητα των αντιμικροβιακών συντηρητικών να αναστέλλουν την ανάπτυξη ή να σκοτώνουν τους μικροοργανισμούς στα φαρμακευτικά παρασκευάσματα αξιολογείται μέσω της δοκιμασίας Αποτελεσματικότητας της αντιμικροβιακής συντήρησης όπως για παράδειγμα περιγράφεται στην παράγραφο 5.1.3 της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας.

Οι πρόσθετοι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους μπορεί να είναι για παράδειγμα η νατριούχος καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, η μεθυλοκυτταρίνη, η πολυβινυλοπυρρολιδόνη ή οποιοσδήποτε συνδυασμός αυτών.

Οι κατάλληλοι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν οποιουσδήποτε από τους πολλούς μη τοξικούς φυσικούς ή τεχνητούς γευστικούς παράγοντες που είναι γνωστοί στην καθημερινή πρακτική εφαρμογή. Ειδικότερα, οι γευστικοί παράγοντες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους παράγοντες από μια ποικιλία φυσικών ή τεχνητών γεύσεων φρούτων. Εναλλακτικά ή επιπρόσθετα, οι γευστικοί παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν μία ή περισσότερες φυσικές ή τεχνητές γεύσεις βανίλιας, σοκολάτας, φράουλας και καραμέλας, μεταξύ άλλων.

Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας μεθόδους που είναι ευρέως γνωστές στην τεχνική. Για παράδειγμα μπορούν να παρασκευαστούν ακολουθώντας την παρακάτω διαδικασία:

Το κεκαθαρμένο νερό προστίθεται στο κύριο δοχείο το οποίο είναι εξοπλισμένο με αναδευτήρα.

Το συντηρητικό, αν είναι παρόν, προστίθεται στο ίδιο δοχείο και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης.

Η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη προστίθεται σε αυτό και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης.

Το ρυθμιστικό διάλυμα παρασκευάζεται σε βοηθητικό δοχείο προσθέτοντας τους ρυθμιστικούς παράγοντες στο νερό και αναδεύοντας μέχρι πλήρους διάλυσης. Το ρυθμιστικό διάλυμα μεταφέρεται στο κύριο δοχείο όπου και αναμειγνύεται.

Η υδροχλωρική ρανιτιδίνη προστίθεται και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης.

Η σουκραλόζη και ο γευστικός παράγοντας προστίθενται διαδοχικά και αναμιγνύονται μέχρι πλήρους διάλυσης.

To pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται, εάν απαιτείται, στην επιθυμητή τιμή.

Ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στον επιδιωκόμενο όγκο παρτίδας με την προσθήκη κεκαθαρμένου ύδατος.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Τα ακόλουθα παραδείγματα δείχνουν την επιρροή του προτεινόμενου, σύμφωνα με την εφεύρεση, φορέα, στην σταθερότητα και γευστικότητα των πόσιμων διαλυμάτων υδροχλωρικής ρανιτιδίνης.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1

Διερευνήθηκε η επίδραση διαφόρων συνδιαλυτών που απαντώνται συχνά σε πόσιμα διαλύματα επί της συνολικής σταθερότητας του φαρμακευτικού προϊόντος.

Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω μιας διαδικασίας παραγωγής, όπου ποσότητα κεκαθαρμένου νερού που αντιστοιχεί σε περίπου 75% του συνολικού όγκου παρτίδας προστίθεται στο κύριο δοχείο ανάμιξης). Στη συνέχεια προστίθεται η κατάλληλη ποσότητα του μετά νατρίου άλατος του ρ-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα και αναμιγνύεται έως ότου διαλυθεί πλήρως. Η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη προστίθεται σε αυτό και αναμειγνύεται μέχρι πλήρους διάλυσης. Σε ένα βοηθητικό δοχείο παρασκευάζεται ένα ρυθμιστικό διάλυμα με προσθήκη άνυδρου μονόξινου φωσφορικού νατρίου και διένυδρου δισόξινου φωσφορικού νατρίου, και ανάδευση μέχρι πλήρους διάλυσης. Το ρυθμιστικό διάλυμα μεταφέρεται στο κυρίως δοχείο και αναμιγνύεται. Το δραστικό συστατικό προστίθεται στο ανωτέρω διάλυμα υπό συνεχή ανάδευση μέχρι να διαλυθεί εντελώς. Η σουκραλόζη, ο γευστικός παράγοντας (και ο συνδιαλύτης (μη κρυσταλλοποιούμενη σορβιτόλη 70%, γλυκερίνη, ξυλιτόλη ή αιθανόλη 96%) όπου αυτός προστίθεται στην σύνθεση στα πλαίσια αυτών των συγκριτικών δοκιμών), προστίθενται και αναμιγνύονται διαδοχικά έως ότου διαλυθούν πλήρως. To pH του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται, εάν χρειάζεται, στην επιθυμητή τιμή με την προσθήκη μιας ποσότητας υδατικού διαλύματος υδροξειδίου του νατρίου (1 Ν). Ο όγκος του πόσιμου διαλύματος ρυθμίζεται στον επιθυμητό όγκο παρτίδας με την προσθήκη κεκαθαρμένου ύδατος.

Πίνακας 1 - Συνθέσεις που μελετήθηκαν

Πίνακας 2 - Δεδομένα σταθερότητας των δοκιμαζόμενων συνθέσεων στην χρονική στιγμή Τ=0

Δ. Α.: Δεν Ανιχνεύθηκε, RRT: Relative Retention Time

Πίνακας 3 - Δεδομένα σταθερότητας των δοκιμαζόμενων συνθέσεων στην χρονική στιγμή Τ= 3 μήνες, στους 40°C και σχετική υγρασία (RH) 75%

Δ. Α.: Δεν Ανιχνεύθηκε, RRT: Relative Retention Time

Ο υπερβολικός σχηματισμός προσμίξεων στα σκευάσματα που περιέχουν σορβιτόλη και γλυκερίνη υποδεικνύει την επιζήμια επίδραση αυτών των συστατικών στο προφίλ σταθερότητας των πόσιμων διαλυμάτων ρανιτιδίνης. Το αποσταθεροποιητικό αποτέλεσμα που παρατηρήθηκε παρουσία γλυκερόλης συνοδευόταν και από αποχρωματισμό του διαλύματος κατά την αποθήκευση σε αυξημένες θερμοκρασίες. Η αρνητική επίδραση των προαναφερθέντων συστατικών παρατηρήθηκε επιπλέον στα μειωμένα επίπεδα του περιεχομένου του συντηρητικού με την πάροδο του χρόνου. Σε σύγκριση με τις παραπάνω δοκιμές 1 και 2, η σύνθεση που περιλάμβανε ξυλιτόλη παρουσίαζε καλύτερη εμφάνιση, αν και δεν είναι η βέλτιστη. Για την δοκιμή 5 χωρίς συνδιαλύτη και στην εμπλουτισμένη με αιθανόλη δοκιμή 4 παρατηρήθηκε ελάχιστη αποσύνθεση, σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη των ανωτέρω σχολιασμένων δοκιμών 1 και 2. Συγκεκριμένα, οι δοκιμές 4 και 5 χαρακτηρίζονται από αμελητέα απώλεια δραστικού συστατικού και συντηρητικού, που συνοδεύεται από μικρή αύξηση των προσμείξεων, υποδεικνύοντας ότι αμφότερες οι συνθέσεις έχουν το κατάλληλο προφίλ σταθερότητας. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων και λαμβάνοντας υπόψη τα θέματα ασφάλειας που συνδέονται με την χρήση αιθανόλης σε παιδιατρικές φάρμακα, η σύνθεση που αντιστοιχεί στη δοκιμή 5 προσδιορίστηκε ως το καταλληλότερο όχημα για το εν λόγω προϊόν. Έτσι, χρησιμοποιήθηκε για την εκτέλεση των μελετών τυποποίησης του επιπέδου των γευστικών παραγόντων και του συντηρητικού.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2

Επίδραση του τύπου της κυτταρίνης στα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των συνθέσεων

Στη συνέχεια μελετήθηκε η επίδραση του τύπου της κυτταρίνης πάνω στα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των συνθέσεων, και πιο συγκεκριμένα μελετήθηκε η σταθερότητα των συνθέσεων σε επιταχυνόμενες συνθήκες μετά από τρεις μήνες. Παρασκευάστηκαν συνθέσεις όπως περιγράφεται στο παράδειγμα 1 (με εξαίρεση ότι στη Δοκιμή 6 και Δοκιμή 7 η υδροξυαιθυλοκυτταρίνη αντί καταστάθηκε από υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη και υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, αντίστοιχα, και στις κατάλληλες συγκεντρώσεις ώστε τα διαλύματα να διατηρούν παρόμοια ρεολογικά χαρακτηριστικά).

Πίνακας 4 - Συνθέσεις που μελετήθηκαν

Πίνακας 5 - Δεδομένα σταθερότητας των δοκιμαζόμενων συνθέσεων στην χρονική στιγμή Τ= 3 μήνες, στους 40°C και σχετική υγρασία (RH) 75%

Δ. Α.: Δεν Ανιχνεύθηκε, RRT: Relative Retention Time

Παρατηρήθηκε ότι η Δοκιμή 5 που περιέχει υδροξυαιθυλοκυτταρίνη είναι πολύ πιο σταθερή σε σχέση με τις άλλες δύο συνθέσεις οπότε και επιλέχθηκε η χρήση της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης ως παράγοντας ρύθμισης του ιξώδους.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3

Οργανοληπτική αξιολόγηση των συνθέσεων

Αν και η εγγενώς πικρή γεύση της ρανιτιδίνης μετριάζεται από τη χαμηλή της συγκέντρωση στις συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης, ωστόσο αυτό το μειωμένο επίπεδο δεν αρκεί για να βελτιώσει τα αποτρεπτικά πικρή γεύση της δραστικής ένωσης. Συνεπώς, διεξήχθη οργανοληπτική μελέτη για τη βελτιστοποίηση του προφίλ γεύσης των διαλυμάτων υδροχλωρικής ρανιτιδίνης. Παρήχθησαν διαλύματα που περιέχουν 11 ,16 mg/ml υδροχλωρική ρανιτιδίνη, 3,0 mg/ml υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, 2,0 mg/ml μετά νατρίου άλας του p-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα, 5,11 mg/ml μονόξινο φωσφορικό νάτριο άνυδρο, 2,48 mg/ml δισόξινο φωσφορικό νάτριο διένυδρο και μεταβαλλόμενες ποσότητες σουκραλόζης και γεύσης φράουλας, σύμφωνα με τον Πίνακα 6. Αυτές οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω μιας διαδικασίας παραγωγής, όπως αυτή που περιγράφηκε στο παράδειγμα 1.

Ένα πάνελ που αποτελείται από έξι υγιείς ενήλικες χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθούν οι οργανοληπτικές ιδιότητες των ως άνω διαλυμάτων. Σε όλα τα άτομα χορηγήθηκε ένας όγκος 5 ml του πόσιμου διαλύματος, ενώ καταγράφηκαν οι αποκρίσεις γεύσης και επίγευσης. Χρησιμοποιήθηκε ένα σύστημα βαθμολόγησης από 1 έως 5, με το 1 να δείχνει το λιγοτερο εύγευστο σκεύασμα και το 5 να υποδηλώνει την πιο γευστική σύνθεση. Οι καταγεγραμμένες απαντήσεις περιγράφονται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 6 - Δοκιμές γε στικότητας

Πίνακας 7 - Αποκρίσεις στις δοκιμές γευστικότητας

li

Σύμφωνα με τον Πίνακα 7, συνθέσεις με συγκέντρωση σε σουκραλόζη 2,0 mg/ml ή μεγαλύτερη, χαρακτηρίζονται από αποδεκτή συγκάλυψη της πικρής γεύσης του δραστικού συστατικού. Η ενσωμάτωση του αρωματικού παράγοντα συμβάλλει στη συγκάλυψη της γεύσης αλλά κυρίως στην δημιουργία ευχάριστης επίγευσης.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 4

Οι πίνακας 8 δείχνει προτιμώμενες συνθέσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση.

Οι συνθέσεις παρασκευάστηκαν μέσω μιας παραγωγικής διαδικασίας, όπως αυτή που περιγράφηκε στο παράδειγμα 1.

Πίνακας 8 - Προτιμώμενες συνθέσεις

Claims (2)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα απαλλαγμένο από αιθανόλη το οποίο περιλαμβάνει υδροχλωρική ρανιτιδίνη ως δραστικό συστατικό σε συγκέντρωση η οποία αντιστοιχεί σε συγκέντρωση ρανιτιδίνης από 1 mg/ml έως 15 mg/ml, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, έναν ή περισσότερους γλυκαντικούς παράγοντες και νερό, όπου το pH του διαλύματος είναι σε ένα εύρος τιμών από 6,5 έως 7,5.

2. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο είναι απαλλαγμένο από οργανικούς συνδιαλύτες οι οποίοι επιλέγονται από μια ομάδα που περιλαμβάνει τη σορβιτόλη, την πολυαιθυλενογλυκόλη, την προπυλενογλυκόλη, την αιθυλενογλυκόλη, τη γλυκερίνη και μείγματα αυτών.

3. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 1 ή 2, όπου η συγκέντρωση της υδροχλωρικής ρανιτιδίνης αντιστοιχεί σε συγκέντρωση ρανιτιδίνης από 1 mg/ml έως 10 mg/ml.

4. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3 όπου η συγκέντρωση της υδροξυαιθυλοκυτταρίνης είναι σε ένα εύρος τιμών από 1 mg/ml έως 5 mg/ml.

5. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4 όπου το γλυκαντικό είναι η σουκραλόζη.

6. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 5 όπου η συγκέντρωση της σουκραλόζης είναι σε ένα εύρος τιμών από 1 ,5 mg/ml έως 5,0 mg/ml.

7. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, το οποίο περαιτέρω περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους συντηρητικούς παράγοντες.

8. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, το οποίο περιλαμβάνει

από 1 ,12 mg/ml έως 11 ,16 mg/ml υδροχλωρική ρανιτιδίνη που αντιστοιχεί σε ένα εύρος συγκεντρώσεων ρανιτιδίνης από 1 mg/ml έως 10 mg/ml,

από 1 mg/ml έως 5 mg/ml υδροξυαιθυλοκυτταρίνη,

από 1 ,5 mg/ml έως 5,0 mg/ml μετά νατρίου άλας του p-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα, από 2,0 mg/ml έως 4,0 mg/ml σουκραλόζη,

από 1 ,0 mg/ml έως 3,0 mg/ml γεύση φράουλα,

και κεκαθαρμένο νερό,

το οποίο περαιτέρω περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες και / ή παράγοντες τροποποίησης του pH σε ποσότητα επαρκή για τη ρύθμιση του pH του διαλύματος σε ένα εύρος τιμών από 6,5 έως 7,5.

9. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 8, το οποίο αποτελείται από

11 ,16 mg/ml υδροχλωρική ρανιτιδίνη που αντιστοιχεί σε 10 mg/ml ρανιτιδίνης,

3.0 mg/ml υδροξυαιθυλοκυτταρίνη,

2.0 mg/ml μετά νατρίου άλας του ρ-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα,

3,0 mg/ml σουκραλόζη,

2.0 mg/ml γεύση φράουλα,

5,11 mg/ml μονόξινο φωσφορικό νάτριο άνυδρο,

2,48 mg/ml δισόξινο φωσφορικό νάτριο διένυδρο,

υδροξείδιο του νατρίου για την ρύθμιση του pH του διαλύματος σε ένα εύρος τιμών από 6,9 έως 7,3

και κεκαθαρμένο νερό.

10. Το πόσιμο φαρμακευτικό διάλυμα σύμφωνα με την αξίωση 8, το οποίο αποτελείται από

5,58 mg/ml υδροχλωρική ρανιτιδίνη που αντιστοιχεί σε 5 mg/ml ρανιτιδίνης,

3.0 mg/ml υδροξυαιθυλοκυτταρίνη,

2.0 mg/ml μετά νατρίου άλας του ρ-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα

2,0 mg/ml σουκραλόζη,

2,5 mg/ml γεύση φράουλα,

5,11 mg/ml μονόξινο φωσφορικό νάτριο άνυδρο,

2,48 mg/ml δισόξινο φωσφορικό νάτριο διένυδρο,

υδροξείδιο του νατρίου για την ρύθμιση του pH του διαλύματος σε ένα εύρος τιμών από 6,9 έως 7,3

και κεκαθαρμένο νερό.