KR20150127483A

KR20150127483A - 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20150127483A
Application number: KR1020140054401A
Authority: KR
Inventors: 김영훈; 권택관; 윤승빈; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2014-05-07
Filing date: 2014-05-07
Publication date: 2015-11-17
Also published as: WO2015170835A1; KR102391494B1; TW201622701A

Abstract

본 발명은 전해질 화합물 및 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면, 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 실질적으로 용해된 용액 상태로 존재하므로 시간에 따른 안정성 및 용출 저하가 없고 생체내 이용률이 증가될 수 있다. 또한 본 발명의 액상 제제는 안정성 및 맛과 향이 우수하여 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있으므로, 천식 및 알러지성 비염 등 환자의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법{LIQUID FORMULATION WITH ENHANCED STABILITY COMPRISING MONTELUKAST OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND METHOD FOR PREPARING SAME}

본 발명은 약리활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 상세하게는 상기 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 용액 상태로 포함되는 액상 제형의 안정성이 개선된, 천식의 예방 또는 치료용 시럽 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

천식은 기관지의 염증으로 인해 기관지 점막이 부어오르고, 기관지 근육이 경련을 일으키면서 기관지가 막혀 숨이 차고 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 염증성 기도 폐쇄 질환이다. 천식 환자는 기도 폐쇄로 인해 천명, 호흡곤란, 기침 등의 증상을 호소하며, 증상은 낮보다 밤에 심해지는 경향이 있다. 또한 과도한 가래의 형성으로 숨을 내쉴 때에 어려움을 겪기도 하며, 심한 경우에는 천식 발작으로 생명을 위협하기도 한다.

천식은 전세계적으로 문제가 되는 질환으로 약 3억 명 정도의 천식 환자가 존재하는 것으로 추정된다. 소아 천식의 절반은 성인에 이르기까지 이어져 성인 천식으로 지속된다. 소아와 성인에 대해 표준적인 조사 방법으로 확인된 천식의 유병률은 국가에 따라 차이를 보이지만 1~18% 에 이른다.

천식의 치료제는 질병 조절제와 증상 완화제로 크게 구별되는데, 그 중 질병 조절제는 주로 항염증 효과를 통하여 천식의 증상이 조절되도록 사용하는 약제이고, 증상 완화제는 신속히 기도를 확장하여 단시간 내에 증상을 개선시키는 약제로 필요시 사용하는 약제이다.

질병 조절제의 한 종류인 몬테루카스트는 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 저해하는 길항제로서 류코트리엔과 매개된 질환 및 장애의 예방 및 치료용으로 사용되고 있다. 특히, 몬테루카스트는 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증, 바이러스성 세기관지염 등에 유효한 것으로 알려져 있고(S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006) 참조), 또한, 아스피린 과민성 천식 환자에게 효과적이며, 부작용이 거의 없는 것이 큰 장점이다. 현재 약리활성 성분으로 몬테루카스트 나트륨을 사용한 싱귤레어(Singulair^TM, MSD)가 성인과 6개월 이상 소아 환자의 천식 치료용으로 승인되어 시판 중에 있다.

싱귤레어의 용법, 용량 및 제형은 15세 이상의 성인들이 1일 1회 복용하는 10 mg 정제, 2세 내지 14세 소아들이 1일 1회 씹어서 복용하는 4~5 mg 츄정, 6개월 내지 2세 소아들이 1일 1회 복용하는 4 mg 세립 제형 등으로 시판되고 있다. 그 중에서, 세립 제형은 직접 경구 복용하거나, 5 mL 이하의 소량의 실온 이하 이유식, 모유 또는 죽과 같은 연한 음식 등에 섞어서 즉시(15분 이내) 복용해야 하는 불편함이 있다.

더욱이 몬테루카스트는 광, 습도 및 열에 대해 불안정하여, 분해가 되면 하기 화학식 1의 몬테루카스트 설폭사이드(montelukast sulfoxide) 및 하기 화학식 2의 몬테루카스트 시스-이성체(montelukast cis-isomer) 등과 같은 분해 산물을 생성한다. 또한, 몬테루카스트 나트륨을 주성분으로 하는 시판품인 싱귤레어 츄정을 일광에 노출시키면 3주만에 몬테루카스트 설폭사이드가 2.4%까지 증가하고, 몬테루카스트를 0.1 M 염산액에 넣고 나트륨 등에서 6시간 노출시키면 몬테루카스트 시스-이성체가 14.6%까지 증가한다고 보고된 바 있다(M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007) 참조). 이를 통해 몬테루카스트를 함유하는 제품은 시간이 지남에 따른 안정성 확보가 쉽지 않음을 알 수 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

한편, 약제의 투여 제형 중 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제 등의 경구용 액상 제제는 용량 조절이 용이하다. 또한, 유소아 및 고령층 환자에게 있어서 복용이 편리하며, 정제, 츄정, 과립제 등의 경구용 고형 제제와 비교하였을 때 생체이용률의 증대 및 개개인의 편차를 줄일 수 있다. 더욱이, 감미제 및 착향제를 첨가하여 맛과 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있는 장점이 있다.

그러나, 몬테루카스트는 물에 대한 용해도가 좋지만, 물에 용해될 경우 수용액 상에서 약리활성 성분의 분해가 빠르게 일어나 유연물질이 증가하고 성상 유지 측면에서 어려움이 있다. 따라서, 현재까지 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 액상 제제의 개발이 용이하지 않았다. 이러한 이유로 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 액상 제제는 아직 시판되거나 개발된 제품이 없는 상황이다.

이에 본 발명자들은 안정화제를 첨가함으로써 시간에 따라 성상을 유지시키며 용출저하 방지, 안정성 및 생체내 이용률을 증대시키고, 복약 순응도가 개선된 몬테루카스트 액상 제제를 개발하기 위하여 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.

S. E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol., 533(1-3), 40-56 (2006) M. M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471 (2007).

본 발명의 목적은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약리활성 성분으로 용액 상태로 포함하며, 시간에 따른 안정성 및 복약 순응도가 향상된 몬테루카스트 함유 액상 제제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 전해질 화합물, 및 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액상 제제를 제공한다.

또 다른 목적에 따라, 본 발명은 (1) 정제수에 감미제, 착향제, 보존제, 용해보조제, 유화제, pH 조절제, 항산화제 및 착색제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가한 후 교반하여 용액 1을 제조하는 단계; (2) 정제수에 1종 이상의 전해질 화합물을 첨가하여 교반하고, 여기에 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가한 후 교반하여 용액 2를 제조하는 단계; 및 (3) 상기 용액 1에 상기 용액 2를 혼합하고 정제수를 첨가하여 농도를 조절하는 단계를 포함하는, 액상 제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 액상 제제는, 약리활성 성분이 용액 상태로 존재하여 생체내 이용률이 우수하고, 시간이 지나도 용출의 저하가 없으며, 맛과 향이 우수하여 복용하기가 쉽고, 용량 조절이 편리하여 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한, 전해질 화합물의 첨가로 인해 장기간 보관 시에도 재결정, 침전, 층분리 및 유연물질 발생을 방지하며, 안정성이 개선되고 약효의 균질성이 향상되어, 천식 및 알러지성 비염 등의 환자에게 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8에 따른 액상 제제를 가속 조건에서 보관시에 생성되는 몬테루카스트 설폭사이드의 양을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8에 따른 액상 제제를 가속 조건에서 보관시에 생성되는 몬테루카스트의 총 유연물질 양을 나타낸 것이다.

본 발명에 따른 액상 제제는 전해질 화합물 및 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

상기 활성 성분은 몬테루카스트, 몬테루카스트 나트륨, 몬테루카스트 칼륨, 몬테루카스트 스트론튬, 몬테루카스트 칼슘, 몬테루카스트 마그네슘, 몬테루카스트 암모늄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분일 수 있다. 상기 활성 성분의 일례로 몬테루카스트 나트륨이 바람직하다.

상기 활성 성분은 몬테루카스트 중량 기준으로 상기 액상 제제 총 중량에 대하여 0.005 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.008 내지 5 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2 중량%로(즉 활성 성분에 포함된 몬테루카스트가 액상 제제 내에 상기 바람직한 함량으로 포함되도록) 상기 액상 제제에 포함될 수 있다. 상기 몬테루카스트의 양이 상기 바람직한 범위 내일 때, 몬테루카스트를 필요량 섭취하기 위해 이의 액상 제제를 환자가 너무 많거나 적은 양으로 복용해야 하는 불편함을 해소할 수 있고, 또한 제조된 액상 제제의 품질 시험 분석이 보다 용이할 수 있다.

상기 액상 제제는 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함으로서, 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 만성 두드러기, 부비강염, 비폴립, 만성 폐쇄성 폐질환, 비결막염을 포함하는 결막염, 편두통, 낭포성 섬유증, 바이러스성 세기관지염 등의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.

상기 전해질 화합물은 상기 액상 제제에 1종 이상 포함되어 안정화제로 작용할 수 있다.

구체적으로, 상기 안정화제는 성상 안정화제일 수 있다.

본 명세서에서 "성상"이라 함은 액상 제제 또는 이에 함유된 약리학적 활성 성분의 물성 내지 특성을 의미한다. 또한, "성상 안정성"이라 함은 액상 제제 또는 이에 함유된 약리학적 활성 성분의 물성 및 특성이 저하되거나 변경되는 것이 방지되면서 시간의 경과에 따라 안정한 용액 상태를 유지하는 것을 의미한다. 또한 "성상 안정화제"라 함은, 상기와 같은 성상 안정성을 개선시키는 작용제를 의미한다.

또한, 본 명세서에서 "용액 상태"라 함은, 액상 제제 내에 용해된 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대해 상온에서 측정한 용해도가 70% 내지 100%, 구체적으로 80% 내지 100%, 보다 구체적으로 90% 내지 100%, 보다 더 구체적으로 95% 내지 100%인 것을 의미한다.

또한, 본 명세서에서 "상온"이라 함은 대략 15℃ 내지 25℃의 범위를 의미한다.

상기 전해질 화합물은 용매 중에서 해리되어 중성 내지 약염기성을 나타내는 전해질 화합물일 수 있다. 구체적으로, 상기 전해질 화합물은 pKa가 6.0 내지 12.0 범위일 수 있고, 구체적으로 pKa 6.5 내지 11.0 범위, 보다 구체적으로 pKa 7.0 내지 10.0 범위일 수 있다. 상기 전해질 화합물의 pKa가 상기 바람직한 범위 내일 때, 전해질 화합물이 활성 성분에 자극을 가하는 정도가 최소화되어 활성 성분의 특성 저하를 방지하는데 유리할 수 있다.

또한 상기 전해질 화합물은 상온(예를 들어 20℃)에서의 용해도가 100 내지 900 g/L 일 수 있고, 구체적으로 액상 제제의 용매에 대한 상온에서의 용해도가 200 내지 750 g/L일 수 있으며, 보다 구체적으로 300 내지 600 g/L일 수 있다.

구체적인 일례로서, 상기 전해질 화합물은 알칼리금속의 염화물 및 알칼리토금속의 염화물 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

보다 구체적인 일례로서, 상기 전해질 화합물은 염화칼륨, 염화나트륨, 염화칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 전해질 화합물은 상기 활성 성분에 포함된 몬테루카스트 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 20 중량부, 바람직하게는 1 내지 15 중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 10 중량부로 액상 제제 중에 포함될 수 있다. 상기 전해질 화합물의 함량이 상기 바람직한 범위 내일 때, 액상 제제 중의 약리 활성성분의 용해 상태가 효과적으로 유지되도록 가용화시키면서 액상 제제의 유연물질 증가를 방지하여 안정성을 보다 향상시킬 수 있다.

이와 같은 전해질 화합물은 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이, 제제 중에서 시간이 지남에 따라 재결정 및 침전 없이 용액 상태의 안정한 성상을 유지하게 한다. 또한, 상기 전해질 화합물은 적정 pH, 수분 평행, 삼투압 조절, 산염기 평형 등을 유지하는 역할도 수행한다.

본 발명의 액상 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는, 예컨대 감미제, 착향제, 보존제, 용해보조제, 유화제, pH 조절제, 항산화제 및 착색제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 액상 제제는 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함함으로써, 오랜 기간 보관에도 액상 제제의 용액 상태를 잘 유지시키거나 맛과 향을 개선하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.

상기 감미제는 액상 제제의 맛을 개선하며, 예를 들어 백당, 고과당, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비올 배당체, 수크랄로오스, 아세설팜 칼륨 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 상기 감미제는 액상 제제 총 중량을 기준으로 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 30 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.

상기 착향제는 액상 제제 복용시에 향을 느낄 수 있게 하여 복약 순응도를 향상시키며, 예를 들어 사과 향, 체리 향, 오렌지 향, 딸기 향, 바나나 향, 포도 향, 망고 향, 복숭아 향 등의 각종 과일 향이나 종합 과일 향; 바닐라 향; 민트 향; 및 벌꿀 향으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 상기 착향제는 액상 제제 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 3 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.

상기 보존제는 액상 제제의 보관시에 미생물의 증식을 억제하며, 예를 들어 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필, 파라옥시벤조산 부틸 등의 파라옥시벤조산류; 벤조산, 벤조산 나트륨 등의 벤조산류; 및 소르빈산, 소르빈산 칼륨 등의 소르빈산류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 상기 보존제는 액상 제제 총 중량을 기준으로 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.02 내지 1 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.

상기 용해보조제는 액상 제제 내의 활성 물질 등의 용해도를 개선하며, 예를 들어 메글루민, 아르기닌 및 라이신 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다. 상기 용해보조제는 액상 제제 총 총량을 기준으로 0.001 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.

이외에도, 액상 제제의 성상을 개선시키기 위한 유화제, 액상 제제의 산도를 적정 수준으로 조절하기 위한 pH 조절제 등을 첨가할 수 있다.

상기 액상 제제는 활성 성분 등을 용해시키기 위한 용매를 포함한다. 상기 용매는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 극성 용매일 수 있고, 바람직하게는 극성의 수성 용매일 수 있다. 구체적인 일례로서, 상기 용매는 물(정제수)일 수 있다.

상기 액상 제제는 염기성을 나타낼 수 있고, 예를 들어 중성 내지 약염기성을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 액상 제제는 pH 6.0 내지 12.0 범위를 나타낼 수 있고, 보다 구체적으로는 pH 8.0 내지 12.0 범위를 나타낼 수 있다. 상기 액상 제제의 pH가 상기 바람직한 범위 내일 때, 성상 안정성, 즉 몬테루카스트 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 침전 방지를 통한 액제의 성상 개선의 이점이 있다.

또한, 상기 액상 제제내에 용해된 상기 활성 성분이, 40℃, 상대습도 75% 및 3개월의 가속 조건에서, 70% 내지 100%, 구체적으로 80% 내지 100%, 보다 구체적으로 90% 내지 100%, 보다 더 구체적으로 95% 내지 100%의 용해도를 나타낼 수 있다.

또한, 상기 액상 제제는, 40℃, 상대습도 75% 및 3개월의 가속 조건에서, 몬테루카스트 설폭사이드의 생성량이 0.9% 이하, 구체적으로 0.7% 이하, 보다 구체적으로 0.5% 이하, 보다 더 구체적으로 0.4% 이하일 수 있으며, 총 유연 물질의 생성량이 1% 이하, 구체적으로 0.8% 이하, 보다 구체적으로 0.6% 이하, 보다 더 구체적으로 0.5% 이하일 수 있다.

상기 액상 제제는 시럽제, 현탁제, 엘릭서제, 주정제 등의 경구용 액상 제제일 수 있으며, 바람직한 일례로서 시럽제일 수 있다.

상기 액상 제제는, 약리활성 성분이 용액 상태로 존재하여 생체내 이용률이 우수하고, 시간이 지나도 용출의 저하가 없으며, 맛과 향이 우수하여 복용하기가 쉽고, 용량 조절이 편리하여 환자들의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한, 전해질 화합물의 첨가로 인해 장기간 보관 시에도 재결정, 침전, 층분리 및 유연물질 발생을 방지하며, 안정성이 개선되고 약효의 균질성이 향상되어, 천식 및 알러지성 비염 등의 환자에게 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 액상 제제는 (1) 정제수에 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가한 후 교반하여 용액 1을 제조하는 단계; (2) 정제수에 1종 이상의 전해질 화합물을 첨가하여 교반하고, 여기에 약리학적 활성 성분을 첨가하고 교반하여 용액 2를 제조하는 단계; 및 (3) 상기 제조된 용액 1과 용액 2를 혼합하고 정제수를 첨가하여 농도를 조절하는 단계를 포함하여 제조된다.

상기 단계 (1)에서, 상기 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제로는 앞서 예시한 첨가제들을 사용할 수 있다. 일례로서, 정제수에 용해보조제를 넣고 교반한 후, 감미제 및 항산화제를 순차적으로 첨가하고 교반하여 용액 1을 제조할 수 있다. 구체적인 일례로서, 단계 (1)은 i) 조제 탱크에 30℃ 이하, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃의 멸균 정제수에 용해보조제(예:메글루민)을 넣고 교반하는 단계; ii) 상기 단계 i)을 통하여 얻어진 용액에 감미제를 넣고 교반하는 단계; 및 iii) 상기 단계 ii)를 통하여 얻어진 용액에 항산화제를 넣고 교반하여 용액 1을 제조하는 단계를 포함하여 수행할 수 있다.

상기 단계 (2)에서, 상기 약리학적 활성 성분은 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 이의 구체적인 예시는 앞서 설명한 바와 같다. 구체적인 일례로서, 단계 (2)는 a) 30℃ 이하, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃의 정제수에 1종 이상의 전해질 화합물을 넣고 교반하는 단계; 및 b) 상기 단계 a)를 통해 얻어진 용액에 몬테루카스트 나트륨을 넣고 교반하여 용액 2를 제조하는 단계를 포함하여 수행할 수 있다.

상기 단계 (3)에서, 앞서 제조된 용액 1과 용액 2를 혼합하고 정제수를 첨가하여 농도를 조절함으로써, 액상 제제를 제조할 수 있다. 일례로서, 상기 용액 1에 상기 용액 2를 투입한 뒤, 실온으로 냉각된 멸균 정제수를 투입하여 원하는 부피로 맞추고 교반할 수 있다. 이와 같이 제조된 액상 제제는 1㎛ 필터 등으로 여과하는 과정을 더 거치는 것이 바람직하다. 최종 제조된 액상 제제는 저장 탱크에 보관하거나, 적절한 용기에 보관할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조

조제 탱크에 멸균 정제수 50 mL를 넣고 교반하면서 메글루민 0.20 g을 넣고 용해시켰다. 상기 조제 탱크의 온도를 30℃ 이하로 냉각시킨 후, 여기에 0.50 g의 수크랄로오즈를 넣고 교반한 다음, 에데트산나트륨 0.01 g을 넣어 용액 1을 제조하였다. 또한, 이와는 별도로 25℃의 정제수에 염화칼륨 0.5 g을 넣고 용액을 제조한 다음, 몬테루카스트 나트륨 0.104 g(몬테루카스트만의 양: 0.100 g)을 넣고 교반하여 용액 2를 제조하였다. 상기 용액 2를 용액 1에 넣고 혼합한 다음, 멸균 정제수를 투입하여 최종 부피 100 mL 용액으로 제조하였다. 얻어진 최종 혼합물을 1 ㎛ 필터로 여과함으로써 용액 상태의 액상 제제를 완성하였다. 이렇게 제조된 액상 제제는 몬테루카스트의 용해도가 100%로 측정되었으며, 몬테루카스트 나트륨이 용액 상태로 존재함을 확인할 수 있었다.

실시예 2 및 3: 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조

안정화제로서 염화칼륨 또는 염화나트륨을 하기 표 1에 기재된 양으로 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.

첨가물질	실시예 1	실시예 2	실시예 3
몬테루카스트 나트륨 (g) (몬테루카스트 기준)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)
메글루민 (g)	0.20	0.20	0.20
수크랄로오즈 (g)	0.50	0.50	0.50
에데트산나트륨 (g)	0.01	0.01	0.01
염화칼륨 (g)	0.20	1.00	-
염화나트륨 (g)	-	-	0.20
정제수	적량	적량	적량
총 부피 (mL)	100	100	100
안정화제 첨가량 (중량부) (몬테루카스트 1 중량부 기준)	2	10	2

비교예 1 내지 8 : 몬테루카스트를 포함하는 액상 제제의 제조

안정화제를 첨가하지 않거나 또는 안정화제로서 염화칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 포도당을 하기 표 2에 기재된 양으로 첨가한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 액상 제제를 제조하였다.

첨가물질	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8
몬테루카스트 나트륨 (g) (몬테루카스트 기준)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)	0.104 (0.100)
메글루민	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20
수크랄로오즈	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50
에데트산나트륨	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01	0.01
염화칼륨	-	0.04	2.10	-	-	-	-	-
수산화칼륨	-	-	-	0.01	0.20	-	-	-
수산화나트륨	-	-	-	-	-	0.01	-	-
탄산수소나트륨	-	-	-	-	-	-	1.00	-
포도당	-	-	-	-	-	-	-	10.0
정제수	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량	적량
총 부피 (mL)	100	100	100	100	100	100	100	100
안정화제 첨가량 (중량부) (몬테루카스트 1중량부 기준)	0	0.4	21	0.1	2	0.1	10	100

실험예 1 : 몬테루카스트 액상 제제의 pH 측정

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8에서 제조한 액상 제제에 대한 pH를 pH 미터로 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8
pH	10.1	10.2	10.6	10.0	10.1	10.8	10.4	13.5	10.8	9.8	9.0

상기 표 3에서 보듯이, 비교예 5를 제외한 나머지 비교예 액상 제제 샘플에서 pH 9~11 범위의 pH를 나타내었다. 하지만 비교예 5에서는 실시예 1의 염화칼륨과 동일한 양이지만 강염기를 나타내는 특성으로 인해 적정 pH를 벗어난 pH를 나타내었다.

실험예 2 : 몬테루카스트 액상 제제 성상 안정성 관찰

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8에서 제조한 액상 제제를 투명한 유리병에 넣고 가속 조건(40℃, 상대습도 75%)에서 7일 및 3개월 보관하여 육안으로 침전 및 성상을 관찰하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

구 분	침전 및 성상 평가
	가속 7일 보관		가속 3개월 보관
	침전 생성	투명성	침전 생성	투명성
실시예 1	-	-	-	-
실시예 2	-	-	-	-
실시예 3	-	-	-	-
비교예 1	+	+	+	+
비교예 2	-	-	+	+
비교예 3	-	-	-	-
비교예 4	-	+	+	+
비교예 5	-	-	+	+ (갈변)
비교예 6	-	+	+	+
비교예 7	-	+	+	+
비교예 8	+	+	+	+
- : 침전 없음, 투명함, + : 침전 있음, 불투명함, 변색

상기 표 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3의 액상 제제는 가속조건 3개월 동안 침전이 생성되지 않으며 투명한 성상을 보였다.

그러나, 상기 전해질 화합물이 첨가되지 않은 비교예 1은 가속 7일 시점에서 침전이 생기며 불투명한 성상을 보였다. 또한 비교예 2와 같이 상기 전해질 화합물의 양이 부족하면 활성 성분에 대한 이온화 정도가 낮아져 불투명한 성상을 보이며 동시에 침전도 발생하는 양상을 나타내었다. 비교예 4 내지 6의 경우 액상 제제가 pH 8.0~12.0 범위에 속하지만 강염기성의 전해질 화합물이 첨가되어 주성분에 대해 강한 자극이 가해짐으로써 침전 및 가속 3개월 시점에서 갈변 현상이 발생하였다. 비교예 7의 경우 전해질 화합물이 낮은 이온화도를 나타내어, 침전 양상을 보였다. 비교예 8에서는 비전해질 물질 첨가로 인해 가속 7일 시점에서 침전이 생기는 현상이 발생하였다.

실험예 3 : 몬테루카스트 액상 제제 용해도 평가

실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 8에서 제조한 액상 제제를 가속 조건 (40℃, 상대습도 75%)에서 3개월 보관하였다. 이후 샘플을 16,000 rpm에서 20분간 원심분리한 후, 상등액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고, 여기에 메탄올을 넣어 1/4로 희석한 후, 하기 분석 조건에 따라 용해도를 분석하였다.

<몬테루카스트 용해도 분석 조건>

사용기기: HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)

검출기: 자외부 흡광 광도계(측정파장: 225nm)

컬럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm인 스테인레스강관에 입경 5㎛의 액체 크로마토그래프용 옥틸실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼(Inertsil C8, GL Science社)

이동상: 0.025mol/L 인산이수소칼륨 용액(10mol/L 수산화나트륨 용액으로 pH 6.6 조절)/아세토니트릴 = 4:6 (v/v)

유속: 1.0 mL/분

컬럼 온도: 45℃

상기 분석 조건에서 측정된 몬테루카스트를 함유하는 액상 제제의 용해도 시험 결과를 표 5 및 6에 나타내었다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3
몬테루카스트의 투입량 (㎍/mL)	1,000	1,000	1,000
몬테루카스트의 용해도 (㎍/mL)	999.5	998.1	997.3
투입량 대비 용해도 (w/w%)	99.9%	99.8%	99.7%

	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비교예 8
몬테루카스트 투입량 (㎍/mL)	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
몬테루카스트 용해도 (㎍/mL)	541.1	789.4	997.9	496.1	674.1	501.6	582.2	234.7
투입량 대비 용해도 (w/w%)	54.1%	79.0%	99.8%	50.0%	67.4%	50.1%	58.2%	23.5%

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8의 액상 제제는 몬테루카스트 나트륨을 1,040 ㎍/mL의 농도로 첨가한 것으로서, 이를 몬테루카스트의 양으로 환산하면 투입량 전체가 모두 용해되었을 때의 농도는 1,000 ㎍/mL이다.

용해도 측정 결과, 성상이 양호했던 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 에서 제조한 액상 제제는 모두 투입량 대비 98~100w/w%의 용해도를 나타내어 몬테루카스트가 모두 용액 상태를 나타내었지만, 나머지 비교예 제조한 액상 제제에서는 몬테루카스트가 석출되어 함량 저하가 발생하였다.

실험예 4 : 몬테루카스트 액상 제제 유연물질 분석

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 8의 액상 제제를 차광 밀폐 유리 용기에 넣어 가속 조건에서 보관한 후, 하기 기재된 유연물질 분석 조건에서 몬테루카스트 설폭사이드 및 몬테루카스트 총 유연물질 발생 정도를 분석하였다.

<가속 보관 조건>

보관 조건: 40℃ 및 상대습도 75%, 차광 밀폐 유리 용기

시험 시점: 초기, 1개월 및 3개월

분석 대상: 몬테루카스트 유연물질

<몬테루카스트 유연물질 분석 조건>

사용기기: HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)

검출기: 자외부흡광광도계(측정파장: 238nm)

컬럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스관에 입경 5㎛의 액체크로마토그래프용 디이소프로필펜에틸실리카겔이 충전된 컬럼(Zorbax SB-Phenyl, Agilent)

이동상: A - 트리플루오로아세트산 0.1%(v/v) 함유 정제수액

B - 트리플루오로아세트산 0.1%(v/v) 함유 아세토니트릴액

이동상 용출 조건

유속: 1.5 mL/분

컬럼 온도: 25℃

상기 분석 조건 하에서 측정된 몬테루카스트 설폭사이드 및 총 유연물질 생성량을 표 7, 및 도 1 및 2에 나타내었다.

시료	초기		1개월		3개월
시료	설폭사이드	총유연물질	설폭사이드	총유연물질	설폭사이드	총유연물질
실시예 1	0.07%	0.18%	0.16%	0.27%	0.23%	0.38%
실시예 2	0.09%	0.17%	0.18%	0.29%	0.26%	0.40%
실시예 3	0.06%	0.15%	0.20%	0.33%	0.30%	0.44%
비교예 1	0.10%	0.21%	0.23%	0.40%	0.31%	0.49%
비교예 2	0.06%	0.15%	0.15%	0.22%	0.29%	0.42%
비교예 3	0.15%	0.29%	0.34%	0.52%	0.50%	0.78%
비교예 4	0.11%	0.18%	0.49%	0.56%	0.79%	1.17%
비교예 5	0.12%	0.19%	0.71%	0.90%	0.98%	1.89%
비교예 6	0.11%	0.18%	0.52%	0.69%	0.82%	1.28%
비교예 7	0.08%	0.19%	0.27%	0.42%	0.53%	0.77%
비교예 8	0.12%	0.19%	0.32%	0.51%	0.62%	0.87%

상기 표 7, 도 1 및 2에서 보는 바와 같이, 전해질 화합물의 첨가로 인해 안정성이 개선되는 양상을 확인할 수 있었다. 또한 비교예 3에서와 같이 전해질 화합물의 첨가량이 너무 과다할 경우, 성상 안정성은 개선되지만 유연물질이 다소 증가하는 양상을 보였다. 비교예 4 내지 6에서와 같이 이온화도가 높고 강염기성의 전해질 화합물이 첨가될 경우, 주성분의 분해가 빠르게 일어나 유연물질 생성량의 증가폭이 큰 것을 확인할 수 있었다. 또한, 이온화도가 낮은 전해질 화합물이 첨가된 비교예 7의 경우 성상 안정성이 저조할 뿐 아니라 유연물질이 다소 증가하였으며, 비전해질인 포도당이 첨가된 비교예 8의 경우 비교예 7와 유사하게 저조한 안정성을 나타내었다.

Claims

전해질 화합물, 및 활성 성분으로서 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 액상 제제가 pH 8.0 내지 12.0 범위인 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 전해질 화합물이 상기 활성 성분에 포함된 몬테루카스트 1 중량부에 대해 0.5 내지 20 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 활성 성분이 몬테루카스트 중량 기준으로 상기 액상 제제 총 중량에 대하여 0.005 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 활성 성분이 40℃, 상대습도 75% 및 3개월의 가속 조건에서 95% 내지 100%의 용해도를 나타내는 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 전해질 화합물이 6.0 내지 12.0의 pKa를 갖는 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 전해질 화합물이 20℃에서 100 내지 900 g/L의 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 전해질 화합물이 알칼리금속의 염화물 및 알칼리토금속의 염화물 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
제 1 항에 있어서,
상기 액상 제제가 감미제, 착향제, 보존제, 용해보조제, 유화제, pH 조절제, 항산화제 및 착색제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 액상 제제.
(1) 정제수에 감미제, 착향제, 보존제, 용해보조제, 유화제, pH 조절제, 항산화제 및 착색제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 첨가한 후 교반하여 용액 1을 제조하는 단계;
(2) 정제수에 1종 이상의 전해질 화합물을 첨가하여 교반하고, 여기에 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가한 후 교반하여 용액 2를 제조하는 단계; 및
(3) 상기 용액 1에 상기 용액 2를 혼합하고 정제수를 첨가하여 농도를 조절하는 단계를 포함하는, 액상 제제의 제조방법.