KR20120031051A - 경구 액제 - Google Patents

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KR20120031051A
KR20120031051A KR1020127000163A KR20127000163A KR20120031051A KR 20120031051 A KR20120031051 A KR 20120031051A KR 1020127000163 A KR1020127000163 A KR 1020127000163A KR 20127000163 A KR20127000163 A KR 20127000163A KR 20120031051 A KR20120031051 A KR 20120031051A
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KR1020127000163A
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마이코 오니타
가쯔히로 호고노하라
고이치 사이토
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 (a) 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [b] 피리딘(활성성분)을 안정되게 함유하고, 넓은 pH 영역에서 양호한 용출 거동을 나타내는 경구 액제로서 활성성분 및 용해보조제를 함유하고 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험을 실행할 때, 용출시험 제2액에 의한 시험개시 15분 후의 용출률이 50% 이상인 경구 액제이다.

Description

경구 액제 {ORAL LIQUID PREPARATION}
본 발명은, 정신분열증의 치료약으로서 사용되는 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [b] 피리딘(이하, "로난세린" 또는 "활성성분"이라 할 수 있다)을 유효성분으로 함유하는 경구투여용 의료용 액제에 관한 것이다.
부로난세린은 도파민 D2 수용체 및 세로토닌 5-HT2 수용체에 대해 강한 차단작용을 갖고, 추체외로증상(錐體外路症狀), 졸음, 저혈압, 체중증가 등의 부작용 발현이 적은 화합물이다(특허문헌 1). 부로난세린에 대해서는 이미 정신분열증 치료약으로서 "로나센 정" 및 "로나센 산"이라는 상품명(다이닛본 스미토모 가부시키가이샤: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 제품)으로 판매되고 있다. 또, 근래 정신분열증 치료약의 제형으로서, 복약 어드히어런스(adherence)의 개선, 치료 선택의 증가라고 하는 관점에서, 종래의 경구 고형 제제 뿐 아니라, 1회용 타입의 경구 액제에 대한 요구가 높아지고 있어 이미 경구 액제로 판매되고 있는 것도 있다.
부로난세린은 물에 대한 용해도가 산성에서는 높지만, 중성 부근 내지 알칼리성 pH 영역에서는 용해도가 극히 낮다. 구체적으로는, 부로난세린의 각 pH 완충액에서의 용해도는, pH 2.2에서는 200mg/mL 이상인 반면, pH 5에서는 약 O.5mg/mL, 그리고 pH 7에서는 O.001mg/mL 이하이다.
일반적으로 이 약품을 경구 액제로 제제 설계하는 경우, 제품의 함량 균일성이나 정확한 투여량을 보장하는 관점 등에서, 완전히 용해된 투명 약제일 것이 요구되고 있다. 그러나, 부로난세린을 경구 액제로 제제 설계함에 있어서는, 상기의 부로난세린의 pH 의존성의 용해도를 고려하면, 제제의 조제가 반드시 용이하지는 않다고 생각될 수 있다. 특히, 경구 액제로서의 1회 투여분의 액량은 제제 용기의 취급이나 투여 편리성을 고려하면, 소량(예를 들면, ~ 6mL 정도)으로 할 것이 요구되어, 용해성이 높은 pH 2 정도 또는 그 이하의 pH 영역에서의 조제가 필요하다고 생각된다. 그러나, pH가 지나치게 낮은 경구 액제는, 제제의 안정성 저하의 염려가 있고, 신맛이 강해서 복용감의 면에서도 문제가 있다.
한편, 인간의 소화관 내의 pH는 부위나 개체간에 차이가 있고, 생체 내에서의 약물의 용해성이나 흡수성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 일반적으로, 인간의 위 내부의 pH는 공복시에는 pH 1.2~1.8 정도지만, 식후에는 pH 3.0~ 5.0으로 상승하는 것으로 알려져 있다. 또, 십이지장궤양 등의 질환 환자에서는 pH가 현저히 저하되는 경우가 있고, 저산증, 무산증의 환자에서는 위 내부의 pH가 높아지는 경우가 있다(비특허문헌 1).
따라서, pH에 의해 물에서의 용해성이 크게 변하는 부로난세린을 경구적으로 인간에 투여하는 경우, 투여시의 위 내 pH에 의해 약물의 용해 상태에 현저한 차이가 생기고, 그 결과로 흡수성에 영향을 끼칠 염려가 있다.
또, 약물의 용해 상태 차이는 약물의 흡수뿐만 아니라 생물학적 사용성에 영향을 끼친다는 것을 생각할 수 있기 때문에(비특허문헌 2), 부로난세린을 소화관에서 안정되게 흡수시키기 위해서는, 부로난세린의 용해도 프로파일을 개선하여, 넓은 pH 영역에서 안정되게 일정한 용해 상태를 발휘하는 제제로 설계하는 것이 필요하였다. 일반적으로, 의약품의 용출 특성을 평가하는 방법으로는, 일본약전에 규정되어 있는 용출시험법이 알려져 있고, 경구제제의 제제 설계 및 제법 설계에서도 널리 사용되고 있다.
특허문헌 1에는 부로난세린을 유효성분으로 함유하는 정제, 산제, 주사제가 개시되어 있지만, 제제 안정성이나 다양한 pH에서의 부로난세린의 용해도, 용출성에 대해 전혀 검토되어 있지 않고, 또 지금까지 부로난세린을 가용화하는 등에 의해 용출성을 개선하고, 또 용액상태를 유지하여 안정성을 갖게 한 제제도 개시되어 있지 않았다.
특허문헌 1 : 일본국 특허 공개공보 1996-47574호
비특허문헌 1 : 약학생을 위한 생물 약제학(p34-35, Hirokawa 출판, 1985년 발행) 비특허문헌 2 : 제15차 개정 일본약전해설서(B-603-606, Hirokawa 출판)
본 발명의 목적은 부로난세린을 안정적으로 함유하는 한편 부로난세린 자체의 용해 특성에 지배되지 않고, 넓은 pH 영역에서 양호한 용출 행동을 나타내는 경구제제를 제공하는 것이다. 다시 말하면, 부로난세린 함유 제제의 유효성을 높임과 더불어 산성에서부터 중성의 pH 영역에서 부로난세린이 제제로부터 안정되게 용출되어 일정시간 용해상태가 유지될 수 있는 경구 액제를 제공하는 것이다.
일반적으로, 약물의 소화관 흡수에는 용해도나 용출속도가 영향을 미친다고 알려져 있다. 특히, pH 값의 변동에 따라 약물의 용해도가 크게 변화하는 약물인 경우에는, 경구 액제인 경우에도 약물의 흡수율이나 효과에 영향이 있게 될 염려가 있다. 부로난세린은, 특히 중성영역에서의 용해도가 극히 낮은 특성을 갖기 때문에, 소화관 중의 pH 값에 영향을 받지 않고, 중성영역에서도 양호한 용해상태를 발휘하는 제제가 요구되고 있다. 그래서, 본 발명자들은 예의 연구를 한 결과, 부로난세린을 특정한 용해보조제를 함유한 물에 용해시킴으로써, 부로난세린 자신의 용해 특성에 지배되지 않고, 본래는 용해도가 극히 낮은 중성영역에서도 양호한 용출 거동을 나타내는 제제 안정성이 뛰어난 부로난세린 함유 경구 액제를 얻을 수 있음을 발견하였고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음에 기재되는 각종 태양의 발명을 제공하는 것이다.
[1] (a) 2-(4-에틸-1-피페라디닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [b] 피리딘(이하 "활성성분"이라 함) 및 (b) 용해보조제를 함유하는 수용액으로서, 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(패들법, 50rpm)을 실행할 때, 용출시험 제2액에 의한 시험개시 15분 후의 용출률이 50% 이상인 경구 액제.
[2] 투명한 수용액인 [1]에 기재된 경구 액제.
[3] 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(패들법, 50rpm)을 실행할 때, 용출시험 제2액에 의한 시험개시 5분 후의 용출률이 80% 이상이고, 또한 15분 후의 용출률이 50% 이상인 [1] 또는 [2]에 기재된 경구 액제.
[4] 당해 수용액의 pH가 2 ~ 5인, [1] ~ [3] 중 어느 하나에 기재된 경구 액제.
[5] 수용액 중의 활성성분 (a)의 함량이 0.1mg/mL ~10mg/mL인 [1] ~ [4] 중 어느 하나에 기재된 경구 액제.
[6] 용해보조제 (b)가 산(acid)인 [1] ~ [5] 중 어느 하나에 기재된 경구 액제.
[7] 용해보조제 (b)가 유기산 또는 무기산(바람직하기는 유기산)인 [6]에 기재된 경구 액제.
[8] 용해보조제 (b)가 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 말레인산 및 아세트산으로 이루어진 군(바람직하기는, 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군)으로부터 선택되는 적어도 1종인 [6) 또는 [7]에 기재된 경구 액제.
[9] 또한, (c) 풍미제(바람직하기는, 당알코올류, 사카린, 사카린나트륨 수화물, 수크랄로스 및 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종)를 함유하는 [1] ~ [8] 중 어느 하나에 기재된 경구 액제.
[10] 또한, (d) 보존제(바람직하기는, 벤조산, 벤조산나트륨, 솔빈산, 솔빈산 칼륨, 디히드로아세트산 나트륨 및 파라옥시벤조산 에스테르류로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종)를 함유하는 [1] ~ [9] 중 어느 하나에 기재된 경구 액제.
[11] (a) 활성성분, (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해보조제, 및 (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 풍미제를 함유하는 수용액으로서, 당해 활성성분(a)의 함량이 0.1mg/mL ~ 10mg/mL이고, 당해 수용액의 pH가 2 ~ 5인 경구 액제.
[12] (a) 활성성분, (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해보조제, 및 (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 풍미제를 함유하는 수용액으로서, 당해 활성성분(a)의 함량이 O.1mg/mL ~ 5mg/mL이고, 당해 수용액의 pH가 2 ~ 4인 경구 액제.
[13] (a) 활성성분, (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해보조제, 및 (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 풍미제를 함유하는 수용액으로서, 당해 활성성분 (a)의 함량이 O.5mg/mL ~ 4mg/mL이고, 당해 수용액의 pH가 2 ~ 3.7인 경구 액제.
[14] (a) 활성성분, (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해보조제, (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 풍미제, 및 (d) 벤조산 및 벤조산나트륨으로부터 선택되는 1종 이상의 보존제를 함유하는 수용액이고, 당해 활성성분(a)의 함량이 O.5mg/mL ~ 4mg/mL이고, 당해 수용액의 pH가 2 ~ 4인 경구 액제.
[15] (a) 활성성분, (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해보조제, (c) 수크랄로스, 및 (d) 벤조산 및 벤조산나트륨으로부터 선택되는 1종 이상의 보존제를 함유하는 수용액으로서, 당해 활성성분 (a)의 함량이 O.5mg/mL ~ 4mg/mL이고, 당해 수용액의 pH가 2 ~ 3.7인 경구 액제.
[16] 활성성분 (a)의 4mg 상당량의 액을 사용하여 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(패들법, 50rpm)을 실행할 때, 용출시험 제2액에 의한 15분 후의 용출률이 50% 이상인, [11] ~ [15] 중 어느 하나에 기재된 경구 액제.
[17] 활성성분 (a)의 4mg 상당량의 액을 사용하여 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(패들법, 50rpm)을 실행할 때, 용출시험 제2액에 의한 시험개시 5분 후의 용출률이 80% 이상이고, 또한 15분 후의 용출률이 60% 이상인, [11] ~ [15] 중 어느 하나에 기재된 경구 액제.
본 발명에 따르면, 부로난세린 자체의 용해성이 극히 낮은 중성조건 하에서도 양호한 용출성을 발휘하는 의료용 액제를 제공할 수 있다.
도 1은 XRD-6100(시마즈제작소 제품)을 사용하여 Cu Kα1, 2선, 관전압 30kV, 관전류 2O.OmA, 스텝 0.0200°(2θ), 계수시간 O.40초/스텝, 슬릿 DS 1.00°, 슬릿 SS1.00도, 슬릿 RS O.15mm로 측정한, 부로난세린의 결정 분말 X선 회절 패턴이다.
본 발명의 경구 액제에서 활성성분 (a)로 함유되는 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘 (부로난세린)은 유리 염기 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염일 수 있고, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 용매화물일 수 있다. 또, 본 발명의 경구 액제에서, 액제 중에 존재하는 산과 부로난세린에 의해 염을 형성한 형태도 포함된다.
부로난세린은 특히 중성영역에서의 용해도가 극히 낮고, 그 결과 경구 투여되었을 때 위 내의 pH의 영향을 받아 흡수성이 영향을 받을 염려가 있으나, 본 발명의 경구 액제로 함으로써 부로난세린의 용해도가 낮은 중성영역에서도 양호한 용해성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 이는 본원 발명의 액제는 용출시험에서의 용출률을 구함으로써 특징지을 수 있다. 본 명세서에서, 용출시험이라 함은 제15차 개정 일본약전의 일반시험법으로 규정되어 있는 용출시험법인 패들법(제2법)으로서, 용출시험 제2액인 인산 완충액(pH 6.8)을 시험액으로 하고, 회전수를 50rpm(50회/분)으로 하여, 37℃에서의 용출률을 경시적으로 구하는 방법을 의미한다. 통상, 중성 부근에서 수난용성 약물을 용액으로 하여 용출시험 제2액에 첨가한 경우, 제2액은 pH 6.8의 완충액이기 때문에 첨가 후 석출되어버린다. 본 발명자들은 부로난세린을 특정한 용해보조제를 함유한 물에 용해하여 안정된 용액으로 함으로써, pH 6.8의 시험조건 하에서도 석출되지 않고, 일정시간 용해상태를 유지하는 것을 알아내었다.
즉, 본 발명의 경구 액제는 부로난세린을 활성성분으로 함유하고, 또한 용출시험 제2액을 사용하여 용출시험을 실행할 때, 시험개시 15분 후의 용출률이 50% 이상을 나타내는 액제이다.
그리고, 본 발명의 경구 액제는 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(온도:37℃, 시험법:패들법, 회전수:50rpm)을 실행할 때, 부로난세린(프리염기) 4mg 상당량의 액을 사용한 용출시험 제2액에 시험개시 5분 후의 용출률이 80% 이상이고, 또한 시험개시 15분 후의 용출률이 50% 이상을 나타낸 것이 바람직하고, 시험개시 15분 후의 용출률이 60% 이상인 것이 보다 바람직하고, 또한 시험개시 15분 후의 용출률이 70% 이상인 것이 특히 바람직하였다.
본 발명에서의 용출시험에서의 시험액의 샘플링은, 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험방법에 따라서 실행하고, 또 부로난세린의 위 용출률은 채취한 시험액이 통상적으로 사용되는 정량법인, 예를 들면 흡광도 측정법, 액체 크로마토그래피법 등에 의해 구할 수 있다.
본 발명의 용출시험에서 사용되는 용출시험 제2액은 제15차 개정 일본약전의 일반시험법, 용출시험법에서의 제2액을 의미하고, 인산2수산칼륨 3.40g 및 무수인산2나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 한 인산염 완충액 1 용량에 물 1 용량을 가한 액이다.
제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시헙법은 정제를 피검시료로 하는 경우, 일반적으로 1 투여단위(1정 ~ 수개 정)를 900mL의 시험액에 투입하여 시험을 실시하지만, 본 발명의 경구 액제는 액제이기 때문에 피검시료로는 일반적으로 경구투여되는 액제의 양으로서, 부로난세린 4mg 상당량의 액을 900mL의 시험액 중에 투입해서 시험을 실시한 결과에 근거하여 평가한다.
본 명세서에서 설명되는 경구 액제는 함유하는 활성성분의 물리적 및 화학적 안정성뿐 아니라, 경구 액제로서의 물리적 및 화학적 안정성의 점에서도 의약품으로서 적절한 품질을 가진 것으로, 용액으로서의 상태가 보존 등에 의해서도 쉽게 변하지 않는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에서 "액제"는 상온에서 용액상태를 적어도 24시간 유지할 수 있는 것으로, 성상이 맑고 깨끗한(투명한) 것을 의미한다.
본 발명의 경구 액제는 40℃에서 적어도 1개월의 보존상태에서도 안정하다. 구체적으로는, 본 발명의 경구 액제는 40℃, 6개월 보존 후에도 맑고 깨끗(투명)한 용액상태가 유지될 뿐 아니라, 활성성분의 함량이 조제시와 비교하여 90% 이상 유지되고, 의약용 액제로서 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다.
본 발명에서 경구 액제의 pH는 2 ~ 5인 것이 바람지하지만 보다 바람직하기는 pH 2 ~ 4의 범위이고, 더 바람직하기는 pH 2 ~ 3.7의 범위이다. 액제의 pH가 5를 초과하면, 부로난세린을 함유하는 용액으로서의 물리학적 안정성이 저하되고, 그 결과 보존조건에 따라 석출이 나타나 양호한 용출 거동을 나타내지 않을 염려가 있고, 역으로 액제의 pH가 2 미만이면, 액제로서의 안정성이 저하될 뿐만 아니라, 신맛이 강해져 복용감이 저하되게 된다.
본 발명의 경구 액제에서 부로난세린의 함량은 O.1mg/mL ~ 10mg/mL이지만, 바람직하기는 O.1mg/mL ~ 6mg/mL, 보다 바람직하기는, O.1mg/mL ~ 5mg/mL, 더 바람직하기는, O.5mg/mL ~ 4mg/mL, 특히 바람직하기는, 1mg/mL ~ 3mg/mL의 범위이다. 부로난세린의 함량이 O.1mg/mL 미만으로 되면, 임상에서 사용되는 약물투여 량으로서의 경구 액제의 액량이 너무 많아져 복용성 및 휴대성이 저하된다. 또, 함량이 10mg/mL, 보다 현실적으로는 6mg/mL를 넘으면, 부로난세린의 용해성이 저하되고, 그 결과 보존조건에 따라 석출이 나타나서 양호한 용출 거동을 나타낼 수 없게 될 염려가 있다.
본 발명의 경구 액제에서 사용하는 용해보조제 (b)는 산(acid)이 바람직하다. 구체적으로는 염산, 인산과 같은 무기산이나 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 말레인산, 아세트산과 같은 유기산이 예시될 수 있고, 바람직하기는 염산 또는 유기산이고, 보다 바람직하기는 유기산이고, 더욱 바람직하기는 시트르산, 말산, 타르타르산이다. 이들 각 산 중에서 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들 용해보조제는, 함량이 특별히 제한되지 않지만, 액제를 pH 2 ~ 5, 보다 바람직하기는 pH 2 ~ 4, 특히 바람직하기는 pH 2 ~ 3.7의 양으로 조절할 수 있는 양이다. 이때, 원하는 pH보다 더 산성용액이 되도록 과잉의 산을 배합하고 그 후 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 알칼리성 화합물 또는 그의 수용액을 첨가함으로써 용액의 pH를 상기 범위로 조정할 수 있다. 그 결과, 본 발명의 경구 액제 중에 상기의 무기산이나 유기산의 나트륨염이나 칼륨염과 같은 알칼리금속염이 함유될 수 있다.
또, 본 발명의 경구 액제는 본 발명의 구성을 만족시키고, 액제로서의 효과를 달성하는 한 용해보조제 외에 일반적으로 의료용 경구 액제에 사용되는 각종 첨가성분을 함유할 수 있고, 구체적으로는, 풍미제, 안정화제, 계면활성제, 완충제, 감미제, 항산화제, 향료, 청량화제, 착향제, 착색제, 등장화제, pH 조정제, 방부제, 보존제, 용제 등을 사용할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 경구 액제에 사용하는 풍미제 (c)는, 특별히 한정되지 않으나, 에리트리톨(erythritol), 환원맥아당 물엿, 분말 환원맥아당 물엿, 키시리톨, D-솔비톨, D-솔비톨액, D-만니톨, 멀티톨, 멀티톨액과 같은 당알코올류, 아스파탐, 아마챠 엑기스, 액상 포도당, 과당, 과당 포도당 액당, 카라멜, D-키시로스, 글리신, 글리세린, 글리틸리틴산3나트륨, 글리틸리틴산2암모늄, 글리틸리틴산2칼륨, 글리틸리틴산2나트륨, 흑설탕, 사카린, 사카린나트륨수화물, 스크라로스, 스테비아 엑기스, 스테비아 추출정제물, 정제 감초엑기스 분말, 정제 백설탕, 단(單) 시럽, 트레할로스, 유당 수화물, 진한 글리세린, 백설탕, 포도당, 포도당과당 액당, 말토스 수화물, 물엿, 타우마틴, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘 등을 포함하고, 이들 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들은 의약품 첨가물 또는 식품첨가물로서 시판되고 있는 것으로부터 적절히 선택해서 사용할 수 있다. 이들 중에서도, 본 발명의 경구 액제의 제제 안정성을 고려하면, 당알코올류, 사카린, 사카린나트륨 수화물, 수크랄로스, 트레할로스 등이 바람직하다. 보다 바람직하기는, 수크랄로스, 트레할로스이다. 또, 이들의 첨가량은 선택된 풍미제의 종류에 따라 다르므로, 소망하는 복용성을 얻기 위해 변할 수 있다.
본 발명의 경구 액제에서는, 일반적인 경구 액제와 마찬가지로, 미생물의 발육을 저지할 정도로 보존제를 함유시킬 수 있다. 사용하는 보존제 (d)는 특별히 한정되지 않지만, 벤조산, 벤조산나트륨, 솔빈산, 솔빈산칼륨, 디히드로아세트산나트륨, 파라옥시벤조산에스테르류 등을 포함하고, 이들 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 또, 이들의 첨가량은 선택된 보존제의 종류나 경구 액제의 pH에 따라 다르고, 소망하는 방부효과를 얻기 위해 다를 수 있다.
본 발명에서 사용하는 물은, 의약용도로 사용이 허용되는 물이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 정제수, 멸균정제수, 주사용 물 등이 사용될 수 있다. 본 발명에서는, 경구 액제로서의 복용성을 고려하면, 기제로 되는 용매에는 물을 사용하는 것이 바람직하지만, 본 발명의 구성을 만족시키고 효과를 달성하는 한, 물 이외의 용매를 함유할 수 있다. 본 발명의 경구 액제는, 부로난세린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물, 용해보조제, 풍미제, 및 필요에 따라 첨가하는 임의의 성분을 통상 선택할 수 있는 방법으로 각 성분을 물에 첨가하고, 최종적으로 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 액제는, 바람직하기는, (a) 활성성분, (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해보조제 및 (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 풍미제를 함유하고, 당해 활성성분 (a)의 함량이 O.1mg/mL ~ 10mg/mL으로서, pH가 2 ~ 5인 수용액이고, 보다 바람직하기는 (a) 활성성분, (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해보조제, (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 풍미제, 및 (d) 벤조산 및 벤조산나트륨으로부터 선택되는 1종 이상의 보존제를 함유하고, 당해 활성성분 (a)의 함량이 O.5mg/mL ~ 4mg/mL으로서, pH가 2 ~ 4인 수용액이다.
또, 본 발명의 경구 액제는 의약품으로서의 안정성이 뛰어나기 때문에 일반적으로 널리 사용되고 있는 유리병, 폴리에틸렌제 병 외에, 폴리에틸렌이나 알루미늄 다층필름에 의한 분포용기 등으로부터 적절히 선택해서 사용할 수 있다. 본 발명의 경구 액제를 적당한 담체 또는 용기 중에 보유 또는 충전함으로써 다시 가공을 가해, 실질적으로 외관이 반고형 내지 고형의 경구제제를 조제할 수도 있다. 예를 들면, 상기 경구 액제에 젤라틴, 펙틴, 한천, 크산 검, 구아 검, 제란 검, 타마린드 검, 카라기난 등의 겔화제를 첨가하고 가온함으로써 활성성분을 함유하는 균일한 액체로 만들고, 이를 치료 단위량을 함유하도록 분할한 후 냉각하거나 또는 냉각하고 경화시킨 후에 분할함으로써, 예를 들면 젤리 형상의 경구 제제(반고형제)로 할 수 있다. 당해 경구제제는, 일반적으로 의료용 경구제제에 쓰이는 각종의 첨가성분을 함유할 수 있고, 필요에 따라, 감미제, 풍미제, 향료, 청량화제, 항산화제, 안정화제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
실시예
이하에서는, 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하고, 그러나 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
한편, 이하의 실시예에서 부로난세린은 다이닛본 스미토모 가부시끼가이샤의 제품을, (무수)시트르산은 나카라이데스크주식회사 제품 또는 쇼와화공주식회사(Showa Kako Corp.)제품을 사용하였다. 또, 염산은 나카라이데스크주식회사 제품을, 타르타르산, 락트산 및 말산은 각각 쇼와화공주식회사 제의 L-타르타르산 90% 락트산(L-락트산) 및 DL-말산을, 솔비톨은 닛겐화성주식회사 제의 D-솔비톨을, 수크랄로스는 산에이원 에프?에프?아이주식회사 제품을, 사카린나트륨은 다이와화성주식회사(DAIWA CHEMICAL CO., LTD)의 제품을, 트레할로스는 주식회사 하야시바루 생물화학연구소(HAYASHIBARA BIOCHEMICAL LABS., INC.) 제품을, 벤조산 나트륨은 주식회사 후시미제약소(FUSHIMI Pharmaceutical Co., Ltd.) 제품을 각각 사용하였다.
부로난세린은 이하의 제조방법에 의해서도 입수할 수 있다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [b] 피리딘(25g)(당해 화합물은 일본국 특허 공개 공보 1991-7257의 참조예 86에 기재된 방법, M. Okaand K. Hino, Drugs of the Future 1992, 17, 9-11에 기재된 방법, 또는 이들에 준하는 방법으로 제조된다) 및 N-에틸피페라딘(2 ~ 4 당량)을 160 ~ 226℃에서 12 ~ 20시간 가열교반한다. 반응 혼합액을 100℃ 이하로 냉각하고, 교반 하에, 톨루엔(150 ~ 200mL)을 가해 용해한다. 톨루엔 용액에 물(125 ~ 250mL)을 가해서 교반하고, 하층의 수층을 제거한다. 이 조작을 2 ~ 4회 실행한다. 톨루엔층에 1 ~ 5% 아세트산수용액(250-500mL)을 가해 교반하고, 하층의 수층을 제거한다. 이 세층 조작을 2 ~ 3회 실행한다. 톨루엔층에 2 ~ 10% 수산화나트륨 수용액(125-250mL)을 가해 교반하고, 하층의 수층을 제거한다. 필요한 경우, 물(125 ~ 250mL)을 가해 교반하고, 하층의 수층을 제거한다. 톨루엔층을 감압 하에, 농축 건고(乾固)하고, 농축 건고 잔사에 에탄올(100 ~ 150mL)을 가하고, 가열 환류 하에 교반 용해한다. 용해액을 실온까지 서서히 냉각하고 결정을 여과하여 부로난세린(습품)을 얻는다. 필요하다면, 부로난세린(습품) 전량, 에탄올(100 ~ 150mL), 활성탄(적당량) 및 여과조제(적당량)를 가하고서 가열 교반하고 불용물을 여과하여 제외한다. 액을 실온까지 냉각하고, 석출한 결정을 여과하여, 40 ~ 10O℃에서 건조시켜 부로난세린 9 ~ 16g을 얻는다. 당해 부로난세린 결정의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 1 ~ 4
정제수에 (무수)시트르산을 첨가하여 25mM 시트르산 수용액을 조제하였다. 이어, 표 1의 실시예 1의 처방에 따라, 이 시트르산 수용액에 부로난세린을 첨가하고, 마그네틱 교반기를 사용하여 실온 하에서 부로난세린이 용해될 때까지 교반하여, 부로난세린 함유 액제를 조제하였다(실시예 1). 조제 후 액제의 pH를 측정하였다.
마찬가지로, 실시예 1의 방법에 따라서, 표 1에 기재된 분량으로 각 성분을 넣어 부로난세린 함유 액제(실시예 2 ~ 4)를 각각 조제하였다.
실시예 1 2 3 4
부로난세린(mg) 3 30 60 90
25mM 시트르산수용액(mL) 20 15 15 15
pH 2.4 2.9 3.5 4.0
실시예 5 ~ 10
실시예 1과 동일한 방법으로 25mM 시트르산 수용액을 조제하였다. 이어, 이 시트르산 수용액에 표 2에 기재된 분량으로 각 성분을 첨가하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 부로난세린 함유 액제(실시예 5 ~ 10)를 조제하였다.
실시예 5 6 7 8 9 10
부로난세린(mg) 300 300 300 300 1000 1000
25mM 시트르산수용액(mL) 150 150 150 150 500 500
사카린나트륨(mg) - 285 - - - -
솔비톨(g) - - 60 - - -
수크랄로스(mg) - - - 240 800 800
토래할로스(mg) - - - - - 2000
벤조산나트륨(mg) - - - - 1000 1000
pH 3.0 3.0 3.2 3.0 3.7 3.7
실시예 11 ~ 13
정제수 및 말산을 사용하여 50mM 말산 수용액을 조제하였다. 이어서, 이 말산 수용액에 표 3에 기재된 분량으로 각 성분을 첨가하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 부로난세린 함유 액제(실시예 11 ~ 13)를 조제하였다.
실시예 11 12 13
부로난세린(mg) 300 300 300
50mM 말산수용액(mL) 150 150 150
수크랄로스(mg) - 240 240
벤조산나트륨(mg) - - 266
pH 2.8 2.8 3.2
실시예 14 ~18
정제수에 표 4에 기재된 분량으로 수크랄로스, 벤조산나트륨을 첨가하고, 마그네틱 교반기를 사용하여 용해될 때까지 교반하였다. 다음에, 이 수용액에 부로난세린 및 각종 용해보조제(염산, 타르타르산, 락트산, 말산, 또는 (무수)시트르산)를 소량 가하고, 부로난세린이 완전히 용해될 때까지 마그네틱 교반기를 사용하여 교반하였다. 용해보조제를 적의 첨가하여 pH를 3 부근으로 조정한 후, 정제수를 가해 액량을 조정하여 부로난세린 함유 액제(실시예 14 ~ 18)를 조제하였다.
실시예 14 15 16 17 18
부로난세린(mg) 200 200 200 200 200
스쿠랄로스(mg) 160 160 160 160 160
벤조산나트륨(mg) 50 50 50 50 50
염산 적량※1 - - - -
타르타르산 - 적량※1 - - -
락트산 - - 적량※1 - -
말산 - - - 적량※1 -
(무수)시트르산 - - - - 적량※1
정제수 전체량으로 100mL
부로난세린 함량(mg/mL) 2 2 2 2 2
pH 3.0 3.0 3.0 3.1 3.1
※1 : pH 3으로 되도록 적량 첨가
실시예 19 ~ 21
정제수에 표 5에 기재된 분량으로 수크랄로스, 벤조산나트륨을 첨가하고, 마그네틱 교반기를 사용하여 용해될 때까지 교반하였다. 이어, 이 수용액에 부로난세린 및 각종 용해보조제(염산, 타르타르산, 또는 락트산)를 소량 가하고, 부로난세린이 완전히 용해되기까지 마그네틱 교반기를 사용하여 교반하였다. 용해보조제를 적의 추가해서 pH를 4 부근으로 조정한 후, 정제수를 첨가하여 액량을 조정하여, 부로난세린 함유 액제(실시예 19 ~ 21)를 조제하였다.
실시예 19 20 21
부로난세린(mg) 200 200 200
스쿠랄로스(mg) 160 160 160
벤조산나트륨(mg) 50 50 50
염산 적량※2 - -
타르타르산 적량※2 -
락트산 - - 적량※2
정제수 전체량으로 100mL
부로난세린 함량(mg/mL) 2 2 2
pH 4.0 4.0 4.0
※2 : pH 4로 되도록 적량 첨가
비교예 1
유당수화물, 결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 경질 무수규산, 스테아린산마그네슘을 사용하여, 부로난세린을 4mg 함유하는 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다.
시험예 1 (조제시의 성상 확인)
실시예 1 ~21에서 조제한 부로난세린 함유 액제에 대해, 조제 직후부터 실온에서 1일간 보존 후의 성상을 눈으로 관찰한 결과를 표 6에 나타내었다. 한편, 성상 확인은 제15차 개정 일본약전 통칙에 따른 방법으로 실시하였다.
실시예 조제 직후 1일 보존 실시예 조제 직후 1일 보존
1 투명 투명 12 투명 투명
2 투명 투명 13 투명 투명
3 투명 투명 14 투명 투명
4 투명 투명 15 투명 투명
5 투명 투명 16 투명 투명
6 투명 투명 17 투명 투명
7 투명 투명 18 투명 투명
8 투명 투명 19 투명 투명
9 투명 투명 20 투명 투명
10 투명 투명 21 투명 투명
11 투명 투명
시험예 2 (용출시험 1)
실시예 1 ~ 4, 14 ~ 21에서 조제한 부로난세린 함유 액제로부터 채취한 부로난세린 4mg 상당의 시료, 및 비교예 1에서 조제한 정제 1정을 사용하여, 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(온도:37℃, 시험액:용출시험 제2액, 시험법:패들법, 회전수:50rpm)을 행하였다. 그리고, 비교예 1에서 조제한 정제에 대해서는 정제에 의한 같은 조건의 용출시험을 실행함과 더불어, 실시예 1 ~ 4에 기재되어 있는 25mM 시트르산 수용액 2mL를 동시에 투입한 경우에 대해서도 마찬가지로 용출시험을 행하였다. 표 7에 시험개시 5분 후, 15분 후, 30분 후의 용출률을 나타내었다.
실시예
 용출률(%)
시험개시 5분 후 시험개시 15분 후 시험개시 30분 후
1 94 90 83
2 94 86 69
3 88 73 51
4 87 67 44
14 85 77 64
15 90 86 79
16 93 84 69
17 91 90 89
18 90 92 89
19 92 83 70
20 92 90 85
21 90 68 49
비교예 1 12 24 28
비교예 1※3 15 25 30
※3 : 정제 투입과 동시에 시트르산 수용액 2mL를 벳셀 내에 투입
시험 결과, 실시예 1 ~ 4, 14 ~ 21에서 조제한 부로난세린 함유 액제는 용출시험개시 15분 후의 용출률이 모두 60% 이상이고, 약물의 용해도를 대폭 상회하는 높은 용출성을 나타내는 것이 밝혀졌다. 한편, 같은 4mg 상당량의 정제는 시트르산의 유무에 불구하고 낮은 용출률을 나타내었기 때문에, 본 발명의 용액제제화에 의해 용출성을 개선하는 본 발명의 특징이 나타났다.
시험예 3 (보존안정성 시험 1)
실시예 5 ~ 16, 18 ~ 21에서 조제한 부로난세린 함유 액제를 적당한 필터를 사용하여 여과한 후, 유리제 용기에 충전하고 밀폐되도록 뚜껑을 닫고, 6O℃에서 2주간 보존하고, 안정성(함량, 성상, pH)을 평가하였다. 표 8에 6O℃에서 1주간 및 2주간 보존한 각 시료의 평가결과를 나타내었다. 한편, 함량은 역상 칼럼을 사용한 액체 크로마토그래피로 측정하여, 부로난세린 표시량을 100%로 했을 때의 상대 값으로 나타내었다. 또, 성상 확인은 제15차 개정 일본약전 통칙에 따른 방법으로 실시하였다.

 개시시 60℃ × 1주 60℃ × 2주
함량(%) 함량(%) 외관 pH 함량(%) 외관 pH
실시예 5 103 105 투명 3.0 99 투명 3.0
실시예 6 104 103 투명 3.0 98 투명 3.1
실시예 7 106 104 투명 3.2 100 투명 3.2
실시예 8 103 105 투명 3.0 100 투명 3.0
실시예 9 101 100 투명 3.5 101 투명 3.5
실시예 10 99 99 투명 3.6 100 투명 3.6
실시예 11 109 107 투명 2.8 105 투명 2.8
실시예 12 110 107 투명 2.8 104 투명 2.8
실시예 13 104 106 투명 3.2 98 투명 3.2
실시예 14 108 97 투명 3.2 101 투명 3.1
실시예 15 104 100 투명 3.1 101 투명 3.0
실시예 16 102 103 투명 3.1 102 투명 3.1
실시예 18 99 101 투명 3.1 102 투명 3.1
실시예 19 102 97 투명 4.1 98 투명 4.0
실시예 20 100 97 투명 3.9 99 투명 3.8
실시예 21 101 100 투명 3.9 101 투명 3.8
시험예 4 (보존안정성 시험 2)
실시예 5 ~ 10, 18에서 조제한 부로난세린 함유 액제를 적당한 필터를 사용하여 여과한 후, 유리제 용기에 충전하고서 밀폐되도록 뚜껑을 닫고, 40℃에서 최장 6개월간 보존하고, 시험예 3과 마찬가지로 안정성(함량, 성상, pH)을 평가하였다. 표 9에 40℃에서 3개월간 및 6개월간 보존한 각 시료의 평가결과를 나타내었다.

 40℃ × 3개월 40℃ × 3개월
함량(%) 외관 pH 함량(%) 외관 pH
실시예 5 105 투명 3.0 99 투명 3.0
실시예 6 103 투명 3.0 98 투명 3.1
실시예 7 104 투명 3.2 100 투명 3.2
실시예 8 105 투명 3.0 100 투명 3.0
실시예 9 101 투명 3.5 101 투명 3.5
실시예 10 99 투명 3.6 99 투명 3.6
실시예 11 102 투명 3.2 101 투명 3.1
시험의 결과, 표 8, 표 9에 나타낸 것과 같이, 본 발명의 경구 액제는 제제 적으로 뛰어난 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
실시예 22 ~ 28
정제수에 표 10에 기재된 분량으로 수크랄로스, 벤조산나트륨을 가하고, 마그네틱 교반기를 사용하여 용해될 때까지 교반하였다. 다음에, 이 수용액에 부로난세린 및 각종 용해보조제((무수)시트르산, 말산 또는 타르타르산)을 소량 가하고 부로난세린이 완전히 용해될 때까지 마그네틱 교반기를 사용하여 교반하였다. 용해보조제를 적의 추가해서 표 10에 기재된 pH로 조정한 후, 정제수를 가해 액량을 조정하여 부로난세린 함유 액제(실시예 22 ~ 28)를 조제하였다.
실시예 22 23 24 25 26 27 28
부로난세린(mg) 200 200 200 200 200 200 200
수크랄로스(mg) 160 160 160 160 160 160 160
벤조산나트륨(mg) 50 50 50 50 50 50 50
(무수)시트르산(mg) 적량※4 - - - - 적량※6 -
말산(mg) - 적량※4 - 적량※5 - - 적량※6
타르타르산(mg) - - 적량※4 - 적량※5 - -
정제수 전체량 100mL
부로난세린 함량(mg/mL) 2 2 2 2 2 2 2
pH 2.0 2.0 2.0 4.5 4.6 4.0 4.1
※4) pH 2로 되도록 첨가
※5) pH 4.5으로 되도록 첨가
※6) pH 4로 되도록 첨가
시험예 5 (용출시험 2)
실시예 22 ~ 28에서 조제한 부로난세린 함유 액제로부터 채취한 부로난세린 4mg 상당의 시료를 사용하여, 시험예 2에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(온도:37℃, 시험액:용출시험 제2액, 시험법:패들법, 회전수:50rpm)을 행하였다. 표 11에 시험개시 5분 후, 15분 후, 30분 후의 용출률을 나타내었다.
실시예
 용출률(%)
시험개시 5분 후 시험개시 15분 후 시험개시 30분 후
22 92 93 91
23 92 92 91
24 92 92 91
25 94 93 90
26 92 84 68
27 92 90 91
28 90 86 85
시험예 6 (보존안전성 시험 3)
실시예 22 ~ 28에서 조제한 부로난세린 함유 액제를, 적당한 필터를 사용하여 여과한 후, 유리제 용기에 충전하고서 밀폐되도록 뚜껑을 닫고, 60℃에서 2주간 보존하여, 안정성(함량, 외관, pH)을 평가하였다. 표 12에 60℃에서 1주간 및 2주간 보존한 각 시료의 평가결과를 나타내었다. 한편, 함량은 역상 칼럼을 사용한 액체 크로마토그래피로 측정하여 부로난세린 표시량을 100%로 했을 때의 상대 값으로 나타내었다. 또, 성상 확인은 제15차 개정 일본약전 통칙에 따른 방법으로 실시하였다.
실시예 개시시 60℃ × 1주 60℃ × 2주
함량(%) 함량(%) 외관 pH 함량(%) 외관 pH
22 100 100 투명 2.0 100 투명 2.0
23 98 97 투명 2.0 97 투명 2.0
24 101 105 투명 2.0 102 투명 2.0
25 97 97 투명 4.5 99 석출 4.5
26 98 98 투명 4.6 98 석출 4.6
27 95 99 투명 4.0 99 투명 4.0
28 94 98 투명 4.1 100 투명 4.1
말산, 타르타르산을 첨가하여 pH 4.5로 조제한 액제는 60℃에서 1주간 보존시점까지는 맑고 깨끗(투명)한 성상을 유지하고, 60℃ 2주간 보존시점에서 미량의 석출물이 인정되었지만, 함량은 어느 보존수준에서도 대략 100%였다.
시험예 29 ~ 31
정제수에 표 13에 기재된 분량으로 수크랄로스, 벤조산나트륨을 가하고, 마그네틱 교반기를 사용하여 용해될 때까지 교반하였다. 다음에, 이 수용액에 부로난세린 및 각종 용해보조제((무수)시트르산, 말산 또는 타르타르산)을 25mM으로 되도록 가하고 부로난세린이 완전히 용해될 때까지 마그네틱 교반기를 사용하여 교반하였다. 용해보조제를 적의 추가해서 pH를 하기 표에 기재된 값으로 조정한 후, 정제수를 가해서 액량을 조정하고, 부로난세린 4mg/mL 함유 액제(실시예 29 ~ 31)를 조제하였다.
실시예 29 30 31
부로난세린(mg) 400 400 400
수크랄로스(mg) 160 160 160
벤조산나트륨(mg) 50 50 50
(무수)시트르산(mg) 480 - -
말산(mg) - 335 -
타르타르산(mg) - - 375
정제수 전체량으로 100mL
부로난세린 함량(mg/mL) 4 4 4
pH 3.7 3.9 3.5
시험예 7 (용출시험 3)
실시예 29 ~ 31에서 조제한 부로난세린 함유 액제로부터 채취한 부로난세린 4mg 상당의 시료 및 비교예 1에서 조제한 정제 2정을 사용하여 시험예 2에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제15차 개정 일본약전에 기재된 용출시험(온도:37℃, 시험액:용출시험 제2액, 시험법:패들법, 회전수:550rpm)을 행하였다. 표 14에 시험개시 5분 후, 15분 후, 30분 후의 용출률을 나타내었다.
실시예 용출률(%)
시험개시 5분 후 시험개시 15분 후 시험개시 30분 후
29 83 81 75
30 86 77 77
31 81 79 77
정제 2정 9 14 15
시험예 8 (보존안정성 시험 4)
실시예 29 ~ 31에서 조제한 부로난세린 함유 액제를, 적당한 필터를 사용하여 여과한 후, 유리제 용기에 충전하여 뚜껑으로 밀봉하고서, 60℃에서 2주간 보존하고, 안정성(함량, 외관, pH)을 평가하였다. 표 15에 60℃에서 1주간 및 2주간 보존한 각 시료의 평가결과를 나타낸다. 한편, 함량은 역상 칼럼을 사용한 액체 크로마토그래피로 측정하여 부로난세린 표시량을 100%로 했을 때의 상대 값으로 나타내었다. 또, 성상 확인은 제15차 개정 일본약전 통칙에 따른 방법으로 실시하였다.
실시예
 개시시 60℃ × 1주 60℃ × 2주
함량(%) 함량(%) 외관 pH 함량(%) 외관 pH
29 97 98 투명 3.7 99 투명 3.7
30 96 97 투명 4.0 96 투명 4.0
31 103 103 투명 3.5 101 투명 3.5
실시예 29에서 조제한 부로난세린 함유 액제에 표 16의 분량으로 각종 겔화제(크산 검, 제란 검)를 가하고, 정제수로 액량을 조정하였다. 가온?교반 후, 냉각시킴으로써 부로난세린을 함유하는 반고형제제를 얻었다. 한편, 크산 검은 산쇼오주식회사의 케토롤 CG를, 제란 검은 다이닛본 스미토모 가부시키가이샤 켈코겔을 사용하였다.
실시예 32 33 34
부로난세린 함유 액제(g) 25 25 25
크산 검(g) 0.5 1.25 -
제란 검(g) - - 1.25
정제수 전체량으로 50g
부로난세린 함량(mg/mL) 2 2 2
이상과 같이, 부로난세린을 특정한 용해보조제를 함유한 물에 함유시켜 액제로서 제제화함으로써, 본래는 용해도가 극히 낮은 중성영역에서도 양호한 용출 거동을 나타내는 것, 제제 안정성이 뛰어난 부로난세린 함유 경구 액제를 얻을 수 있음을 확인하였다
[산업상 사용가능성]
본 발명의 제제는 부로난세린을 안정되게 함유하고, 또한 부로난세린 자신의 용해 특성에 지배되지 않고, 넓은 pH 영역에서 양호한 용출 거동을 나타내는 매우 유용한 액제이다.

Claims (18)

  1. (a) 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타 [b] 피리딘(이하 "활성성분"이라고 함) 및
    (b) 용해보조제를 포함하는 수용액의 경구 액제로,
    패들법, 회전속도 50 rpm, 용출 매질이 제2 용출시험액인 시험 조건으로 제15차 개정 일본 약전에 기재된 용출시험을 실행할 때, 시험개시 15분 후의 용출률이 50% 이상인 경구 액제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용액이 투명한 (clear) 수용액인 경구 액제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 패들법, 회전속도 50 rpm, 용출매질은 제2 용출시험액인 시험조건으로 제15차 개정 일본 약전에 기재된 용출시험을 실행할 때, 시험개시 5분 후의 용출률이 80% 이상이고, 15분 후의 용출률이 50% 이상인 경구 액제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용액의 pH가 2 ~ 5인 경구 액제.
  5. 제4항에 있어서, 수용액 중의 활성성분 (a)의 함량이 0.1mg/mL ~ 10mg/mL인 경구 액제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용해보조제 (b)가 산인 경구 액제.
  7. 제6항에 있어서, 용해보조제 (b)가 유기산 또는 무기산인 경구 액제.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 용해보조제 (b)가 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 말레인산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 경구 액제.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 용해보조제 (b)가 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 경구 액제.
  10. 제4항 또는 제5항에 있어서, 용해보조제 (b)가 산인 경구 액제.
  11. 제10항에 있어서, 용해보조제 (b)가 유기산 또는 무기산인 경구 액제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 용해보조제 (b)가 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 말레인산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 경구 액제.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 용해보조제 (b)가 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 경구 액제.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 풍미제를 추가로 함유하는 것인 경구 액제.
  15. (a) 활성성분,
    (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 용해보조제 및,
    (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 풍미제를 함유하는 수용액의 경구 액제로,
    여기서, 수용액 중의 활성성분 (a)의 함량은 0.1mg/mL ~ 10mg/mL이고, 수용액의 pH는 2~5인 경구 액제.
  16. (a) 활성성분,
    (b) 시트르산, 말산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용해보조제,
    (c) 트레할로스 및 수크랄로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 풍미제, 및
    (d) 벤조산 및 벤조산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보존제를 함유하는 수용액의 경구 액제로,
    여기서, 수용액 중의 활성성분 (a)의 함량은 0.5mg/mL ~ 4mg/mL이고,
    수용액의 pH는 2 ~ 5인 경구 액제.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 활성성분 (a)의 4mg에 상응하는 양의 시험 샘플, 패들법, 회전속도 50 rpm, 용출 매질은 제2 용출시험액인 시험 조건으로, 제15차 개정 일본 약전에 기재된 용출시험을 실행할 때, 시험개시 15분 후의 용출률이 50% 이상을 나타내는 것인 경구 액제.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 활성성분 (a)의 4mg에 상응하는 양의 시험 샘플, 패들법, 회전속도 50 rpm, 용출 매질은 제2 용출시험액인 시험조건으로, 제15차 개정 일본 약전에 기재된 용출시험을 실행할 때, 시험개시 5분 후의 용출률이 80% 이상, 그리고 시험개시 15분 후의 용출률이 60% 이상을 나타내는 것인 경구 액제.
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