CN105125479A - 布南色林口服液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种布南色林口服液及其制备方法，该布南色林口服液包括：占该制剂总重量0.02-0.2wt％的布南色林，以及pH调节剂、矫味剂、防腐剂和纯化水。制备该口服液的工艺为：(1)将处方量pH调节剂加入纯化水中，搅拌使完全溶解，再加入布南色林溶解得混合物一。(2)向混合物一中加入矫味剂和防腐剂，溶解后得混合物二。(3)将混合物二灌装、压盖、包装。采用本发明制得的口服液为澄明液体，质量均一性高，稳定性好，并且口味酸甜，尤其适用于不肯主动服药的精神病患者，也能够有效防止病人藏药、吐药等服药不配合行为。

Description

布南色林口服液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种布南色林口服液及其制备方法。

背景技术

布南色林(英文名Blonanserin)，化学名称：2-(4-乙基-1-哌嗪环)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛环并[b]吡啶，分子式：C₂₃H₃₀FN₃。其结构式为：

布南色林是新一代非典型抗精神分裂药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国无该药物的上市品种。

布南色林为白色结晶性粉末，无臭，无引湿性。在冰醋酸中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。

精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包括的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。

据统计，精神分裂症在全球的流行率为0.5％～1.5％，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据Datamonitor的一项调查研究显示，超过1/3(38％)的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。因此，TBUstun在1999年在针对精神障碍的全球负担进行的一项调查统计中，将精神分裂症列为全球第三大致残性疾病，其排名之靠前甚至超过了半身不遂和失明，从此，精神分裂症也成为了一个令人谈之色变、避之不及的疾病。

自20世纪50年代初发现氯丙嗪的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体，它们对精神分裂症的阳性症状(幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等)有较好疗效，同时锥体外系反应(EPS)常见，而对阴性症状(情感淡漠、思维贫乏、意志减退等)疗效差；非典型抗精神分裂药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等。

绝大部分精神分裂症患者认为自己没有病，不需要用药，也有部分患者极端的以为服药是在毒害他们，因此口服药物对于他们来说相当困难，针对家属或护士监督、检查用药过程的情况更是十分不解和反感，出现藏药和吐药的情况更是屡见不鲜。常规药物形式(片剂和胶囊)很容易使精神分裂症患者产生抵触情绪，服药不配合，因而开发剂型新颖，口味良好的药物制剂对于此类患者来说非常必要。

专利CN102949392公开一种用于治疗精神分裂症药物组合物及其制备方法，其是将一定量的布南色林溶于纯化水中制备口服液(浓度为0.01％～0.05％)。日本IF文件中关于布南色林的溶解度描述为1g原料在大于10000ml的纯化水中溶解，显然此专利与原研描述的性质不符，如果采用升温促进溶解的方法，必然导致溶液降温后晶体析出，为制剂的质量均一性带来隐患。

发明内容

本发明的目的是解决现有布南色林制剂技术中原料难溶于水，液体制剂存在质量隐患；片剂等常规剂型不适合精神病患者服用，容易造成服药不配合甚至吐药的问题。

本发明所述的布南色林口服液，其特征在于，各成分按制剂总重量计：

优选的，本发明所述的布南色林口服液，各成分按制剂总重量计：

本发明所述的布南色林口服液的pH范围为3～4。

所述口服液中含有为达到本发明目的所必需的pH调节剂、矫味剂、防腐剂和纯化水。

其中，pH调节剂为酸度调节剂，用其调节口服液的pH值为3～4。pH调节剂选自有机酸和无机酸中的一种或两种的混合物，可以是枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、乳酸、乙酸、磷酸、盐酸中一种或几种的混合物，优选枸橼酸；

该口服液中的矫味剂含有甜味剂和香精，其中矫味剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜菊糖中一种或几种的混合物，优选甜菊糖。香精选自香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一种或几种的混合物，优选桔子香精；

该口服液中的防腐剂选自苯甲酸、山梨酸及其盐类，优选山梨酸钾。

此外，本发明的另一目的在于提供一种布南色林口服液的制备方法，具体操作为：

(1)将处方量pH调节剂加入纯化水中，搅拌使完全溶解，再加入布南色林溶解得混合物一。

(2)向混合物一中加入矫味剂和防腐剂，溶解后得混合物二。

(3)将混合物二灌装、压盖、包装。

通过以下实验说明调整口服液pH值对药物溶解度的有益效果。

在制备过程中，通过加入不同pH调节剂，检测不同pH值条件下布南色林在口服液中的溶解度，考察不同pH值下药物溶解度。结果见表1和图1。

表1原料在不同pH介质中的溶解度

pH值	溶解度(mg/ml)
		1.0	47.33
2.0	4.02
		3.0	0.56
4.0	0.08
		5.0	0.03
6.0	0.016
		7.0	0.003

实验结果由表1和图1可知，随着pH值的增加，药物的溶解度明显降低，pH1～7范围内药物的溶解度相差千倍，因此确定布南色林的溶解度具有pH依赖性。

在实验过程中，将pH调节剂溶于纯化水获得一定pH值的溶液，加入药物溶解，再加入pH调节剂调整溶液pH值至最初数值，而后再加入药物溶解，如此反复，通过调节口服液最终的pH值，得到不同浓度的药物溶液，从而实现不同剂量药物的溶液形式给药。口服液最终pH值与药物溶解度关系见表2。

表2口服液最终pH值与药物溶解度

口服液最终pH值	溶解度(mg/ml)
		4.5	0.01
4.0	0.22
		3.7	3.35
3.3	4.01
		3.0	13.88

实验结果由表2可知，口服液最终pH值为4.0时，药物溶解度为0.22mg/ml，口服液最终pH值为3.0时，药物溶解度为13.88mg/ml，鉴于口服液一般可耐受的pH范围为3～8，因此本品的pH值范围定为3～4，对口服液中布南色林溶解度和制剂均一性有更有益的效果。

让精神分裂症患者服药十分困难，病人多数不肯服用，即便同意服药，也经常会出现藏药、吐药的情况，需要护士监督并格外留意服药后的举动，出现上述状况的根本原因是药品开发工作者没有充分考虑用药人群的具体情况(病人认为自己没病，自然不肯服药)。本发明的口服液口味酸甜，服用时无任何不适感觉，患者不会认为是药物，这就打消了其服用的心理障碍。对于实在不肯自主服药、需要护士监督的患者，服用口服液也不会出现藏药于舌下和颊部的情况，对于患者的治疗极其适用。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)将布南色林溶于特定pH范围的纯化水，增加了药物在水中的溶解度，实现了布南色林的口服液体给药方式；

(2)通过添加矫味剂，使药物口感良好，消除患者服药的心理障碍，对于不主动用药的病人也可以通过护士的监督实现足量服药，旨在完全实现精神病人服药的正常化。

附图说明：

图1原料不同pH介质中溶解度曲线图。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步详细描述本发明。但本发明不局限于这些例子。

实施例1(1000支量)

制备过程：

(1)将处方量枸橼酸加入纯化水中，搅拌使完全溶解，再加入布南色林溶解得混合物一。

(2)向混合物一中加入甜菊糖和山梨酸钾，溶解后得混合物二。

(3)将混合物二定容，测定pH值为3.75。灌装、压盖、包装。

实施例2(1000支量)

制备过程：

(1)将处方量枸橼酸加入纯化水中，搅拌使完全溶解，再加入布南色林溶解得混合物一。

(2)向混合物一中加入甜菊糖和山梨酸钾，溶解后得混合物二。

(3)将混合物二定容，测定pH值为3.48。灌装、压盖、包装。

实施例3(1000支量)

制备过程：

(1)将处方量枸橼酸加入纯化水中，搅拌使完全溶解，再加入布南色林溶解得混合物一。

(2)向混合物一中加入甜菊糖和山梨酸钾，溶解后得混合物二。

(3)将混合物二定容，测定pH值为3.06。灌装、压盖、包装。

实施例4(1000支量)

制备过程：

(1)将处方量50％盐酸溶液加入纯化水中，再加入布南色林溶解得混合物一。

(2)向混合物一中加入甜菊糖和山梨酸钾，溶解后得混合物二。

(3)将混合物二定容，测定pH值为3.40。灌装、压盖、包装。

为方便与实施例对比，特列举以下比较例(参照专利CN102949392实施例1)，进行对比研究。

比较例1(1000瓶量)

制备过程：

(1)取蒸馏水1000ml加热到50℃，加入2g布南色林，搅拌1小时，药物不能完全溶解；升温至90℃，搅拌1小时，不能完全溶解。

(2)将步骤(1)中溶液加纯化水至10000ml，搅拌1小时，不能完全溶解；升温至90℃，搅拌1小时，不能完全溶解。

(3)取上述液体，用0.45um滤膜趁热过滤，冷却至室温，底部有白色细小晶体析出。

由比较例1的现象可知，采用简单升温的方法并不能明显增大药物的溶解度，反而随着温度的降低会导致晶体析出，为制剂的质量均一性带来隐患。

pH值测定方法：

测量仪器：pH值测定仪(梅特勒-托利多有限公司)

测量过程：取口服液一支，充分振摇后，连续测定三次pH值，取平均值。

含量测定方法：

测试仪器：高效液相色谱仪。色谱条件：色谱柱：AgilentZorbaxODS柱(4.6mm×250mm，5um)，流动相：乙腈：甲醇：0.05mol/l磷酸盐缓冲液(30:40:30)，检测波长：230nm，柱温：30℃，流速：1ml/min。

测定过程：取本品适量(约相当布南色林8mg)，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取布南色林对照品适量，精密称定，用流动相定量稀释制成每1ml中约含0.08mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

有关物质测定方法：

测试仪器：高效液相色谱仪。色谱条件：色谱柱：AgilentZorbaxODS柱(4.6mm×250mm，5um)，流动相：乙腈：甲醇：0.05mol/l磷酸盐缓冲液(30:40:30)，检测波长：230nm，柱温：30℃，流速：1ml/min。

测定过程：取本品适量，加流动相稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。精密量取供试品和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，单个杂质不得大于对照溶液主成分峰的峰面积的1/5倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主成分峰的峰面积的1/2倍(0.5％)。

微生物限度测定方法：

试验条件：环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气域内，全过程应严格遵守无菌操作。

检查方法：取口服液10ml，采用薄膜过滤法(800ml冲洗)检查细菌、霉菌和酵母菌，用薄膜过滤法(800ml冲洗)检查控制菌：大肠埃希菌。

加速试验方法：

将包装后的样品置药物稳定性考察试验箱中，设定考察条件为温度40℃，相对湿度75％，分别于1月、2月、3月和6月取样，检测性状、pH值、微生物限度、含量和有关物质。

表3实施例1加速试验结果

表4实施例2加速试验结果

表5实施例3加速试验结果

表6实施例4加速试验结果

由上表3～6可知，实施例1～4的样品在加速实验条件下放置6个月，性状、pH值、微生物限度和含量均无明显变化，有关物质略有增加趋势，但仍明显低于限度要求，表明样品稳定性良好。

Claims (5)

1.一种布南色林口服液，该制剂中含有布南色林、pH调节剂、矫味剂、防腐剂和纯化水，其特征在于，各成分按制剂总重量计：

。

2.如权利要求1所述的布南色林口服液，其特征在于，优选的各成分按制剂总重量计：

。

3.如权利要求1～2所述的口服液，其特征在于，该口服液的pH范围为3～4。

4.如权利要求1～2所述的口服液，其特征在于，该药物制剂中的pH调节剂为酸度调节剂，选自有机酸和无机酸中的一种或两种的混合物，可以是枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、乳酸、乙酸、磷酸、盐酸中一种或几种的混合物，优选枸橼酸；

该药物制剂中的矫味剂含有甜味剂和香精，其中矫味剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜和甜菊糖中一种或几种的混合物，优选甜菊糖。香精选自香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、猕猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一种或几种的混合物，优选桔子香精；

该药物制剂中的防腐剂选自苯甲酸、山梨酸及其盐类，优选山梨酸钾。

5.制备权利要求1～4中任何一项的口服液的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)将处方量pH调节剂加入纯化水中，搅拌使完全溶解，再加入布南色林溶解得混合物一。

(2)向混合物一中加入矫味剂和防腐剂，溶解后得混合物二。

(3)将混合物二灌装、压盖、包装。