CN102458406A - 口服液体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的口服液体制剂，其是稳定地含有2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(活性成分)，在宽的pH区域显示良好的溶出行为的口服液体制剂，其中，含有活性成分和助溶剂，在进行第15版日本药典中记载的溶出试验时，利用溶出试验第2液体得到的试验开始15分钟后的溶出率为50%以上。
Description
技术领域
本发明涉及用于口服给药的医疗用液体制剂，其含有用作精神分裂症的治疗药物的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(以下有时称为“布南色林”或“活性成分”)作为有效成分。
背景技术
布南色林是对于多巴胺D2受体及血清素5-HT2受体具有强的阻断作用，且锥体外束症状、困倦、低血压、体重增加等副作用表现少的化合物(专利文献1)。对于布南色林，已经作为精神分裂症治疗药以“ロナセン錠”和“ロナセン散”的商品名由大日本住友制药株式会社销售。此外，近年作为精神分裂症治疗药的剂型，从服药依从性的改善、治疗选择项的增加的观点考虑，不仅现有的口服固体制剂，而且一次使用型的口服液体制剂的需求提高，已经有作为口服液体制剂销售的制剂。
布南色林对于水的溶解度在酸性下高，但是在从中性附近到碱性的pH区域其溶解度极低。具体地说，布南色林在各pH缓冲液中的溶解度，在pH 2.2时为200mg/mL以上，与此相对地，在pH 5时约为0.5mg/mL，进而在pH 7时为0.001mg/mL以下。
通常将药品作为口服液体制剂进行制剂设计时，从使制品的含量均一性、正确的给药量可靠的观点等考虑，要求形成完全溶解的澄清的液体制剂。然而，将布南色林作为口服液体制剂进行制剂设计时，若考虑到上述布南色林的pH依赖性的溶解度，则认为液体制剂的制备未必容易。特别是作为口服液体制剂的一次给药份的液量，若考虑到制剂容器的操作性、给药便利性，则认为其条件为少量(例如～6mL左右)，有必要在溶解性高的pH 2左右或更低的pH区域中制备。然而，pH过低的口服液体制剂，其制剂的稳定性有可能降低，此外酸味强而在服用感方面也存在问题。
另一方面，人消化道内的pH在部位或个体间存在差异，有可能给生物体内的药物的溶解性或吸收性带来影响。例如，通常已知人的胃内的pH在空腹时，为1.2～1.8左右，但是在饭后pH升高到3.0～5.0。此外，对于十二指肠溃疡等疾病患者，pH有可能显著降低，对于低胃症、酸缺乏症的患者，胃内pH有可能升高(非专利文献1)。
由此，将根据pH而在水中的溶解性大幅变化的布南色林以口服方式给予人时，根据给药时的胃内pH，药物的溶解状态产生显著差异，结果有可能对吸收性造成影响。
此外认为，药物的溶解状态的不同不仅对药物的吸收有大的影响，对生物利用度也有大的影响(非专利文献2)，因此为了从消化道稳定地吸收布南色林，有必要改善布南色林的溶解度分布曲线，设计为在宽的pH区域稳定地发挥一定的溶解状态的制剂。通常，作为评价药品的溶出特性的方法，已知日本药典（日本薬局方）中规定的溶出试验法，该方法被广泛用于口服制剂的制剂设计及制法设计中。
专利文献1中公开了含有布南色林作为有效成分的片剂、散剂、注射剂，然而对于制剂稳定性或各种pH下的布南色林的溶解度、溶出性都未进行研究，此外迄今为止也未公开通过将布南色林增溶等来改善溶出性，且维持溶液状态而具有稳定性的制剂。
[专利文献1] 日本特公平7-47574
[非专利文献1] 薬学生のための生物薬剤学(p34-35、广川书店、1985年发行)
[非专利文献2] 第15改正日本薬局方解説書(B-603-606、广川书店)。
发明内容
本发明的目的在于，提供稳定地含有布南色林、且不受布南色林本身的溶解特性支配、在宽的pH区域显示良好的溶出行为的口服制剂。换而言之，提供提高含有布南色林的制剂的有效性、且在从酸性到中性的pH区域，布南色林从制剂中稳定地溶出且维持一定时间溶解状态的口服液体制剂。
通常已知溶解度、溶出速度对药物的消化道吸收有影响。特别是对于根据pH值的变动，药物的溶解度大幅变化的药物的情况，即使为口服液体制剂也有可能对药物的吸收率或效果带来影响。布南色林具有特别是在中性区域的溶解度极低的特性，因此要求不受消化道中的pH值影响、即使在中性区域也可发挥良好的溶解状态的制剂。因此，本发明人深入研究的结果发现，通过使布南色林溶解在含有特定的助溶剂的水中，得到不受布南色林本身的溶解特性所支配，即使在原本溶解度极低的中性区域也显示良好的溶出行为的、制剂稳定性优异的含有布南色林的口服液体制剂，从而完成本发明。
即，本发明提供下述各种方案的发明。
[1] 口服液体制剂，其是含有(a)2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(以下称为“活性成分”)和(b)助溶剂的水溶液，其中，在进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的试验开始15分钟后的溶出率为50%以上。
[2] [1]中记载的口服液体制剂，其是澄清的水溶液。
[3] [1]或[2]中记载的口服液体制剂，其中，在进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的试验开始5分钟后的溶出率为80%以上、且15分钟后的溶出率为50%以上。
[4] [1]～[3]中任意一项记载的口服液体制剂，其中，该水溶液的pH为2～5。
[5] [1]～[4]中任意一项记载的口服液体制剂，其中，水溶液中的活性成分(a)的含量为0.1mg/mL～10mg/mL。
[6] [1]～[5]中任意一项记载的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为酸。
[7] [6]中记载的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为有机酸或无机酸(优选为有机酸)。
[8] [6]或[7]中记载的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、马来酸和乙酸(优选柠檬酸、苹果酸和酒石酸)中的至少1种。
[9] [1]～[8]中任意一项记载的口服液体制剂，其中，进一步含有(c)矫味剂(优选为选自糖醇类、糖精、糖精钠水合物、三氯蔗糖和海藻糖中的至少1种)。
[10] [1]～[9]中任意一项记载的口服液体制剂，其中，进一步含有(d)保存剂(优选为选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸钠和对羟基苯甲酸酯类中的至少1种)。
[11] 口服液体制剂，其是含有(a)活性成分，(b)选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂以及(c)选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂的水溶液，其中，该活性成分(a)的含量为0.1mg/mL～10mg/mL，该水溶液的pH为2～5。
[12] 口服液体制剂，其是含有(a)活性成分，(b)选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂以及(c)选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂的水溶液，其中，该活性成分(a)的含量为0.1mg/mL～5mg/mL，该水溶液的pH为2～4。
[13] 口服液体制剂，其是含有(a)活性成分，(b)选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂以及(c)选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂的水溶液，其中，该活性成分(a)的含量为0.5mg/mL～4mg/mL，该水溶液的pH为2～3.7。
[14] 口服液体制剂，其是含有(a)活性成分，(b)选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂，(c)选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂以及(d)选自苯甲酸和苯甲酸钠中的1种以上保存剂的水溶液，其中，该活性成分(a)的含量为0.5mg/mL～4mg/mL，该水溶液的pH为2～4。
[15] 口服液体制剂，其是含有(a)活性成分，(b)选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂，(c)三氯蔗糖以及(d)选自苯甲酸和苯甲酸钠中的1种以上保存剂的水溶液，其中，该活性成分(a)的含量为0.5mg/mL～4mg/mL，该水溶液的pH为2～3.7。
[16] [11]～[15]中任意一项记载的口服液体制剂，其中，使用相当于4mg活性成分(a)的量的液体进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的15分钟后的溶出率为50%以上。
[17] [11]～[15]中任意一项记载的口服液体制剂，其中，使用相当于4mg活性成分(a)的量的液体进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的试验开始5分钟后的溶出率为80%以上、且15分钟后的溶出率为60%以上。
根据本发明，可以提供即使在布南色林本身的溶解性极低的中性条件下也发挥良好的溶出性的医疗用液体制剂。
附图说明
[图1] 使用岛津制作所制XRD-6100，以Cu Kα1,2射线、管电压30kV、管电流20.0mA、步长0.0200度(2θ)、计数时间0.40秒/步长、狭缝DS 1.00度、狭缝SS 1.00度、狭缝RS 0.15mm测定得到的布南色林结晶的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
本发明的口服液体制剂中，作为活性成分(a)含有的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(布南色林)可以为游离碱或其药学上可接受的酸加成盐，此外还可以是其药学上可接受的的溶剂化物。此外，本发明的口服液体制剂中，还包括由存在于液体制剂中的酸与布南色林形成盐的方式。
布南色林特别是在中性区域的溶解度极低，结果在口服给药时有可能受到胃内的pH的影响而使吸收性受到影响，但是可知通过形成本发明的口服液体制剂，即使在布南色林的溶解度低的中性区域，也表现出良好的溶解性。这是通过对本申请发明的液体制剂求出溶出试验中的溶出率来赋予的特征。本说明书中，溶出试验是作为第15版日本药典的一般试验法规定的溶出试验法的桨法(第2方法)，其是指将作为溶出试验第2液体的磷酸缓冲液(pH 6.8)作为试验液，使转速为50rpm(50转/分钟)，经时求出37℃下的溶出率的方法。通常，将中性附近为水难溶性的药物以溶液方式添加到溶出试验第2液体中时，由于第2液体为pH 6.8的缓冲液，因此添加后析出。本发明人发现，通过将布南色林溶解在含有特定的助溶剂的水中，形成稳定的溶液，即使在pH 6.8的试验条件下也不会析出，而维持一定时间的溶解状态。
即，本发明的口服液体制剂，是含有布南色林作为活性成分，且在使用溶出试验第2液体进行溶出试验时，试验开始15分钟后的溶出率表现为50%以上的液体制剂。
进一步地，本发明的口服液体制剂，优选在进行第15版日本药典中记载的溶出试验(温度：37℃、试验法：桨法、转速：50rpm)时，使用相当于4mg布南色林(游离碱)的量的液体，利用溶出试验第2液体得到的试验开始5分钟后的溶出率为80%以上，且试验开始15分钟后的溶出率表现为50%以上，更优选试验开始15分钟后的溶出率为60%以上，进一步地，特别优选试验开始15分钟后的溶出率为70%以上。
本发明中的溶出试验中的试验液的取样，根据第15版日本药典中记载的溶出试验的方法进行，此外，布南色林的溶出率可以利用所采取的试验液，通过通常使用的定量法，例如吸光度测定法、液相色谱法等来求得。
本发明的溶出试验中使用的溶出试验第2液体是指第15版日本药典的一般试验法、溶出试验法中的第2液体，其是如下所述的液体，即，将磷酸二氢钾3.40g和无水磷酸氢二钠3.55g用水溶解而形成1000ml的磷酸盐缓冲液，向该磷酸盐缓冲液1容量中加入水1容量而成的液体。
第15版日本药典中记载的溶出试验法，是指在将片剂作为受检样品时，通常将1个给药单位(1片～数片)投入到900mL的试验液中来实施试验，而本发明的口服液体制剂由于为液体制剂，因此作为受检样品，将作为通常口服给药的液体制剂量的、相当于4mg布南色林的量的液体投入到900mL的试验液中实施试验，基于该试验结果进行评价。
本说明书中所示的口服液体制剂，优选不仅在所含有的活性成分的物理及化学上的稳定性方面，而且在作为口服液体制剂的物理及化学上的稳定性方面，作为药品具有适当的品质，作为溶液的状态不会由于保存等而容易变化。即，本发明中，“液体制剂”指的是可以在常温下维持溶液状态至少24小时的液体制剂，其性状为澄清。
本发明的口服液体制剂，即使在40℃、至少1个月的保存状态下也稳定。具体地说，本发明的口服液体制剂即使在40℃保存6个月后，不仅可维持澄清的溶液状态，而且活性成分的含量与制备时相比也可在保持90%以上，作为药用液体制剂具有优异的物理及化学上的稳定性。
本发明中，口服液体制剂的pH优选为2～5，更优选pH为2～4的范围，进一步优选pH为2～3.7的范围。若液体制剂的pH超过5，则作为含有布南色林的溶液的物理稳定性降低，结果根据保存条件而发现析出，有可能不能显示良好的溶出行为，相反地，若液体制剂的pH小于2，则不仅作为液体制剂的稳定性降低，而且酸味增强、服用感降低。
本发明的口服液体制剂中，布南色林的含量为0.1mg/mL～10mg/mL，优选为0.1mg/mL～6mg/mL，更优选为0.1mg/mL～5mg/mL，进一步优选为0.5mg/mL～4mg/mL，特别优选为1mg/mL～3mg/mL的范围。若布南色林的含量小于0.1mg/mL，则临床上使用的给药量下的口服液体制剂的液量极多，服用性、携带性降低。此外，若含量超过10mg/mL、更现实地超过6mg/mL，则布南色林的溶解性降低，结果根据保存条件而发现析出，有可能不能显示良好的溶出行为。
作为本发明的口服液体制剂中使用的助溶剂(b)，优选为酸。具体地说，可以举出盐酸、磷酸等无机酸，柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、马来酸、乙酸等有机酸，优选为盐酸或有机酸，更优选为有机酸，进一步优选为柠檬酸、苹果酸、酒石酸。可以将这些各个酸中的1种或2种以上混合来使用。对于这些助溶剂的含量，没有特别地限定，只要是可将液体制剂的pH调节为2～5、更优选调节为2～4、特别优选调节为2～3.7的范围的量即可。此时，也可以通过配合过量的上述酸以形成与所需的pH相比进一步为酸性的溶液，然后添加氢氧化钠、氢氧化钾等碱性化合物或其水溶液，将溶液的pH调节为上述范围。其结果是在本发明的口服液体制剂中也可以含有上述无机酸、有机酸的钠盐或钾盐等碱金属盐。
此外，在本发明的口服液体制剂中，只要满足本发明的构成，实现作为液体制剂的效果，则除了助溶剂之外，还可以含有通常医疗用口服液体制剂中使用的各种添加成分，具体地说，可以使用矫味剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、甜味剂、抗氧化剂、香料、清凉剂、着香剂、着色剂、等渗剂、pH调节剂、防腐剂、保存剂、溶剂等。
例如，作为本发明的口服液体制剂中使用的矫味剂(c)，不特别限定，可以举出赤藓醇、还原麦芽糖糖稀、粉末还原麦芽糖糖稀、木糖醇、D-山梨糖醇、D-山梨糖醇液、D-甘露醇、麦芽糖醇、麦芽糖醇液等糖醇类，阿斯巴甜、甘茶提取物、液态葡萄糖、果糖、果糖葡萄糖液糖、焦糖、D-木糖、甘氨酸、甘油、甘草酸三钠、甘草酸二铵、甘草酸二钾、甘草酸二钠、红糖、糖精、糖精钠水合物、三氯蔗糖、甜叶菊提取物、甜叶菊提取纯化物、纯化甘草提取物粉末、精制白糖、单糖浆、海藻糖、乳糖水合物、浓甘油、白糖、葡萄糖、葡萄糖果糖液糖、麦芽糖水合物、糖稀、奇异果甜蛋白、新橙皮甙二氢查尔酮等，可以将它们中的1种或2种以上混合来使用。它们可以从作为药品添加物或食品添加物的市售品中适当选择来使用。其中，若考虑到本发明的口服液体制剂的制剂稳定性，则优选为糖醇类、糖精、糖精钠水合物、三氯蔗糖、海藻糖等。更优选为三氯蔗糖、海藻糖。此外，它们的添加量根据所选择的矫味剂的种类而有所不同，可以进行改变以得到所需的服用性。
本发明的口服液体制剂中，与通常的口服液体制剂同样地，能够以阻止微生物的生长的程度含有保存剂。作为所使用的保存剂(d)，不特别限定，可以举出苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸酯类等，可以将它们中的1种或2种以上混合来使用。此外，它们的添加量根据所选择的保存剂的种类、口服液体制剂的pH而有所不同，可以进行改变以得到所需的防腐效果。
作为本发明中使用的水，若是作为医药用途可允许使用的水则不特别限定。例如可以使用纯化水、灭菌纯化水、注射用水等。本发明中，若考虑到作为口服液体制剂的服用性，则形成基质的溶剂优选使用水，但是只要满足本发明的构成，实现效果，则可以含有水以外的溶剂。
本发明的口服液体制剂可以如下制备，对于布南色林、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物、助溶剂、矫味剂以及根据需要添加的任意成分，通过通常可以选择的惯用的方法将各成分添加到水中，最终进行溶解，由此制备本发明的口服液体制剂。
本发明的口服液体制剂优选是含有(a)活性成分、(b)选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂以及(c)选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂，该活性成分(a)的含量为0.1mg/mL～10mg/mL，pH为2～5的水溶液，更优选是含有(a)活性成分、(b)选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂、(c)选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂以及(d)选自苯甲酸和苯甲酸钠中的1种以上的保存剂，该活性成分(a)的含量为0.5mg/mL～4mg/mL，pH为2～4的水溶液。
此外，本发明的口服液体制剂由于作为药品的稳定性优异，从而除了通常广泛使用的玻璃制瓶、聚乙烯制瓶之外，还可以从利用聚乙烯、铝多层膜形成的分包容器等中适当选择来使用。
将本发明的口服液体制剂保持或填充到适当的载体或容器中，进而进行加工，由此也可以制备实质上外观为半固体或固体的口服制剂。例如在上述口服液体制剂中添加明胶、果胶、琼脂、黄原胶、瓜尔胶、结冷胶、罗望子胶、角叉菜胶等胶凝剂，进行加热，由此形成含有活性成分的均一的液体，以含有治疗单位量的方式分割后，进行冷却，或冷却固化后进行分割，由此例如可以形成胶状的口服制剂(半固体剂)。该口服制剂可以含有通常医疗用口服制剂中使用的各种添加成分，根据需要可以含有甜味剂、矫味剂、香料、清凉剂、抗氧化剂、稳定剂、保存剂等。
[实施例]
以下举出实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明不被它们所限定。
而且，以下的实施例中，布南色林使用大日本住友制药株式会社制的产品、柠檬酸(酐)使用ナカライテスク株式会社制或昭和化工株式会社制的产品。此外，盐酸使用ナカライテスク株式会社制的产品，酒石酸、乳酸和苹果酸分别使用昭和化工株式会社制的L-酒石酸、90%乳酸(L-乳酸)和DL-苹果酸，山梨糖醇使用日研化成株式会社制的D-山梨糖醇，三氯蔗糖使用三荣源エフ·エフ·アイ株式会社制的产品，糖精钠使用大和化成株式会社制的产品，海藻糖使用株式会社林原生物化学研究所制的产品，苯甲酸钠使用株式会社伏见制药所制的产品。
布南色林可以通过以下的制备方法来得到。将2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(25g)(该化合物通过日本特开平3-7257的参考例86中记载的方法，M. Okaand K. Hino, Drugs of the Future 1992, 17, 9-11中记载的方法或基于它们的方法来制备)和N-乙基哌嗪(2～4当量)在160～226℃加热搅拌12～20小时。将反应混合液冷却至100℃以下，在搅拌下，加入甲苯(150～200mL)进行溶解。向甲苯溶液中加入水(125～250mL)并进行搅拌，除去下层的水层。将该操作进行2～4次。向甲苯层中加入1～5%乙酸水溶液(250～500mL)并进行搅拌，除去下层的水层。将该洗涤操作进行2～3次。向甲苯层中加入2～10%氢氧化钠水溶液(125～250mL)并进行搅拌，除去下层的水层。根据需要，加入水(125～250mL)并进行搅拌，除去下层的水层。将甲苯层在减压下浓缩干固，向浓缩干固残渣中加入乙醇(100～150mL)，加热回流下，进行搅拌溶解。将溶解液缓慢冷却至室温，将结晶过滤，得到布南色林(湿品)。根据需要，加入布南色林(湿品)总量、乙醇(100～150mL)、活性炭(适量)和过滤助剂(适量)，进行加热搅拌，过滤除去不溶物。将滤液冷却至室温，过滤析出的结晶，在40～100℃干燥。得到9～16g的布南色林。该布南色林的结晶的粉末X射线衍射图如图1所示。
实施例1～4
向纯化水中加入柠檬酸(酐)，制备25mM柠檬酸水溶液。接着根据表1的实施例1的配方，向该柠檬酸水溶液中添加布南色林，使用磁力搅拌器在室温下进行搅拌直至布南色林溶解，制备含有布南色林的液体制剂(实施例1)。制备后，测定液体制剂的pH。
同样地，根据实施例1的方法，以表1记载的分量装入各成分，分别制备含有布南色林的液体制剂(实施例2～4)。
[表1]
实施例5～10
与实施例1同样地制备25mM柠檬酸水溶液。接着，向该柠檬酸水溶液中以表2记载的分量加入各成分，通过与实施例1相同的方法，制备含有布南色林的液体制剂(实施例5～10)。
[表2]
。
实施例11～13
使用纯化水和苹果酸，制备50mM苹果酸水溶液。接着，向该苹果酸水溶液中以表3记载的分量加入各成分，通过与实施例1相同的方法，制备含有布南色林的液体制剂(实施例11～13)。
[表3]
。
实施例14～18
向纯化水中以表4中记载的分量加入三氯蔗糖、苯甲酸钠，使用磁力搅拌器搅拌至溶解。接着向该水溶液中加入布南色林和少量的各种助溶剂(盐酸、酒石酸、乳酸、苹果酸或柠檬酸(酐))，使用磁力搅拌器搅拌直至布南色林完全溶解。适当追加助溶剂将pH调节为3附近后，加入纯化水调节液量，制备含有布南色林的液体制剂(实施例14～18)。
[表4]
※1：适量添加以使pH为3。
实施例19～21
向纯化水中以表5中记载的分量加入三氯蔗糖、苯甲酸钠，使用磁力搅拌器搅拌至溶解。接着向该水溶液中加入布南色林和少量的各种助溶剂(盐酸、酒石酸或乳酸)，使用磁力搅拌器搅拌直至布南色林完全溶解。适当追加助溶剂将pH调节为4附近后，加入纯化水调节液量，制备含有布南色林的液体制剂(实施例19～21)。
[表5]
※2：适量添加以使pH为4。
比较例1
使用乳糖水合物、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟基丙基纤维素、轻质硅酸酐、硬脂酸镁，根据常规方法制备含有布南色林4mg的片剂。
试验例1(制备时的性状的确认)
对于由实施例1～21制备的含有布南色林的液体制剂，目视观察刚制备之后以及室温下保存1天后的性状，得到的结果如表6所示。而且，性状确认通过基于第15版日本药典通则的方法实施。
[表6]
| 实施例 | 刚制备之后 | 保存1天 | 实施例 | 刚制备之后 | 保存1天 |
| 1 | 澄清 | 澄清 | 12 | 澄清 | 澄清 |
| 2 | 澄清 | 澄清 | 13 | 澄清 | 澄清 |
| 3 | 澄清 | 澄清 | 14 | 澄清 | 澄清 |
| 4 | 澄清 | 澄清 | 15 | 澄清 | 澄清 |
| 5 | 澄清 | 澄清 | 16 | 澄清 | 澄清 |
| 6 | 澄清 | 澄清 | 17 | 澄清 | 澄清 |
| 7 | 澄清 | 澄清 | 18 | 澄清 | 澄清 |
| 8 | 澄清 | 澄清 | 19 | 澄清 | 澄清 |
| 9 | 澄清 | 澄清 | 20 | 澄清 | 澄清 |
| 10 | 澄清 | 澄清 | 21 | 澄清 | 澄清 |
| 11 | 澄清 | 澄清 |
试验例2(溶出试验1)
使用从实施例1～4、14～21中制备的含有布南色林的液体制剂中采取的相当于4mg的布南色林的样品，以及比较例1中制备的片剂1片，进行第15版日本药典中记载的溶出试验(温度：37℃、试验液：溶出试验第2液体、试验法：桨法、转速：50rpm)。进一步地，对于比较例1中制备的片剂，利用片剂进行相同条件的溶出试验，同时对于同时投入了实施例1～4中记载的25mM柠檬酸水溶液2mL的情况也同样进行溶出试验。表7表示试验开始5分钟后、15分钟后、30分钟后的溶出率。
[表7]
※3，投入片剂的同时将柠檬酸水溶液2mL投入到容器内。
作为试验的结果，实施例1～4、14～21中制备的含有布南色林的液体制剂在溶出试验开始15分钟后的溶出率都为60%以上，可知表现出药物的溶解度大幅升高的高的溶出性。另一方面，同样相当于4mg量的片剂，不管有无柠檬酸都表现出低的溶出率，因此表现出本发明的特征，即，通过在本发明中形成溶液制剂而改善溶出性。
试验例3(保存稳定性试验1)
使用适当的过滤器将实施例5～16、18～21中制备的含有布南色林的液体制剂过滤后，填充到玻璃制容器中并盖严，在60℃保存2周，对稳定性(含量、性状、pH)进行评价。表8表示在60℃保存1周以及保存2周的各样品的评价结果。而且，含量通过使用反相柱的液相色谱法测定，以布南色林标示量为100%时的相对值表示。此外，性状确认通过基于第15版日本药典通则的方法实施。
[表8]
试验例4(保存稳定性试验2)
使用适当的过滤器将实施例5～10、18中制备的含有布南色林的液体制剂过滤后，填充到玻璃制容器中并盖严，在40℃最长保存6个月，与试验例3同样地评价稳定性(含量、性状、pH)。表9表示在40℃保存3个月以及6个月的各样品的评价结果。
[表9]
作为试验结果，由表8、表9所示可知，本发明的口服液体制剂在制剂上表现出优异的稳定性。
实施例22～28
向纯化水中以表10中记载的分量加入三氯蔗糖、苯甲酸钠，使用磁力搅拌器搅拌至溶解。接着向该水溶液中加入布南色林和少量的各种助溶剂(柠檬酸(酐)、苹果酸或酒石酸)，使用磁力搅拌器搅拌直至布南色林完全溶解。适当追加助溶剂调节为表10中记载的pH后，加入纯化水来调节液量，制备含有布南色林的液体制剂(实施例22～28)。
[表10]
※4：添加以使pH为2
※5：添加以使pH为4.5
※6：添加以使pH为4。
试验例5(溶出试验2)
使用从实施例22～28中制备的含有布南色林的液体制剂中采取的相当于4mg的布南色林的样品，与试验例2中记载的方法同样地，进行第15版日本药典中记载的溶出试验(温度：37℃、试验液：溶出试验第2液体、试验法：桨法、转速：50rpm)。表11表示试验开始5分钟后、15分钟后、30分钟后的溶出率。
[表11]
试验例6(保存稳定性试验3)
使用适当的过滤器将实施例22～28中制备的含有布南色林的液体制剂过滤后，填充到玻璃制容器中并盖严，在60℃保存2周，对稳定性(含量、外观、pH)进行评价。表12表示在60℃保存1周以及保存2周的各样品的评价结果。而且，含量通过使用反相柱的液相色谱法测定，以布南色林标示量为100%时的相对值表示。此外，性状确认通过基于第15版日本药典通则的方法实施。
[表12]
添加苹果酸、酒石酸而将pH调节为4.5的液体制剂，直至在60℃保存1周时仍维持澄清的性状，在60℃保存2周时发现微量的析出物，但是含量在任意一种保存水平下都大致为100%。
实施例29～31
向纯化水中以表13中记载的分量加入三氯蔗糖、苯甲酸钠，使用磁力搅拌器搅拌至溶解。接着向该水溶液中加入布南色林和25mM的各种助溶剂(柠檬酸(酐)、苹果酸或酒石酸)，使用磁力搅拌器搅拌直至布南色林完全溶解。适当追加助溶剂将pH调节为下述表中记载的值后，加入纯化水调节液量，制备含有4mg/mL布南色林的液体制剂(实施例29～31)。
[表13]
试验例7(溶出试验3)
使用从实施例29～31中制备的含有布南色林的液体制剂中采取的相当于4mg的布南色林的样品以及比较例1制备的片剂2片，与试验例2中记载的方法同样地，进行第15版日本药典中记载的溶出试验(温度：37℃、试验液：溶出试验第2液体、试验法：桨法、转速：50rpm)。表14表示试验开始5分钟后、15分钟后、30分钟后的溶出率。
[表14]
试验例8(保存稳定性试验4)
使用适当的过滤器将实施例29～31中制备的含有布南色林的液体制剂过滤后，填充到玻璃制容器中并盖严，60℃下保存2周，对稳定性(含量、外观、pH)进行评价。表15表示60℃下保存1周以及保存2周的各样品的评价结果。而且，含量通过使用反相柱的液相色谱法测定，以布南色林标示量为100%时的相对值表示。此外，性状确认通过基于第15版日本药典通则的方法实施。
[表15]
向实施例29中制备的含有布南色林的液体制剂中以表16的分量加入各种胶凝剂(黄原胶、结冷胶)，用纯化水调节液量。加热、搅拌后，进行冷却，由此得到含有布南色林的半固体制剂。而且，黄原胶使用三晶株式会社制的ケトロールCG，结冷胶使用大日本住友制药株式会社制的ケルコゲル。
[表16]
由以上所述可知，通过使布南色林含在含有特定的助溶剂的水中而制成液体制剂，即使在原本溶解度极低的中性区域也显示良好的溶出行为，得到制剂稳定性优异的含有布南色林的口服液体制剂。
工业实用性
本发明的制剂由于稳定地含有布南色林、且不受布南色林本身的溶解特性支配、在宽的pH区域显示良好的溶出行为，是非常有用的液体制剂。
Claims (18)
1.口服液体制剂，其是含有(a)2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(以下称为“活性成分”)和(b)助溶剂的水溶液，其中，在进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的试验开始15分钟后的溶出率为50%以上。
2.如权利要求1所述的口服液体制剂，其是澄清的水溶液。
3.如权利要求1或2所述的口服液体制剂，其中，在进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的试验开始5分钟后的溶出率为80%以上、且15分钟后的溶出率为50%以上。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的口服液体制剂，其中，该水溶液的pH为2～5。
5.如权利要求4所述的口服液体制剂，其中，水溶液中的活性成分(a)的含量为0.1mg/mL～10mg/mL。
6.如权利要求1～3中任意一项所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为酸。
7.如权利要求6所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为有机酸或无机酸。
8.如权利要求6或7所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、马来酸和乙酸中的至少1种。
9.如权利要求6或7所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种。
10.如权利要求4或5所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为酸。
11.如权利要求10所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为有机酸或无机酸。
12.如权利要求10或11所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、马来酸和乙酸中的至少1种。
13.如权利要求10或11所述的口服液体制剂，其中，助溶剂(b)为选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种。
14.如权利要求1～13中任意一项所述的口服液体制剂，其中，进一步含有(c)矫味剂。
15.口服液体制剂，其是含有
(a) 活性成分，
(b) 选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂，和
(c) 选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂的水溶液，其中，该活性成分(a)的含量为0.1mg/mL～10mg/mL，该水溶液的pH为2～5。
16.口服液体制剂，其是含有
(a) 活性成分，
(b) 选自柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的至少1种助溶剂，
(c) 选自海藻糖和三氯蔗糖中的至少1种矫味剂，和
(d) 选自苯甲酸和苯甲酸钠中的1种以上保存剂的水溶液，其中，该活性成分(a)的含量为0.5mg/mL～4mg/mL，该水溶液的pH为2～4。
17.如权利要求15或16所述的口服液体制剂，其中，使用相当于4mg活性成分(a)的量的液体进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的15分钟后的溶出率为50%以上。
18.如权利要求15或16所述的口服液体制剂，其中，使用相当于4mg活性成分(a)的量的液体进行第15版日本药典中记载的溶出试验(桨法、50rpm)时，利用溶出试验第2液体得到的试验开始5分钟后的溶出率为80%以上、且15分钟后的溶出率为60%以上。
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