JP5039871B2 - 溶出制御した経口液剤 - Google Patents
溶出制御した経口液剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5039871B2 JP5039871B2 JP2012522312A JP2012522312A JP5039871B2 JP 5039871 B2 JP5039871 B2 JP 5039871B2 JP 2012522312 A JP2012522312 A JP 2012522312A JP 2012522312 A JP2012522312 A JP 2012522312A JP 5039871 B2 JP5039871 B2 JP 5039871B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- test
- acid
- dissolution
- active ingredient
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 title claims description 32
- 238000010828 elution Methods 0.000 title claims description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 106
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 67
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 55
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 47
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 39
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 39
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 37
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 37
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 28
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 19
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 18
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 16
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 16
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 14
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims description 14
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 13
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 13
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 13
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 7
- -1 4-ethyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 5
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 5
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 4
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 4
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAADHXDWLFDAON-UHFFFAOYSA-N cycloocta[b]pyridine Chemical compound C1=CC=CC=CC2=CC=CN=C21 PAADHXDWLFDAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N beta-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000008155 medical solution Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940000920 pectin 2 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、統合失調症の治療薬として用いられている２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下、「ブロナンセリン」または「活性成分」という。）を有効成分として含有する、経口投与のための医療用液剤に関する。
ブロナンセリンは、ドパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２受容体に対して強い遮断作用を有し、錐体外路症状、眠気、低血圧、体重増加などの副作用発現が少ない化合物である（特許文献１）。
統合失調症の治療薬としては、錠剤や散剤、注射剤が主流な剤形として、従来から使用されており、ブロナンセリンについても、統合失調症治療薬として、既に「ロナセン錠」及び「ロナセン散」という商品名で、大日本住友製薬株式会社より販売されている。特に、錠剤については、自宅でも服用しやすい剤形として広く使用されているが、近年の高齢化の進行に伴い、嚥下障害により固形状の製剤を経口で服用することが困難となる患者層が増加しつつあることから、医療現場からは、これらの患者層にとっても負担の少ない、服薬コンプライアンスの向上した薬剤の提供が期待されている。
このような服薬コンプライアンスを向上した剤形に関する研究はこれまでにも数多くなされており、近年では、服薬アドヒアランス向上、治療選択肢の増加という観点から、統合失調症治療薬の剤形として、従来の経口固形製剤だけでなく、１回使い切りタイプの経口液剤のニーズが高まっており、既に経口液剤として販売されているものもある。
一方で、高齢者においては、加齢による胃酸分泌低下等の要因により、胃内ｐＨが高い低胃酸症もしくは無酸症の比率が高いことが知られている（非特許文献１）。一般的に、ヒトの胃内のｐＨは空腹時には、ｐＨ１．２から１．８程度であるが、食後ではｐＨ３．０から５．０に上昇することが知られており、低酸症、無酸症の患者では胃内ｐＨが６〜７前後にまで高くなる場合がある（非特許文献２）。また、経口投与用の医薬品は、消化管内での溶解状態によって薬物の吸収性、生物学的利用性が変化し、有効性や安全性に大きな影響を与えると考えられる（非特許文献３）。
よって、経口投与用の既存剤形が存在する治療薬において、経口投与用の異なる剤形を医療現場に新しく提供する場合には、吸収性や生物学的利用性の差異により、有効性や安全性が大きく変化することが生じないよう、既存剤形と新剤形の間の溶出性の差を小さく抑える必要がある。とりわけ、低胃酸症もしくは無胃酸症の比率が高い高齢者層の患者が使用する可能性が高い治療薬においては、酸性から中性までの幅広いｐＨにおいて、溶出性を合わせることが重要である。
したがって、ブロナンセリンを含有する経口液剤の製剤設計にあたっては、錠剤をはじめとする固形製剤が既に医療現場で使用されていることを考慮し、剤形を変更する際の安全性や有効性のリスクを最小限とするべく、これらの固形製剤との溶出性の類似性を指標として設計する必要がある。一般に、医薬品の溶出特性を評価する方法としては、日本薬局方に規定されている溶出試験法が知られており、経口製剤の製剤設計及び製法設計においても広く利用されている。
したがって、ブロナンセリンを含有する経口液剤の製剤設計にあたっては、錠剤をはじめとする固形製剤が既に医療現場で使用されていることを考慮し、剤形を変更する際の安全性や有効性のリスクを最小限とするべく、これらの固形製剤との溶出性の類似性を指標として設計する必要がある。一般に、医薬品の溶出特性を評価する方法としては、日本薬局方に規定されている溶出試験法が知られており、経口製剤の製剤設計及び製法設計においても広く利用されている。
特許文献１には、ブロナンセリンを有効成分として含む錠剤、散剤、注射剤が開示されているが、製剤安定性や種々のｐＨにおけるブロナンセリンの溶解性、溶出性については一切示されておらず、また、これまでにブロナンセリンの溶出性を制御した液剤についても示されていなかった。
Morihara, M. et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, vol. 24, No.3, p 313-315, 2001
薬学生のための生物薬剤学（p34-35、廣川書店、1985発行）
第１５改正日本薬局方解説書（B-603-606、廣川書店）
本発明の目的は、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で固形製剤と類似した溶出特性を示す、ブロナンセリン溶出制御液剤を提供することにある。
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、服用時の嚥下改善を目的として添加した各種増粘成分のうち、キサンタンガムが特異的に液剤の溶出制御効果を発揮すること、さらに、キサンタンガムと共に、糖又は糖アルコールを添加することにより、より低濃度のキサンタンガムでも溶出を抑制することが可能となり、ブロナンセリンを含有する錠剤と液剤との溶出率の類似性を高めることが可能となることを見出し、本発明完成に至った。
すなわち、本発明は下記の各種の様態の発明を提供するものである。
項１： （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、（ｂ）キサンタンガム及び（ｃ）溶解補助剤を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である経口液剤。
項１： （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、（ｂ）キサンタンガム及び（ｃ）溶解補助剤を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である経口液剤。
項２： 該水溶液中の活性成分（ａ）の含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである項１に記載の経口液剤。
項３： 該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである項１または２に記載の経口液剤。
項４： 第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である項１〜３のいずれかに記載の経口液剤。
項５： 該水溶液のｐＨが２〜５である、項１〜４のいずれかに記載の経口液剤。
項６： 溶解補助剤（ｃ）が、酸である項１〜５のいずれかに記載の経口液剤。
項７： 溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６に記載の経口液剤。
項８： 溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６または７に記載の経口液剤。
項６： 溶解補助剤（ｃ）が、酸である項１〜５のいずれかに記載の経口液剤。
項７： 溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６に記載の経口液剤。
項８： 溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である項６または７に記載の経口液剤。
項９： さらに（ｄ）糖もしくは糖アルコールを含むことを特徴とする項１〜８のいずれかに記載の経口液剤。
項１０： 糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である項９に記載の経口液剤。
項１１： 糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である項９または１０に記載の経口液剤。
項１２： 糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである項９〜１１のいずれかに記載の経口液剤。
項１０： 糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である項９に記載の経口液剤。
項１１： 糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である項９または１０に記載の経口液剤。
項１２： 糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである項９〜１１のいずれかに記載の経口液剤。
項１３： （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、及び
（ｃ）溶解補助剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。
項１４： （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）溶解補助剤、及び
（ｄ）糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
項１５： （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
（ｂ）キサンタンガム、及び
（ｃ）溶解補助剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。
項１４： （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）溶解補助剤、及び
（ｄ）糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
項１５： （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
項１６： （ａ）活性成分、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５〜４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５〜４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。
項１７： 該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである項１３〜１６のいずれかに記載の経口液剤。
項１８： 糖もしくは糖アルコール（ｄ）の含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである項１４〜１７のいずれかに記載の経口液剤。
項１９： 活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である項１３〜項１８のいずれかに記載の経口液剤。
項２０： 活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である項１３〜項１９のいずれかに記載の経口液剤。
本発明によれば、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲でブロナンセリン含有経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示すブロナンセリン溶出制御液剤を提供することができる。
本発明の経口液剤で活性成分（ａ）として含有する、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンは、フリー塩基であっても、又はその薬理学的に許容される酸付加塩であっても良く、又はその薬理学的に許容される溶媒和物であっても良い。また、本発明の液剤において、液剤中に存在する酸とブロナンセリンとで塩を形成した形態も含まれる。
ブロナンセリンを溶解状態で含有する液剤では、その存在形態が固形製剤とは大きく異なることから、特に、ブロナンセリンの溶解度が極めて低い中性領域の環境下においては、固形製剤と溶出性が乖離する恐れがあったが、本発明の液剤とすることにより、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で固形製剤と類似の溶出性を示すことが明らかとなった。このことは、溶出試験における溶出率を求めることで特徴付けられることである。なお、本発明における液剤においては、ブロナンセリンが溶解状態にあるが、必ずしも厳密に溶解していることを要求するものでなく、例えば、ブロナンセリンが懸濁状の微粒子として存在するものも本発明に含まれる。
ブロナンセリンを溶解状態で含有する液剤では、その存在形態が固形製剤とは大きく異なることから、特に、ブロナンセリンの溶解度が極めて低い中性領域の環境下においては、固形製剤と溶出性が乖離する恐れがあったが、本発明の液剤とすることにより、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲で固形製剤と類似の溶出性を示すことが明らかとなった。このことは、溶出試験における溶出率を求めることで特徴付けられることである。なお、本発明における液剤においては、ブロナンセリンが溶解状態にあるが、必ずしも厳密に溶解していることを要求するものでなく、例えば、ブロナンセリンが懸濁状の微粒子として存在するものも本発明に含まれる。
本明細書において、溶出試験とは、第１５改正日本薬局方の一般試験法として規定されている溶出試験法のパドル法であり、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）及び、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を試験液として、回転数を５０ｒｐｍ（５０回／分）として、３７℃における溶出率を経時的に求める方法を意味している。
すなわち、本発明の液剤は、ブロナンセリンを活性成分として含有し、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液を用いた溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％を示し、かつ、溶出試験第１液を用いて溶出試験を行うとき、試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％を示す液剤である。「４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液」または「ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液」とは、当該液中にフリー体の活性成分（ａ）（ブロナンセリン）を４ｍｇ含有する液を意味する。
さらに、本発明の液剤は、ブロナンセリンの４ｍｇ相当量の液を用いて溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％を示すものが望ましく、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％を示すものがより望ましく、さらには、溶出試験第２液における試験開始６０分後の溶出率が２５〜４０％であり、かつ溶出試験第１液における試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％を示すものが特に好ましい。
本発明における溶出試験での試験液のサンプリングは、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験の方法に準じて行い、また、ブロナンセリンの溶出率は、採取した試験液を通常求められる定量法、例えば吸光度測定法、液体クロマトグラフ法などにより、求めることができる。
本発明の溶出試験において用いられる溶出試験第２液とは、第１５改正日本薬局方の一般試験法、溶出試験法における第２液を意味しており、リン酸二水素ナトリウム３．４０ｇ及び無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水で溶かし、１０００ｍＬにしたリン酸塩緩衝液（ｐＨは約６．８）１容量に水１容量を加えた液である。また、溶出試験第１液とは、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとした液である（ｐＨは約１．２）。
第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験法とは、錠剤を被験試料とする場合、一般に１投与単位（１錠〜数錠）を９００ｍＬの試験液中に投入して試験を実施するが、本発明の液剤は液状製剤であるため、被験試料としては、一般的に経口投与される液剤量として、ブロナンセリン４ｍｇ相当量の液を９００ｍＬの試験液中に投入して試験を実施した結果に基づいて評価することとする。
本明細書に示す液剤とは、含有する活性成分の物理的及び化学的安定性のみならず、液剤としての物理的及び化学的安定性の点においても、医薬品として適切な品質を有するものであり、溶液としての状態が保存によって容易に変化しないものであることが望ましい。本発明の液剤は、４０℃で、少なくとも１箇月の保存状態においても安定である。具体的には、本発明の液剤は、４０℃での保存後も、溶出性が変化せず、溶出制御液剤として優れた物理的及び化学的安定性を有している。
本発明の液剤において、使用するキサンタンガム（ｂ）は、β−（１，４）−Ｄ−グルカンを主鎖骨格とし、主鎖中のグルコース１分子おきにα−Ｄ−マンノース、β−Ｄ−グルクロン酸、β−Ｄ−マンノースからなる側鎖が結合した増粘多糖類、すなわち主鎖はβ−１，４結合したグルコースからなり、側鎖として、主鎖のグルコース残基１つおきにマンノース２分子とグルクロン酸１分子が結合した増粘多糖類である。本発明の液剤において、キサンタンガム（ｂ）の配合量は、溶出制御効果と液剤の流動性の観点から、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、４ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは、４ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ（最も好ましくは、５ｍｇ／ｍＬ〜９ｍｇ／ｍＬ）である。
本発明の液剤において使用する溶解補助剤（ｃ）としては、医薬的に許容される酸が好ましい。具体的には、塩酸、リン酸等の無機酸やクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸が例示でき、好ましくは、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸であって、より好ましくは、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸である。これらの各酸の中から１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの溶解補助剤は、含有量に特に制限は無いが、液剤をｐＨ２〜５、より好ましくはｐＨ２〜４の範囲に調整できる量であればよい。このとき、所望されるｐＨよりもさらに酸性の溶液となるよう、過剰の上記酸を配合し、その後、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ性の化合物もしくはその水溶液を添加することにより、溶液のｐＨを上記範囲に調整してもよい。その結果として、本発明の経口液剤中に上記の無機酸や有機酸のナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれてもよい。
本発明の液剤において、使用してもよい糖もしくは糖アルコール（ｄ）として、具体的には、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、乳糖、トレハロースなどが例示でき、好ましくは、スクロース、エリスリトール、ソルビトールであって、より好ましくは、スクロース、ソルビトールであり、特に好ましくは、ソルビトールである。これらの糖もしくは糖アルコールの中から１種または２種以上を混合して用いることができる。これらの糖もしくは糖アルコールの配合量に特に制限は無いが、それ自身の溶解性およびキサンタンガムの溶出制御の補助効果の観点から、好ましくは５０〜４００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは、５０〜３００ｍｇ／ｍＬである。
本発明において、液剤のｐＨは２〜５であることが望ましく、より好ましくはｐＨ２〜４の範囲である。液剤のｐＨが５を超えると、ブロナンセリンを含有する溶液としての物理学的安定性が低下し、結果として、保存条件によって析出が見られ、目的の溶出挙動を示すことができなくなる恐れがあり、逆に、液剤のｐＨが２未満になると、液剤としての安定性が低下するだけでなく、酸味が強くなり、服用感が低下してしまう。
本発明の液剤において、ブロナンセリンのフリー体の含有量は０．１ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、０．５ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬ、特に好ましくは、１ｍｇ／ｍＬ〜３ｍｇ／ｍＬの範囲である。ブロナンセリンの含有量が０．１ｍｇ／ｍＬ未満になると、臨床で使用される薬物投与量での液剤の液量が極めて多くなり、服用性、携帯性が低下する。また、含有量が６ｍｇ／ｍＬを超えると、ブロナンセリンの溶解性が低下し、結果として、保存条件によって析出が見られ、目的の溶出挙動を示すことができなくなる恐れがある。ここで活性成分（ａ）の重量は、活性成分のフリー体の重量を意味し、活性成分が塩の形態をとっている場合、または活性成分が結晶水を有する場合に、当該塩または結晶水相当量は活性成分の重量には含めないものとする意味である。
また、本発明の液剤においては、本発明の構成を満たし、溶出制御液剤としての効果を達成する限り、上記成分の他に、一般的に医療用経口液剤に用いられる各種の添加成分を含んでいてもよく、具体的には、矯味剤、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、甘味剤、抗酸化剤、香料、清涼化剤、着香剤、着色剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、保存剤、溶剤などを使用することができる。
例えば、本発明の液剤においては、一般の経口液剤と同様に、微生物の発育を阻止する程度の量の保存剤を含有することができる。使用する保存剤（ｅ）としては、特に限定されないが、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウム等が例示でき、これら１種または２種以上を混合して用いることができる。
本発明の液剤で使用する水としては、医薬用途として使用が許容される水であれば特に限定されない。例えば、精製水、滅菌精製水、注射用水等が使用できる。本発明においては、経口液剤としての服用性を考慮すると、基剤となる溶媒には水を使用することが望ましいが、本発明の構成を満たし、効果を達成する限り、水以外の溶媒を含有してもよい。
本発明の液剤の粘度測定の方法は通常もちいるものであれば特に制限されないが、本発明の液剤の粘度としては、例えば振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）を用いて室温環境下（２５℃±３℃）で測定を行うとき、１０〜２００ｃＰであるものが望ましく、より好ましくは、１５〜１５０ｃＰであり、さらに好ましくは、２０〜１２０ｃＰ、さらに一層好ましくは２０〜９０ｃＰである。上記の測定方法によって得られた粘度が１０ｃＰ未満の液剤では、目的とするより効果的な溶出制御効果が得られない可能性があり、２００ｃＰを超えると、液の流動性が悪く、薬液の調製や服用が困難となる恐れがある。
本発明の液剤は、ブロナンセリンまたはその薬理学的に許容される塩或いはその薬理学的に許容される溶媒和物、キサンタンガム、溶解補助剤、及び必要に応じて添加する糖もしくは糖アルコールや任意の成分を通常選択されうる慣用の方法によって各成分を水に添加し、最終的に溶解することにより製造することができる。
また、本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方を含む固形状の製剤として調製してもよく、例えば本発明の処方を内包するカプセル剤等の固形製剤が挙げられる。
更に本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方にて本来含まれるべき量より少ない水を含んだ懸濁液等の液剤や半固形製剤として調製してもよく、服用時に水で希釈してから服用するような用時調製型の製剤であってもよい。
また、本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方を含む固形状の製剤として調製してもよく、例えば本発明の処方を内包するカプセル剤等の固形製剤が挙げられる。
更に本発明においては、本発明の溶出挙動を示すことが確認された各成分の処方にて本来含まれるべき量より少ない水を含んだ懸濁液等の液剤や半固形製剤として調製してもよく、服用時に水で希釈してから服用するような用時調製型の製剤であってもよい。
また、本発明の液剤は、医薬品としての安定性に優れているため、一般に広く使用されているガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトルの他、ポリエチレンやアルミ多層フィルムによる分包容器などから適宜選択して使用することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の実施例、比較例及び参考例において、ブロナンセリンは大日本住友製薬（株）のものを、参考例２として用いたブロナンセリン錠剤はロナセン（登録商標）錠４ｍｇ（大日本住友製薬(株)製）を、クエン酸（無水）、スクラロースは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを、クエン酸水和物は小松屋株式会社製のものをそれぞれ使用した。また、キサンタンガムはＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製のエコーガムＴ／ケトロールＴ（実施例１、２、５〜１３、１６〜２１）、もしくは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のサンエースＮＳＧ−Ｃ（実施例３、４、１４〜１５）を、ペクチンは三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを、アルギン酸ナトリウムはナカライテスク株式会社製のものを、ジェランガムはＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製のものを、スクロースはナカライテスク株式会社製のものを、エリスリトールは日研化成株式会社製のものを、Ｄ−ソルビトールは純正化学株式会社製のものを、安息香酸ナトリウムは株式会社伏見製薬所製のものを、それぞれ使用した。
実施例１〜４
精製水に、表１に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、表１に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例５及び６
精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを４００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、４ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを４００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、４ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例７及び８
実施例５〜６において調製した２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを６００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、６ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例５〜６において調製した２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液１００ｍＬを採取し、キサンタンガムを６００ｍｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、６ｍｇ／ｍＬ キサンタンガム−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液２０ｍＬを採取し、表２に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例９〜１３
精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液２５ｍＬを採取し、表３に記載の分量でエリスリトールまたはソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、表３に記載の分量でキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を５０ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液２５ｍＬを採取し、表３に記載の分量でエリスリトールまたはソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、表３に記載の分量でキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を５０ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例１４〜１５
精製水に、表４に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、表４に記載の分量でソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、表４に記載の分量で、クエン酸（無水）、安息香酸ナトリウムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液にブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、表４に記載の分量でソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を調整した。さらに、この水溶液にキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例１６
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、４００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、１００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、４００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、１００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例１７
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、８００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、８００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例１８
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、１２００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、３００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、２１．２ｇのクエン酸水和物、８ｇの安息香酸ナトリウム、０.８ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に８ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌した。さらに、１２００ｇのソルビトールを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を４０００ｍＬに調整することにより、３００ｍｇ／ｍＬ ソルビトール−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液１８００ｍＬを採取し、１０．８ｇのキサンタンガムを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例１９
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１６に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１６に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例２０
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１７に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１７に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
実施例２１
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１８に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
さらに、実施例１６〜２１で調整したブロナンセリン含有液剤のｐＨを、第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、測定した。実施例１６〜２１で得られた液剤のｐＨを表５に示した。
キサンタンガムの量を１４．４ｇに変更する以外は実施例１８に記載の方法と同様にして、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
さらに、実施例１６〜２１で調整したブロナンセリン含有液剤のｐＨを、第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、測定した。実施例１６〜２１で得られた液剤のｐＨを表５に示した。
比較例１〜４
精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液５０ｍＬを採取し、表６に記載の分量でアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、もしくはペクチンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、２．４ｇのクエン酸（無水）、０．２５ｇの安息香酸ナトリウム、１ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を２５０ｍＬに調整することにより、４ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。この水溶液５０ｍＬを採取し、表６に記載の分量でアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、もしくはペクチンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を加えて液量を調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
比較例５〜６
精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、ペクチンを２ｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、２０ｍｇ／ｍＬ ペクチン−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液に表７に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、４．８ｇのクエン酸（無水）、０．５ｇの安息香酸ナトリウム、２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌後、精製水を用いて液量を１Ｌに調整することにより２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。次に、この水溶液１００ｍＬを採取し、ペクチンを２ｇ加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、２０ｍｇ／ｍＬ ペクチン−２ｍｇ／ｍＬ ブロナンセリン含有水溶液を調製した。さらに、この水溶液に表７に記載の分量でスクロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
参考例１
精製水に、０．４８ｇのクエン酸（無水）、０．０５ｇの安息香酸ナトリウム、０.１６ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に０．２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を１００ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
精製水に、０．４８ｇのクエン酸（無水）、０．０５ｇの安息香酸ナトリウム、０.１６ｇのスクラロースを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで攪拌した。次に、この水溶液に０．２ｇのブロナンセリンを加え、マグネティックスターラーを用いて溶解するまで撹拌し、精製水を加えて液量を１００ｍＬに調整することにより、ブロナンセリン含有液剤を調製した。
上記実施例１〜２１、比較例１〜６及び参考例１の処方の一覧を表８−１〜表８−４に示す。
試験例１
実施例１〜１５及び比較例１〜６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表９に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
実施例１〜１５及び比較例１〜６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表９に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
試験例２
実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１０に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第２液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１０に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
試験例３
実施例１、３、４、６及び８〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１１に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
実施例１、３、４、６及び８〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料、及び参考例２として用いた錠剤を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１１に試験開始１５分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
試験例４
実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１２に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
実施例２０、２１及び参考例１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した薬物４ｍｇ相当の試料を用いて、溶出試験（温度：３７℃、試験液：溶出試験第１液、試験法：パドル法、回転数：５０回／分）を行った。表１２に試験開始１０分後、３０分後、６０分後の溶出率を示す。
試験例５
実施例１〜９、１１〜１５、比較例５及び６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）により粘度を測定した。表１３に各試料の評価結果を示す。
実施例１〜９、１１〜１５、比較例５及び６で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）により粘度を測定した。表１３に各試料の評価結果を示す。
試験例６
実施例１６〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）により粘度を測定した。表１４に各試料の評価結果を示す。
実施例１６〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤から採取した試料を用いて、振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）により粘度を測定した。表１４に各試料の評価結果を示す。
試験例１（表９）及び試験例２（表１０）より、溶出試験第２液において、比較例１〜７で調製したブロナンセリン含有液剤は、同じ４ｍｇ相当量の錠剤の２倍以上の高い溶出率を示したのに対し、キサンタンガムを添加した実施例１〜１５、２０および２１で調製されたブロナンセリン含有液剤は、いずれも錠剤と類似した溶出率を示し、かつ、溶出試験第１液においても、錠剤と同様に高い溶出率を示した。また、実施例５〜１５、２０および２１で調製したブロナンセリン含有液剤の溶出試験結果から、スクロース、エリスリトール、ソルビトールを添加することで、より低いキサンタンガム添加量においても溶出試験第２液における溶出率をコントロールすることが可能であることがわかった。
これらの結果は、試験例５（表１３）および試験例６（表１４）に示したように、単に液剤の粘度を高めたことによるものではなく、特定の成分を用いることで、溶液の溶出挙動を制御することを可能にしたものであることを示している。
試験例７
実施例３、４、６、９及び１１〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤について、ｐＨを測定した。なお、ｐＨ測定は第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、実施した。表１５に各試料の評価結果を示す。
実施例３、４、６、９及び１１〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤について、ｐＨを測定した。なお、ｐＨ測定は第１５改正日本薬局方 一般試験法に記載された方法に従い、実施した。表１５に各試料の評価結果を示す。
試験例８ （保存安定性試験１）
実施例３及び１２〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月及び６０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１６に溶出試験第２液における評価結果を、表１７に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例１または試験例３と同様の方法で行った。
実施例３及び１２〜１５で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月及び６０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１６に溶出試験第２液における評価結果を、表１７に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例１または試験例３と同様の方法で行った。
試験例９ （保存安定性試験２）
実施例２０及び２１で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１８に溶出試験第２液における評価結果を、表１９に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例２または試験例４と同様の方法で行った。
実施例２０及び２１で調製したブロナンセリン含有液剤を、各々４０℃で１箇月保存した後、溶出試験第２液または溶出試験第１液を用いて溶出試験を行った。表１８に溶出試験第２液における評価結果を、表１９に溶出試験第１液における評価結果を示す。なお、溶出試験第２液または溶出試験第１液における溶出試験は、それぞれ試験例２または試験例４と同様の方法で行った。
試験例１０ （保存安定性試験３）
実施例３、４及び１１〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（ｐＨ）を評価した。表２０に各試料の評価結果を示す。なお、ｐＨは試験例７と同様の方法で測定した。
実施例３、４及び１１〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（ｐＨ）を評価した。表２０に各試料の評価結果を示す。なお、ｐＨは試験例７と同様の方法で測定した。
試験例１１ （保存安定性試験４）
実施例３、４及び１１〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（粘度）を評価した。表２１に各試料の評価結果を示す。なお、粘度は振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）によって測定した。
実施例３、４及び１１〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（粘度）を評価した。表２１に各試料の評価結果を示す。なお、粘度は振動式粘度計（ビスコメイト ＶＭ−１Ａ−Ｍ）によって測定した。
試験例１２ （保存安定性試験５）
実施例１２〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月保存し、安定性（純度）を評価した。表２２に各試料の評価結果を示す。なお、純度は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、検出された全てのピークの総面積値を１００％としたときのブロナンセリン由来ピークの面積百分率で示した。
実施例１２〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月保存し、安定性（純度）を評価した。表２２に各試料の評価結果を示す。なお、純度は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、検出された全てのピークの総面積値を１００％としたときのブロナンセリン由来ピークの面積百分率で示した。
試験例１３ （保存安定性試験６）
実施例１６〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（含量）を評価した。表２３に各試料の評価結果を示す。なお、含量は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、ブロナンセリン表示量を１００％としたときの相対値で示した。
実施例１６〜２１で調製したブロナンセリン含有液剤をガラス製容器に充填・密栓し、６０℃で１箇月、４０℃で３箇月、または２５℃で３箇月保存し、安定性（含量）を評価した。表２３に各試料の評価結果を示す。なお、含量は、逆相カラム（ＯＤＳカラム）を用いた液体クロマトグラフィーによってアイソクラティック法により測定し、ブロナンセリン表示量を１００％としたときの相対値で示した。
保存安定性試験の結果、表１６〜２３に示すように、本発明の経口液剤は製剤的に優れた安定性を示すことがわかった。
試験例１４ （動物における吸収性評価１）
実施例３及び４で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）ビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０−２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図１及び表２４に示す。
実施例３及び４で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）ビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０−２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図１及び表２４に示す。
試験例１５（動物における吸収性評価２）
実施例２１で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）、及び参考例２として用いた錠剤をビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０−２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図２及び表２５に示す。
実施例２１で調製したブロナンセリン含有液剤を２ｍＬ（４ｍｇ相当量）、及び参考例２として用いた錠剤をビーグル犬に服用させ、投与後１５、３０、４５、６０、９０分後及び２、４、６、８、２４時間後の時点で血中濃度を測定し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び２４時間までの吸収量（ＡＵＣ０−２４ｈ）を評価した。各試料の評価結果を図２及び表２５に示す。
吸収性試験の結果から、キサンタンガムを添加した増粘液剤は、ブロナンセリンの溶出量が制御され、体内において固形製剤と類似した吸収性を示すことがわかった。
以上の結果から、キサンタンガムを添加することで、溶液の溶出挙動を制御する本発明の特徴が示された。さらに、本発明により、溶液からのブロナンセリンの溶出性の制御が可能であり、ひいてはブロナンセリンのｉｎ ｖｉｖｏにおける吸収性の制御が可能となることが示された。
本発明によれば、酸性から中性の幅広いｐＨ範囲でブロナンセリン含有経口液剤の溶出制御が可能であり、固形製剤と類似の溶出性を示すブロナンセリン溶出制御液剤を提供することができる。
Claims (19)
- （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム及び
（ｃ）酸である溶解補助剤
を含有する水溶液であって、４ｍｇ相当量の活性成分（ａ）を含有する液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である経口液剤。 - 該水溶液中の活性成分（ａ）の含有量が、０．１ｍｇ／ｍＬ〜６ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の経口液剤。
- 該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである請求項１または２に記載の経口液剤。
- 第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である請求項１〜３のいずれかに記載の経口液剤。
- 該水溶液のｐＨが２〜５である、請求項１〜４のいずれかに記載の経口液剤。
- 酸である溶解補助剤（ｃ）が、塩酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜５のいずれかに記載の経口液剤。
- 酸である溶解補助剤（ｃ）が、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項６に記載の経口液剤。
- さらに（ｄ）糖もしくは糖アルコールを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の経口液剤。
- 糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、エリスリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種である請求項８に記載の経口液剤。
- 糖もしくは糖アルコール（ｄ）が、スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種以上である請求項８または９に記載の経口液剤。
- 糖もしくは糖アルコールの含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである請求項８〜１０のいずれかに記載の経口液剤。
- （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、及び
（ｃ）酸である溶解補助剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬである経口液剤。 - （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）酸である溶解補助剤、及び
（ｄ）糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。 - （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、及び
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．１〜６ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。 - （ａ）２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５,６,７,８,９,１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（以下「活性成分」という。）、
（ｂ）キサンタンガム、
（ｃ）クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸からなる群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｄ）スクロース、エリスリトール及びソルビトールからなる群から選択される少なくとも１種の糖又は糖アルコール、及び
（ｅ）安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の保存剤
を含有する水溶液であって、該活性成分（ａ）の含有量が０．５〜４ｍｇ／ｍＬであって、ｐＨが２〜５である経口液剤。 - 該水溶液中のキサンタンガム（ｂ）の含有量が、１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである請求項１２〜１５のいずれかに記載の経口液剤。
- 糖もしくは糖アルコール（ｄ）の含有量が、５０〜４００ｍｇ／ｍＬである請求項１３〜１６のいずれかに記載の経口液剤。
- 活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２０〜５０％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が７０〜１００％である請求項１２〜１７のいずれかに記載の経口液剤。
- 活性成分（ａ）の４ｍｇ相当量の液を用いて第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（温度：３７℃、試験法：パドル法、回転数：５０ｒｐｍ）を行うとき、溶出試験第２液による試験開始６０分後の溶出率が２５〜４５％であり、溶出試験第１液による試験開始６０分後の溶出率が８０〜１００％である請求項１２〜１８に記載の経口液剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012522312A JP5039871B2 (ja) | 2010-12-22 | 2011-12-21 | 溶出制御した経口液剤 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010285316 | 2010-12-22 | ||
| JP2010285316 | 2010-12-22 | ||
| JP2012522312A JP5039871B2 (ja) | 2010-12-22 | 2011-12-21 | 溶出制御した経口液剤 |
| PCT/JP2011/079694 WO2012086712A1 (ja) | 2010-12-22 | 2011-12-21 | 溶出制御した経口液剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP5039871B2 true JP5039871B2 (ja) | 2012-10-03 |
| JPWO2012086712A1 JPWO2012086712A1 (ja) | 2014-05-22 |
Family
ID=46313980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012522312A Expired - Fee Related JP5039871B2 (ja) | 2010-12-22 | 2011-12-21 | 溶出制御した経口液剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5039871B2 (ja) |
| WO (1) | WO2012086712A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI659752B (zh) * | 2013-03-26 | 2019-05-21 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0747574B2 (ja) * | 1989-03-03 | 1995-05-24 | 大日本製薬株式会社 | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 |
| WO2007142295A1 (ja) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規テープ製剤 |
-
2011
- 2011-12-21 JP JP2012522312A patent/JP5039871B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-21 WO PCT/JP2011/079694 patent/WO2012086712A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0747574B2 (ja) * | 1989-03-03 | 1995-05-24 | 大日本製薬株式会社 | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 |
| WO2007142295A1 (ja) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規テープ製剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6010040617; 'ＳＤＡ雑感' ｋｙｕｐｉｎの日記 気が向けば更新（精神科医のブログ） , 20070911 * |
| JPN6010040618; 医薬品インタビューフォーム: '「ＩＩＩ．有効成分に関する項目 ２．物理化学的性質」' ロナセン錠、ロナセン散 , 2008 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012086712A1 (ja) | 2012-06-28 |
| JPWO2012086712A1 (ja) | 2014-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2567075C (en) | Pharmaceutical suspension composition | |
| KR101053780B1 (ko) | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 | |
| JP2008542260A (ja) | 新規の注射可能組成物及びその調製方法 | |
| US20060264501A1 (en) | Acid containing oxaliplatin formulations | |
| JPWO2010070705A1 (ja) | アムロジピンの安定な含水経口製剤 | |
| JP2009256216A (ja) | 溶液状態で安定なアムロジピンベシル酸塩内服用液剤 | |
| JP7254101B2 (ja) | 複数回使用のトラセミド組成物 | |
| JP2002193799A (ja) | 薬剤合成物及びその調合方法並びに治療方法 | |
| JP5872551B2 (ja) | パラセタモールを含む医薬組成物およびその製造法 | |
| JP5039871B2 (ja) | 溶出制御した経口液剤 | |
| CA3157999A1 (en) | Injectable compositions of ursodeoxycholic acid | |
| TWI327913B (en) | Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid | |
| JP5718811B2 (ja) | 経口液剤 | |
| JP2010514778A (ja) | 非経口投与のためのレボシメンダン製剤 | |
| JP2016121073A (ja) | 注射剤用医薬組成物の製造方法 | |
| WO2014002553A1 (ja) | アリピプラゾールの経口医薬製剤 | |
| JP4607761B2 (ja) | 溶液医薬組成物 | |
| KR20190093999A (ko) | 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제 | |
| KR100299942B1 (ko) | 비페닐디메칠디카르복실레이트의액제 | |
| JP5341282B1 (ja) | アリピプラゾールの経口医薬製剤 | |
| KR101461271B1 (ko) | 시베레스타트 나트륨염 또는 그 수화물을 함유하는 주사용 제제 | |
| WO2021240281A1 (en) | Oral liquid formulations of lenvatinib | |
| JPH07116039B2 (ja) | 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 | |
| KR101486534B1 (ko) | 경구제제 및 경구제제 제조방법 | |
| JP2012188383A (ja) | ドネペジル塩酸塩の内用液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20120628 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120703 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120709 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150713 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5039871 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees | ||
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |