BRPI1015338B1

BRPI1015338B1 - formulação farmacêutica líquida, uso de um sal, composto e recipiente equipado com um agregado de gotejamento

Info

Publication number: BRPI1015338B1
Application number: BRPI1015338-1A
Authority: BR
Inventors: Svend Treppendahl; Heidi Lopez de Diego
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2009-04-24
Filing date: 2010-04-16
Publication date: 2021-01-05
Also published as: US20190167667A1; KR101779214B1; GEP20135938B; HK1206732A1; MA33298B1; UA106985C2; DOP2011000319A; US9475748B2; RS53539B1; CA2759456C; NZ596431A; US10857149B2; US20170224677A1; CO6450649A2; IL215362A0; JP2012524735A; WO2010121621A1; US20150094316A1; CN104693145A; BRPI1015338A2

Abstract

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, USO DE UM SAL, SAL DE UM COMPOSTO, COMPOSTO, RECIPIENTE EQUIPADO COM UM AGREGADO DE GOTEJAMENTO Proporciona-se formulações líquidas de sais de adição de ácido láctico de 1-[2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina.

Description

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas líquidas de 1- [2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Fundamentos da invenção

O composto 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina (composto I) foi revelado no WO 03/029232 como a base livre. O Composto I apresenta a estrutura molecular ilustrada abaixo.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis diferentes do Composto I foram revelados no WO 2007/144005, incluindo o sal de adição de ácido lático.

Reportou-se que o Composto I exerce inibição do transportador de serotonina (WO 03/029232) e é referido corno sendo útil para o tratamento de desordens afetivas, p. ex., depressão e ansiedade. Adicionalmente, o composto I exerce antagonismo de 5-HT3 e agonismo de 5- HT1A que sugere que este composto é útil, p. ex., no tratamento de deficiência cognitiva em pacientes deprimidos, e o tratamento de dor e sintomas residuais na depressão (WO 2007/144005 e WO 2008/113359). Experimentos in vitro e in vivo conduzidos com o composto I descrevendo a eficácia do receptor e farmacologia da doença foram indicados no WO 03/029232, WO 2007/144005 e WO 2008/113359. O composto I foi testado com ensaios clínicos em pacientes usando HAM-D (Escala de graduação de Hamilton para depressão) como ponto clínico final; para detalhes ver o WO 2008/113359. A escala HAM-D pode ser usada para avaliar a severidade da depressão em pacientes por meio de um questionário de 24 itens. De acordo com o desfecho do estudo clínico acredita-se que o composto I é particulamente útil no tratamento de depressão evitando sono e eventos adversos sexualmente relacionados (WO 2008/113359).

Para muitos compostos farmacêuticos, a administração oral de um tablete, cápsula, pílula ou similar destinado à deglutição é a forma de administração preferida. No entanto, alguns pacientes, p. ex., pacientes idosos e pediátricos podem ter dificuldades de deglutir, e soluções líquidas podem ser uma alternativa vantajosa que evita a necessidade de deglutir tabletes, cápsulas, pílulas, etc. Uma solução líquida proporciona adicionalmente uma possibilidade de um regime de dosagem flexível. Para limitar o volume de uma solução líquida é necessário haver uma alta concentração do ingrediente ativo na solução, o que, novamente, requer uma elevada solubilidade do ingrediente ativo.

A presente invenção refere-se a formulações líquidas do composto I.

Sumário da invenção

Os presentes inventores verificaram surpreendentemente que o sal de adição de ácido L-lático (=L-lactato), o sal de adição de ácido D-lático (=D-lactato) e o sal de adição de ácido DL-lático (=DL-lactato) de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina são altamente solúveis. Assim, a presente invenção refere-se a uma formulação líquida compreendendo o sal de adição de ácido L-lático, o sal de adição de ácido D-lático e/ou o sal de adição de ácido DL-lático of l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Em uma concretização, a invenção refere-se a um composto que é o sal de adição de ácido L-lático de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Em uma concretização, a invenção refere-se a um composto que é o sal de adição de ácido D-lático de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Em uma concretização, a invenção refere-se a um método de tratamento, sendo que referido método compreendendo a administração de uma formulação líquida da presente invenção a um paciente que disto necessita.

Em uma concretização, a invenção refere-se ao uso de um sal da presente invenção na fabricação de uma composição farmacêutica líquida para o tratamento de determinadas doenças.

Em uma concretização, a invenção refere-se a um sal da presente invenção para uso no tratamento de determinadas doenças, sendo que referidos sais encontram-se em uma formulação líquida.

Em uma concretização, a presente invenção refere-se a um recipiente compreendendo um formulação líquida da presente invenção, sendo que referido recipiente é equipado com um agregado de gotejamento. Figuras Figura 1: XRPD [n.t.: Difração de raios X em pó] de L-lactato 1 anidro (AH1) Figura 2: XRPD de monoidrato de L-lactato 1 (MH1) Figura 3: XRPD de monoidrato de L-lactato 2 (MH2) Figura 4: XRPD da forma alfa do DL-lactato (α) Figura 5: XRPD da forma beta do DL-lactato (β) Figura 6: XRPD do monoidrato de DL-lactato (MH), com teor de forma α Figura 7: XRPD da forma gama do DL-lactato (y), com teor de forma a

Descrição detalhada da invenção

A formulação à qual a presente invenção se refere são, todas, composições farmacêuticas.

A caracterização da base cristalina e dos sais previamente conhecidos de l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina foi descrita no WO 2008/113359. As solubilidades aquosas destes sais são conhecidas na Tabela 2. A Tabela 1 mostra reflexões de XRPD, pontos de fusão e dados de solubilidade de sais da presente invenção. Como evidenciado pelos dados da Tabela 1 e 2, o sal de adição de ácido DL-lático forma β e o sal de adição de ácido L-lático MH2 apresentam solubilidades excepcionalmente elevadas. Consequentemente, estas formas salinas poderiam ser vantajosas para aplicação em formulações líquidas compreendendo l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina. De acordo com a tabela 2, o sal de mesilato também se beneficia de solubilidade extremamente elevada. No entanto, o uso de ácido metanossulfônico (mesilato) em combinação com solventes alcoólicos na síntese de composições farmacêuticas envolve o risco de obter impurezas de alquil mesilato que poderiam ser genotóxicas (Mutat. Res. 581 (2005) 23-34; Eur. J. Pharm. Sei. 28 (2006) 1-6). Sais de lactato são correspondentemente superiores a sais de mesilato para aplicação em composições farmacêuticas.

Por conveniência, o sal de adição de ácido L-lático, o sal de adição de ácido D-lático e o sal de adição de ácido DL-lático de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina são referidos como sais da presente invenção. Ambos, o sal de adição de ácido L-lático e o sal de adição de ácido DL-lático, existem em várias formas polimórficas como mostrado nos exemplos. Faz-se menção especial do sal de adição de ácido DL-lático, forma β, como o sal da presente invenção. Visando a conveniência, os sais de adição de ácido lático também são referidos como lactatos ou lactato sais.

As formas polimórficas são caracterizadas por suas respectivas reflexões de XRPD listadas na Tabela 1 e ilustradas nas figuras 1-7.

No presente contexto, a forma AH1 do sal de L-lactato destina-se a indicar uma forma anidra caracterizada por reflexões de XRPD a 4,65, 10,96 e 13,97 (°20), e caracterizada adicionalmente pela fig. 1.

No presente contexto, a forma MH1 do sal de L-lactato destina-se a indicar uma primeira forma de monoidrato caracterizada apor reflexões de XRPD a 4,36, 8,73, 11,18, 11,81, 12,78 e 13,1 (°20), e caracterizadas adicionalmente pela fig. 2.

No presente contexto, a forma MH2 do sal de L-lactato destina-se a indicar uma segunda forma de monoidrato caracterizada por reflexões de XRPD a 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 e 14,63 (°20), e caracterizadas adicionalmente pela fig. 3.

No presente contexto, a forma α do sal de DL-lactato destina-se a indicar um primeiro polimórfico caracterizado por reflexões de XRPD a 6,67, 8,33,9,44, 11,82 e 15,35 (°20), e caracterizado adicionalmente pela fig. 4.

No presente contexto a forma β do sal de DL-lactato destina-se a indicar um segundo polimórfico caracterizado por reflexões de XRPD a 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08 e 13,58 (°20), e caracterizado adicionalmente pela fig. 5.

No presente contexto a forma MH do sal de DL-lactato destina-se a indicar uma forma de monoidrato caracterizada por reflexões de XRPD a 4,37, 8,73, 11,4, 11.78, 12,75 e 13,11 (°20), e caracterizada adicionalmente pela fig. 6.

No presente contexto a forma y do sal de DL-lactato destina-se a indicar um terceiro polimórfico caracterizado por reflexões de XRPD 4,63, 10,94, 11,65 e 13,93 (°20), e caracterizado adicionalmente pela fig.7.

O ácido lático também é conhecido como ácido 2- hidroxipropiônico, e ele forma um sal de adição de ácido a 1:1 com l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina que é usada na presente invenção.

A l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina pode ser preparada como revelado no WO 03/029232 e WO 2007/144005. Os exemplos revelam vias específicas para se obter os sais da presente invenção. Em resumo, o L-lactato AH1 e o DL-lactato forma α podem ser preparados por meio de adição de ácido L-lático ou ácido DL-lático, respectivamente, a l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina ou vice versa em um solvente orgânico anidro vantajoso, como acetato de etila, seguido de precipitação, cuja precipitação pode ser proporcionada por meio de, por exemplo, resfriamento, remoção do solvente, adição de outro solvente anidro ou uma combinação dos mesmos.

O L-lactato MH1 é formado diretamente por meio de exposição do L-lactato AHI a maior umidade relativa. O L-lactato MH2 é a forma mais estável dos monoidratos de L-lactato e é formada adicionando-se 1 mL de água a 100 mg do L-lactato MH1. A solubilidade aquosa do L- lactato MH2 é de 26 mg/mL. A forma beta do DL-lactato é obtida de uma calda da forma α do DL-lactato em água. A forma β é a modificação polimórfica mais estável do DL-lactato e apresenta uma solubilidade de 8 mg/mL. O DL-lactato MH é obtido por meio de exposição da forma α do DL- lactato a elevada umidade relativa. Aquecendo-se o DL-lactato MH1 obteve- se a forma y do DL-lactato. Em todo este documento (exceto se indicado de outra forma) uma indicação de uma concentração de um sal da presente invenção, p. ex., 5 mg/ml, destina-se a indicar uma concentração equivalente à quantidade indicada de base livre, p. ex., 5 mg/ml.

Os inventores observaram que a presença de ácido lático na formulação da presente invenção aumenta a solubilidade de sais da presente invenção. A presença de ácido lático, seja como ácido D-, L- ou DL-lático, pode aumentar a solubilidade de sais da presente invenção a 20-25 mg/mL.

Apenas sais de ácido L-lático e ácido DL-lático foram preparados; no entanto, a l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina não é quiral, e o L-lactato e o D-lactato são enantiômeros e, portanto, o D-lactato existe (como imagem espelho) nas mesmas formas cristalinas e apresentam os mesmos padrões de XRPD, pontos de fusão e solubilidade como o L-lactato. Difratogramas de raios-X em pó (XRPD) para diferentes formas de sal de L- lactato e sal de DL-lactato são ilustrados na figura 1-7.

Formulações líquidas podem destinar-se à administração oral ou parenteral. Formulações líquidas para administração parenteral incluindo soluções de infusão são similares, em muitos aspectos, a outras formulações líquidas, mas são caracterizadas adicionalmente por serem estéreis e isotônicas.

As formulações líquidas orais da presente invenção podem ser apresentadas como um xarope, um elixires, uma solução oral, uma suspensão, ou uma formulação oral concentrada. Uma vantagem destas formas de administração é que o paciente não precisa engolir uma forma sólida, o que pode ser difícil, em particular para pacientes idosos e pediátricos ou para pacientes com traumas na boca ou na garganta.

Xaropes e elixires são tipicamente líquidos aromatizados, adoçados, contendo um ingrediente ativo farmacêutico. Xaropes apresentam tipicamente maior teor de açúcar, e elixires também contém frequentemente álcool. Uma solução oral é uma solução do ingrediente ativo. Uma suspensão é um sistema de duas fases compreendendo partículas sólidas dispersas em um líquido. A administração de xaropes, elixires, soluções e suspensões orais envolve tipicamente a ingestão de quantidades relativamente grandes de líquida, i.e. 10-50 mL.

Em contraste a isto, as formulações orais concentradas da presente invenção são administradas ao paciente medindo-se um volume predeterminado de referida formulação a partir de um dispensador vantajoso, adicionando-se o volume resultante em um vidro de líquido (água, suco ou similar) após o que o paciente bebe o líquido. Para conveniência, o volume medido é pequeno, p. ex., inferior a 2 mL„ como inferior a 1 mL, como inferior a 0,5 mL. Como um exemplo de referido produto, a autoridade reguladora na Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) do Reino Unido aprovou uma formulação oral concentrada compreendendo o antidepressivo citalopram a 40 mg/ml.

Em uma concretização particular, uma formulação oral concentrada da presente invenção é administrada ao paciente medindo-se um número predeterminado de gotas de referida formulação a partir de um dispensador vantajoso, p. ex., um recipiente com um agregado de gotejamento, adicionando-se as gotas em um vidro de líquido (água, suco ou similar) após o que o paciente bebe o líquido. Neste contexto, um agregado de gotejamento é um agregado adaptado a um recipiente que faz com que um líquido no interior de referido recipiente possa ser dispensado a partir de referido recipiente em gotas individuais.

Resultados preliminares indicaram que a formulação oral concentrada da presente invenção são propensas a serem instáveis quando expostas à luz. Para superar este problema potencial a formulação pode ser armazenada protegida da luz, p. ex., em um recipiente opaco ou em um recipiente que é protegido da luz por uma caixa.

A concentração de um sal da presente invenção em formulações orais concentradas é determinada pelo número de gotas (ou o volume) que se deseja coletar, e a quantidade dos sais que se deseja administrar. Considera-se geralmente que medindo-se cerca de 5-20 pastilhas é um compromisso ótimo entre segurança/eficácia do tratamento, por um lado, e conveniência por outro lado. Se a concentração dos sais da presente invenção for alta demais, i.e. se apenas um pequeno número de gotas fora dosado, isto pode prejudicar a segurança ou a eficácia do tratamento. Com um baixo número de gotas, uma ou duas gotas a mais ou a menos do que o desejado aumentará significativamente a incerteza na dose proporcionada. Por outro lado, se a concentração dos sais da presente invenção for baixa demais, o número de gotas a ser medido é elevado, o que é inconveniente para o paciente ou o cuidador.

Com dosagens diárias de 2,5 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 2,5 mg de ingrediente ativo por mL poderia ser apropriada. Uma concentração de 2,5 mg por mL e um número de gotas de 20 gotas/mL poderia tomar possível administrar 20 gotas para uma dose de 2,5 mg.

Com dosagens diárias de 2,5 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 5 mg de ingrediente ativo por mL poderia ser apropriada. Uma concentração de 5 mg por mL e um número de gotas de 20 gotas/mL poderia tomar possível administrar 10 gotas para uma dose de 2,5 mg.

Com dosagens diárias de 2,5 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 10 mg de ingrediente ativo por mL podería ser apropriada. Uma concentração de 10 mg por mL e um número de gotas de 20 gotas/mL podería tomar possível administrar 5 gotas para uma dose de 2,5 mg.

Com dosagens diárias de 5 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 5 mg de ingrediente ativo por mL podería ser apropriada. Uma concentração de 5 mg por mL e a número de gotas de 20 gotas/mL podería tomar possível administrar 20 gotas para uma dose de 5 mg.

Com dosagens diárias de 5 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 10 mg de ingrediente ativo por mL poderia ser apropriada. Uma concentração de 10 mg por mL e a número de gotas de 20 gotas/mL podería tomar possível administrar 10 gotas para uma dose de 5 mg.

Com dosagens diárias de 5 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 20 mg de ingrediente ativo por mL poderia ser apropriada. Uma concentração de 20 mg por mL e a número de gotas de 20 gotas/mL poderia tomar possível administrar 5 gotas para uma dose de 5 mg.

Com dosagens diárias de 10 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 10 mg de ingrediente ativo por mL poderia ser apropriada. Uma concentração de 10 mg por mL e a número de gotas de 20 gotas/mL poderia tomar possível administrar 20 gotas para uma dose de 10 mg.

Com dosagens diárias de 10 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 20 mg de ingrediente ativo por mL poderia ser apropriada. Uma concentração de 20 mg por mL e a número de gotas de 20 gotas/mL poderia tomar possível administrar 10 gotas para uma dose de 10 mg.

Com dosagens diárias de 20 mg, uma formulação oral concentrada com uma concentração de 20 mg de ingrediente ativo por mL poderia ser apropriada. Uma concentração de 20 mg por mL e a número de gotas de 20 gotas/mL poderia tomar possível administrar 20 gotas para uma dose de 20 mg.

Assim, em uma concretização uma formulação oral concentrada da presente invenção compreendem aproximadamente 2,5-20 mg/mL de um sal da presente invenção. Exemplos particulares incluem aproximadamente 5-20 mg/mL, aproximadamente 5-15 mg/mL, aproximadamente 5-10 mg/mL, e aproximadamente 2,5, 5, 7,5, 10, 15 ou 20 mg/mL.

Em uma concretização, uma formulação oral concentrada da presente invenção compreende pelo menos 2,5 mg/mL de um sal da presente invenção.

Em uma concretização, uma formulação oral concentrada da presente invenção compreende pelo menos 5 mg/mL de um sal da presente invenção.

Em uma concretização, uma formulação oral concentrada da presente compreende pelo menos 10 mg/mL de um sal da presente invenção.

Em uma concretização, uma formulação oral concentrada da presente compreende pelo menos 20 mg/mL de um sal da presente invenção.

Adicionalmente a um sal do presente pedido, a formulação oral do presente pedido, e, em particular, a formulação oral concentrada pode compreender solventes, tamponadores, tensoativos, modificadores de tensão superficial, modificadores de viscosidade, conservantes, antioxidantes, corantes, mascaradores de sabor, aromas etc.

Exemplos de solventes incluem água e outros solventes, que são miscíveis com água ou agentes solubilizantes e vantajosos para finalidades orais. Exemplos de solventes vantajosos são etanol, propileno glicol, glicerol, polietileno glicóis, poloxâmeros, sorbitol e álcool de benzila. A solubilidade aquosa do ingrediente ativo pode ser incrementada adicionalmente à solução de um cossolvente farmaceuticamente aceitável, uma ciclodextrina ou um derivado do mesmo.

Um sistema tamponador pode ser usado para manter o pH da formulação em uma faixa de pH ótima. Um sistema tamponador é uma mistura de quantidades apropriadas de um ácido fraco, como ácido acético, fosfórico, succínico, tartárico, lático ou cítrico e sua base conjugada. Idealmente, o sistema tamponador apresenta suficiente capacidade para permanecer na faixa de pH intencionada após diluição com uma bebida neutra, ligeiramente ácida ou ligeiramente básica.

Tensoativos são substâncias que solubilizam compostos ativos, que são insuficientemente solúveis em um meio aquoso, usualmente com a formação de micelas. De preferência, o tensoativo usado deveria ser não- iônico devido à menor toxicidade. Concentrações elevadas de tensoativos podem ser usadas para permitir diluição durante a administração sem precipitação. Exemplos de tensoativos incluem tweens, spans e mono- e diglicerídeos.

Modificadores de tensão superficial podem ser incluídos para ajustar o número de gotas para as formulações orais concentradas. Um exemplo de um modificador de tensão superficial é etanol, que diminui a tensão superficial e aumenta o número de gotas. Modificadores de viscosidade podem ser incluídos para ajustar a velocidade de gotejamento para uma formulação oral concentrada. A velocidade de gotejamento para uma formulação a ser medida em gotas distintas a partir de um recipiente equipado com um agregado de gotejamento, de preferência, não deveria exceder 2 gotas por segunda. Exemplos de modificadores de viscosidade incluem etanol, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódio, metilcelulose, álcool de polivinila, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e glicerina.

E possível adicionar agentes conservantes para prevenir o crescimento de microorganismos, como bactérias, leveduras e fungos em formulações líquidas, que provavelmente serão usadas repetidamente. Conservantes vantajosos deveriam ser farmaceuticamente aceitáveis, fisicoquimicamente estáveis e efetivos na faixa de pH desejada. Exemplos de agentes conservantes incluem etanol, ácido benzóico, ácido sórbico, metilparabeno, propilparabeno e álcool de benzila.

Uma substância de droga é tipicamente mais sensível à degradação química em forma dissolvida do que em forma sólida; consequentemente pode ser necessário incluir um antioxidante na formulação líquida. Exemplos de antioxidantes incluem gaiato de propila, palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, sulfito de sódio, ácido cítrico e EDTA.

Agentes corantes podem ser usados em algumas formulações para introduzir uma uniformidade de aspecto ao produto. Adicionalmente alguns ingredientes ativos podem ser muito sensíveis à luz e isto pode ser necessário adicionar agentes corantes às formulações de gotejamento para protegê-los da luz e para fins de estabilização. Agentes corantes vantajosos incluem, por exemplo, tartarazina e amarelo por-do-sol.

Agentes adoçantes podem mascarar sabor desagradável associado com algumas formulações ou para proporcionar um sabor desejado. Exemplos de agentes adoçantes são a sacarina, sal sódico de sacarina, glicose, sorbitol, glicerol, acessulfame potássio e neo-hesperidina diidrochalcona. O sabor pode ser otimizado adicionalmente por meio da adição de uma ou mais substâncias aromatizantes. Substâncias aromatizantes vantajosas são aromas de frutas, como cereja, framboeza, groselha, limão ou morango ou outros aromas, como alcaçuz, anis, hortelã, caramelo etc. Exemplos particulares de formulações orais concentradas de sais de adição de ácido lático do Composto I, que podem ser administrados com um agregado de gotejamento, são listados abaixo. Exemplos adicionais são proporcionados na seção de Exemplos. Por composto ativo compreende-se o sal de DL-lactato, sal de L- lactato ou sal de D-lactato do composto I. 1 % da forma de base livre do composto I corresponde a 1,3 % do composto ativo. 2 % da forma de base livre do composto I corresponde a 2,6 % do composto ativo. Os exemplos destinam-se meramente a ilustrar a invenção e não deveriam ser interpretados como limitantes 0,33 % de composto ativo 0,08 % de metilpara-hidroxibenzoato 0,02 % de propilpara-hidroxibenzoato 0,2 % de hidroxietilcelulose água q.s. até 100 % 0,65 % de composto ativo 5 % de hidroxipropil betaciclodextrina 0,02 % de gaiato de propila 0,2 % de sorbinsyre água q.s. até 100 % 1,3 % de composto ativo 0,1 % de hidroxietilcelulose água q.s. até 100 % 2,6 % de composto ativo 10 % de hidróxi propil betaciclodextrina água q.s. até 100 %

O perfil farmacológico do composto I é revelado no WO 03/029232, WO 2007/144005 e WO 2008/113359. Resumidamente, o composto I é um inibidor do transportador de serotonina, um antagonista no receptor 5-HT3 e um agonista no receptor 5-HT1A IA. Composto I dá origem a um aumento dos níveis extracelulares de serotonina, noradrenalina, dopamina e acetilcolina em cérebros de rato [Moore et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 18, supl. 4, s321, 2008]. O pedido ’359 também revela os resultados de ensaios clínicos em pacientes deprimidos com o correspondente sal de adição de HBr que apresentam um nível surpreendentemente baixo de eventos adversos relacionados com o sono e com o sexo.

Com base nisto, espera-se que sais da presente invenção sejam úteis no tratamento de desordens do humor, como desordem depressiva importante, desordem da ansiedade generalizada, desordem do pânico, desordem do estresse pós-traumático, e depressão associada com ansiedade, i.e. depressão e ansiedade coexistentes. Espera-se que o impacto sobre níveis extracelulares de acetilcolina traduza um efeito sobre a cognição, cf. o uso de inibidores de acetilcolina esterase no tratamento da doença de Alzheimer. Assim, os sais da presente invenção também podem ser usados no tratamento da depressão associada com deficiência cognitiva e doença de Alzheimer.

Uma fração dos pacientes com desordem depressiva importante responderá a tratamento com, p. ex., um inibidor seletivo do transporte de serotonina no sentido de que eles aperfeiçoarão escalas clinicamente relevantes, como HAMD ou MADRS, mas onde permanecem outros sintomas, como sintomas cognitivos e/ou do sono. No presente contexto, estes pacientes são referidos como sofrendo de depressão com sintomas residuais. Espera-se que os sais da presente invenção sejam úteis no tratamento de referidos pacientes.

Dados preclínicos apresentados, p. ex., no WO 2008/113359 suporta a noção de que o composto I pode ser usado no tratamento de dor. Em uma concretização, dor é, ou dor está associada com dor crônica incluindo dor do membro fantasma, dor neuropática, neuropatia diabética, neuralgia pós- herpética (PHN, post-herpetic neuralgia), síndrome do túnel carpal (CTS, carpal tunnel syndrome), neuropatia do HIV, síndrome da dor regional complexa (CPRS, complex regional pain syndrome), neuralgia trigeminal, tique doloroso, intervenção cirúrgica (p. ex., analgésicos pós-operativos), vasculopatia diabética, resistência capilar, sintomas diabéticos associados com a insulite, dor associada com menstruação, dor associada com câncer, dor dental, cefaléia, enxaqueca, cefaléia do tipo tensional, neuralgia trigeminal, síndrome da articulação temporomandibular, dor miofascial, lesão muscular, síndrome fibromialgia, dor dos ossos e articulações (osteoartrite), artrite reumatóide, artrite reumatóide e edema resultante de trauma associado com queimaduras, torções ou dor de fratura óssea devido a osteoartrite, osteoporose, metástases ósseas ou razões desconhecidas, gota, fibrosite, dor miofascial, síndromes do desfiladeiro torácico, dor na parte superior das costas ou dor na parte inferior das costas (sendo que a dor nas costas resulta de doença espinhal sistemática, regional, ou primária (radiculopatia), dor pélvica, dor cárdio-torácica, dor não-cárdio-torácica, dor associada com lesão da medula espinhal (SCI, spinal cord injury), dor central pós-AVC, neuropatia do câncer, dor de AIDS, dor de células falciformes ou dor geriátrica. Em uma concretização, dor é síndrome do intestino irritável (IBS, irritable bowl syndrome).

Com base no perfil farmacológico, espera-se também que os sais da presente invenção possam ser úteis no tratamento de desordens da alimentação, como obesidade, auto-indulgência alimentar, anorexia e bulimia nervosa, e abuso de substância, como abuso de álcool, nicotina e drogas.

Assim, em uma concretização, a invenção refere-se a um método de tratar uma doença selecionada dentre desordens do humor; desordem depressiva importante; desordem geral de ansiedade; desordem do pânico; desordem do estresse pós-traumático; depressão associada com deficiência cognitivas, doença de Alzheimer ou ansiedade; depressão com sintomas residuais; dor crônica; desordem ou abuso da alimentação sendo que referido método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um formulação líquida da presente invenção a um paciente que disto necessita.

Devido ao nível muito baixo de eventos adversos observados no tratamento com l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, um formulação líquida da presente invenção também pode ser útil como tratamento de segunda linha para pacientes que não podem usar outras drogas, como outros anti-depressivos, como inibidores seletivos da reabsorção de serotonina (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors'), inibidores seletivos da reabsorção de noradrenalina (NRI, selective noradrenalin reuptake inhibitors'), inibidores da reabsorção de noradrenalina/serotonina (SNRI, noradrenaline/serotonin reuptake inhibitors) ou triciclicos (TCA) devido a eventos adversos relacionados com o sono ou sexo. Nesta concretização, o paciente a ser tratado recebeu outra medicação (ou ainda está recebendo a mesma), sendo que referida medicação cessou ou foi reduzida (ou precisa ser interrompida ou reduzida) devido a eventos adversos relacionados com o sono ou o sexo. Em uma concretização, referida formulação líquida é uma formulação oral concentrada.

Em uma concretização, o paciente a ser tratado foi diagnosticado com a doença para a qual referido está sendo tratado.

Uma dosagem oral típica encontra-se na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência, de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia, administrada em uma ou mais dosagens, como de 1 a 3 dosagens. A dosagem exata dependerá da frequência e do modo de administração, sexo, idade, peso e condição geral do sujeito tratado, da natureza e gravidade da condição tratada e de quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e de outros fatores evidentes para aqueles com prática na arte.

Uma dosagem oral típica para adultos situa-se na faixa de 0,5- 50 mg/dia de um sal da presente invenção, como 1-10 mg/dia. Isto pode ser obtido tipicamente por meio da administração de 0,5-50 mg, como 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30 ou 40 mg de um sal da presente invenção uma vez ou duas vezes ao dia. No caso de tratamento pediátrico, a dose pode ser reduzida de acordo com a idade e/ou peso corporal.

Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto como usado aqui significa uma quantidade eficiente para curar, aliviar ou interromper parcialmente as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração de referido composto. Uma quantidade adequada para realizar isto é definida como "quantidade terapeuticamente efetiva". O termo também inclui quantidades suficientes para curar, aliviar ou interromper parcialmente as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em um tratamento compreendendo a administração de referido composto. Quantidades efetivas para cada finalidade dependerão da gravidade da doença ou lesão e também do peso e estado geral do sujeito. Deve-se compreender que a determinação de uma dosagem apropriada pode ser lograda usando experimentação de rotina, construindo-se uma matriz de valores e testando diferentes pontos na matriz, sendo que tudo isto encontra-se dentro das habilidades ordinárias do médico treinado.

O termo "tratamento" e "tratar" como usado aqui significa o controle e o cuidado de um paciente com a finalidade de controlar uma condição, como uma doença ou uma desordem. O termo destina-se a incluir o pleno espectro de tratamentos para uma dada condição de que o paciente está sofrendo, como a administração do composto ativo para aliviar os sintomas ou complicações, para retardar a progressão da doença, desordem ou condição, para aliviar ou a mitigação de sintomas e complicações, e/ou para curar ou eliminar a doença, desordem ou condição e também para prevenir a condição, sendo que a prevenção deve ser compreendida como o controle e o cuidado de um paciente com a finalidade de controlar a doença, condição, ou desordem e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir o início dos sintomas ou complicações. No entanto, tratamento profilático (preventivo) e terapêutico (curativo) são dois aspectos separados da invenção. O paciente a ser tratado é, de preferência, um mamífero, em particular um ser humano.

Em uma concretização, a invenção refere-se ao uso de um sal da presente invenção para a fabricação de uma formulação líquida para o tratamento de uma doença selecionada dentre desordens do humor; desordem depressiva importante; desordem geral de ansiedade; desordem do pânico; desordem do estresse pós-traumático; depressão associada com déficits cognitivos, doença de Alzheimer ou ansiedade; depressão com sintomas residuais; dor crônica; desordem ou abuso da alimentação.

Em uma concretização, referido sal é selecionado da forma β do sal de DL-lactato e da forma MH2 do sal de L-lactato.

Em uma concretização, referida formulação líquida é uma formulação oral concentrada.

Em uma concretização, a presente invenção refere-se a um sal da presente invenção para uso no tratamento de uma doença selecionada dentre desordens do humor; desordem depressiva importante; desordem geral de ansiedade; desordem do pânico; desordem do estresse pós-traumático; depressão associada com déficits cognitivos, doença de Alzheimer ou ansiedade; depressão com sintomas residuais; dor crônica; desordem ou abuso da alimentação, sendo que referido sal é em uma formulação líquida.

Em uma concretização, referido sal é selecionado dentre o sal de DL-lactato e o sal de L-lactato.

Em uma concretização a presente invenção refere-se a um formulação líquida compreendendo um sal de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina selecionada do sal de adição de ácido DL-lático, o sal de adição de ácido L-lático e/ou o sal de adição de ácido D- lático. Em particular, referida formulação líquida é uma formulação oral concentrada.

Em uma concretização a presente invenção refere-se a um composto que é o sal de adição de ácido L-lático de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina. Faz-se referência particular à forma MH2.

Em uma concretização a presente invenção refere-se a um composto que é o sal de adição de ácido L-lático de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina com reflexões de XRPD a aproximadamente 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 e 14,63 (°20), p. ex., com um padrão de XRPD como ilustrado na figura 3.

Em uma concretização a presente invenção refere-se a um composto que é o sal de adição de ácido D-lático de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Em uma concretização a presente invenção refere-se a um composto que é a forma β do sal de adição de ácido DL-lático com reflexões de XRPD a aproximadamente 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08, 13,58 (°2θ), p. ex., com um padrão de XRPD como ilustrado na figura 5.

Os sais da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outro composto terapeuticamente ativo, sendo que os dois compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Exemplos de compostos terapeuticamente ativos que podem ser combinados vantajosamente com sais da presente invenção incluem sedativos ou hipnóticos, como benzodiazepinas; anticonvulsivos, como lamotrigina, ácido valpróico, topiramato, gabapentina, carbamazepina; estabilizadores do humor, como lítio; drogas dopaminérgicas, como agonistas de dopamina e L-Dopa; drogas para tratar ADHD, como atomoxetina; psicoestimulantes, como modafmil, cetamina, metilfenidato e anfetamina; outros antidepressivos, como mirtazapina, mianserina e bupropriom; hormônios, como T3, estrogênio, DHEA e testosterona; antipsicóticos atípicos, como olanzapina e aripiprazol; antipsicóticos típicos, como haloperidol; drogas para tratar doença de Alzheimer, como inibidores de colinesterase e memantina, folato; S-Adenosil-Metionina; imunomoduladores, como interferons; opiáceos, como buprenorfinas; antagonistas de receptor 1 de angiotensina II (antagonistas de ATI); inibidores de ACE; estatinas; e antagonista adrenérgico alfal, como prazosina.

Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes, e patentes aqui citadas são incorporadas aqui integralmente por referência e na mesma medida como se cada referência fosse indicada individualmente e especificamente para ser incorporada por referência, e foram apresentadas integralmente aqui (na extensão máxima permitida por lei), independentemente de qualquer incorporação, proporcionada separadamente, de documentos particulares feita alhures aqui.

O uso dos termos "um" e "uma" e "o" e referentes similares no contexto da descrição da invenção devem ser interpretados de forma a cobrir tanto o singular como o plural, exceto se indicado aqui de outra forma ou claramente contraindicado pelo contexto. Por exemplo, a expressão "o composto" deve ser compreendida como referindo a vários "compostos" da invenção ou aspecto particular descrito, exceto se indicado de outra forma.

Exceto se indicado de outra forma, todos os valores exatos proporcionados aqui são representativos de valores aproximados correspondentes (p. ex., todos os valores exemplares exatos proporcionados com relação a um fator ou medição particular podem ser considerados como também proporcionando uma medição aproximada correspondente, modificada por "cerca de", onde apropriado).

A descrição aqui apresentada de qualquer aspecto ou aspecto da invenção com o uso de termos, como "compreendendo", "apresentando", "incluindo", ou "contendo" com referência a um elemento ou elementos destina-se a fornecer suporte a um aspecto similar ou aspecto da invenção que "consiste de", "consiste substancialmente de", ou "compreende substancialmente" aquele elemento ou elementos particulares, exceto se indicado de outra forma ou contradito claramente pelo contexto (p. ex., uma composição aqui descrita como compreendendo um elemento particular deveria ser compreendida como também consistindo daquele elemento, exceto se indicado de outra forma ou claramente contraindicado pelo contexto).

Exemplos Análise

Difratogramas de raios-X em pó (XRPD, X-Ray powder diffractograms) foram medidos em um difratômetro PANalytical X 'Pert PRO X-Ray Diffractometer usando radiação de CuKα]. As amostras foram medidas em modo de reflexão na faixa de 20 de 5-40°C usando um detector X'celerator. Por todo este documento, os dados de difração são indicados ± 0,1 (°20). Exemplo 1. Forma AH1 de l-r2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenillpiperazina, L-lactato l-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (5,00 g) foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) a 50°C. A solução foi um pouco turva e foi filtrada através de um papel filtrante. Adicionou-se ácido L-(+)-lático (1,4 g) à solução e isto foi agitado à temperatura ambiente. Começou a precipitação e as suspensão foram agitadas à temperatura ambiente durante duas horas, e o produto foi isolado por meio de filtração. O sólido foi secado na estufa a vácuo a 40°C de um dia para o outro. Não foi possível medir a solubilidade aquosa da AH1 à medida que a substância se transforma em monoidrato quando exposta à água. Exemplo 2. Forma MH1 de l-12-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenillpiperazina, L-lactato 100 mg da forma AH1 de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil] piperazina, L-lactato do exemplo 1 foram deixados em um recipiente aberto em condições ambientes (22°C, 30 % de umidade relativa). Não foi possível medir a solubilidade da MH1, à medida que o composto se transforma na MH2 em calda aquosa. Exemplo 3. Forma MH2 de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenil] piperazina, L-lactato

A 100 mg da forma MH1 de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenil]piperazina, L-lactato do exemplo 2 adicionou-se 1 mL de água, e a mistura foi deixada de um dia para o outro. O precipitado (forma MH2) é removida por filtração. Exemplo 4. Forma α de l-12-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenillpiperazina, DL-lactato Base de l-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (5,00 g) foi dissolvida em acetato de etila (50 mL) a 50°C. A solução foi um pouco turva e foi filtrada através de um papel filtrante e tomou-se transparente. Adicionou-se ácido DL-lático (1,68 g) à solução e isto foi agitado à temperatura ambiente. A precipitação começou após duas horas. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e o produto foi isolado por meio de filtração. O sólido foi secado na estufa a vácuo a 40°C de um dia para o outro. Não foi possível medir a solubilidade da forma α em água, porque o composto transformou-se na forma β na calda aquosa. Exemplo 5. Forma β de l-i2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenillpiperazina, DL-lactato 100 mg da forma α de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil] piperazina, DL-lactato do exemplo 5 foram adicionados a 1 mL de água, e a mistura é deixada de um dia para o outro. O precipitado (forma β) foi removida por filtração. Exemplo 6. Forma MH de l-r2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenillpiperazina, DL-lactato 10 mg da forma α de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil] piperazina, DL-lactato do exemplo 5 foram expostos a umidade relativa elevada (25°C, 95 % de umidade relativa) durante 4 h. Não foi possível medir a solubilidade de MH em água porque transformou-se na forma beta em calda aquosa. Exemplo 7. Forma y de l-r2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- feniUpiperazina, DL-lactato 10 mg da forma MH de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil] piperazina, DL-lactato do Exemplo 7 foram aquecidos a 50°C. Não foi possível medir a solubilidade aquosa da forma y porque transforma-se na forma beta em calda aquosa. Exemplo 8. Fonna β de l-r2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)- fenillpiperazina, DL-lactato 200 g de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil] piperazina, HBr (526 mmol) foram agitados em Me-THF (3,5 L) e adicionou-se 1 M de NaOH (1 L). A suspensão foi agitada durante 15 minutos após o que todos os sólidos foram dissolvidos. As fases foram separadas, e após filtração de controle a fase Me-THF foi reduzida à metade do volume. Após resfriamento à temperatura ambiente adicionou-se ácido DL-lático (1,5 eq ~ 789 mmol) e a solução foi semeada com 0,5 % da forma β. Após 5 minutos, inicia-se a precipitação e a suspensão foi deixada agitando à temperatura ambiente de um dia para o outro. A suspensão foi então resfriada sobre gelo, filtrada e lavada 5 com 200 mL de Me-THF e secada de um dia para o outro sob vácuo a 50°C. Tabela 1 - Sumário de reflexão selecionada para os padrões de XRPD, ponto de fusão e solubilidade à temperatura ambiente das formas de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil] piperazina, lactato

na = não aplicável 10 Tabela 2 - Solubilidade à temperatura ambiente de formas de sal previamente conhecidas de l-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil] piperazina

Exemplo 9.Síntese de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil1piperazina sal de D,L-lactato

50 g (132 mmol) do sal de HBr foram suspensos em 800 mL 5 de tolueno e adicionou-se 250 mL (250 mmol; 1,9 eq) de NaOH aq. 1M. A mistura de duas fases foi aquecida a 65 °C até que todo o sólido entrasse em solução e então resfriada à temperatura ambiente. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi evaporada em vácuo dando um óleo ligeiramente amarelo. Adicionou-se 125 mL de etanol e 20 mL (269 mmol; 2,0 eq) de ácido DL- 10 lático (90 %), e a suspensão foi aquecida até que todos os sólidos se dissolvessem, seguido de resfriamento à temperatura ambiente. A solução foi semeada com alguns poucos cristais de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenif]piperazina D,L-lactato forma β, e a suspensão foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e subsequentemente 15 resfriada com um banho de gelo. O precipitado foi removido por filtração e lavado com etanol, secado em estufa a vácuo dando 36,5 g de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina D,L-lactato forma β (71 % de rendimento). Exemplo 10. Formulação oral concentrada As formulações orais concentradas indicadas abaixo foram preparadas e expostas a testes de estabilidade em condições conforme indicadas. 25/60 indica 25°C e 60 % de umidade relativa, 40/75 indica 40°C e 75 % de umidade relativa, e 60 indica 60°C. Os números indicam a quantidade de composto ativo residual após o período de teste.

A quantidade residual de l-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina nas formulações de gotejamento oral foi determinada por meio de HPLC de fase invertida de gradiente. A fase móvel consistiu de uma mistura de água e acetonitrilo com adição de TFA. A detecção foi por UV a 226 nm. a) 1,3 % de composto ativo ~1 % de base livre 0,08 % de metilparahidroxibenzoato 0,02 % de propilparahidroxibenzoato água q.s. até 100 %

b) 1,3 % de composto ativo ~1 % de base livre 5 % de hidróxi propil betaciclodextrina água q.s. até 100 %

c) 1,3 % de composto ativo ~1 % de base livre 0,1% hidróxi etilcelulose água q.s. até 100 %

d) 1,3 % de composto ativo ~1 % de base livre 1,1 % de ácido L-lático 0,1 % hidróxi etilcelulose água q.s. até 100 %

e) 2,6 % de composto ativo ~2 % de base livre 10 % de hidróxi propil betaciclodextrina água q.s. até 100 %

f) 2,6 % de composto ativo ~2 % de base livre 10 % hidróxi propil betaciclodextrina 10 % etanol a 96 % água q.s. até 100 %

g) 2,6 % de composto ativo ~2 % de base livre 10 % de metil betaciclodextrina água q.s. até 100 %

h) 2,6 % de composto ativo ~2 % de base livre 10 % de metil betaciclodextrina 10 % de etanol a 96 % água q.s. até 100 %

Claims

1. Formulação farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina selecionado a partir de DL-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, L-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina e D-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

2. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido sal é o DL-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

3. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido sal é o L-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

4. Formulação líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido sal é o D-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

5. Formulação líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a concentração do referido sal é a partir de 2,5 a 25 mg/mL.

6. Uso de um sal de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina selecionado a partir de DL-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, L-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina e D-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma formulação líquida para o tratamento de desordens do humor; desordem depressiva importante; desordem geral de ansiedade; desordem do pânico; desordem do estresse pós-traumático; depressão associada com deficiência cognitiva, doença de Alzheimer ou ansiedade; depressão com sintomas residuais; dor crônica; desordem ou abuso da alimentação, em que o referido sal está na formulação líquida.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido sal é o DL-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido sal é a forma β do DL-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, que tem por característica as reflexões XRPD a 6,01; 10,10; 10,32; 12,06; 12,84; 13,08 e 13,58 (°2θ).

9. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido sal é o L-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido sal é a forma MH 2 do L-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, que tem por característica XRPD a 5,33; 9,75; 10,10; 14,44 e 14,63 (°2θ).

11. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido sal é o D-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que a referida formulação líquida compreende a partir de 2,5 a 25 mg/mL dos referidos sais.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é o L-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é a forma MH 2 do L-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, que tem por característica XRPD a 5,33; 9,75; 10,10; 14,44 e 14,63 (°2θ).

15. Composto, caracterizado pelo fato de que é o D-lactato de 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

16. Composto, caracterizado pelo fato de que é a forma β do DL-lactato de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina, que tem por característica as reflexões XRPD a 6,01; 10,10; 10,32; 12,06; 12,84; 13,08 e 13,58 (°2θ).

17. Recipiente equipado com um agregado de gotejamento, caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação líquida definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.