CN104693145A - 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪盐的液体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪DL-乳酸加成盐的β形式，及由其制备的液体药物组合物及其用途。

Description

1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪盐的液体制剂
本申请为申请号为201080017105.8，发明名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪盐的液体制剂，申请日为2010年4月16日的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的液体药物制剂。
背景技术
在WO 03/029232中公开了游离碱形式的化合物1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(化合物I)。化合物I具有下面描述的分子结构。
化合物I的各种可药用酸加成盐已经公开在WO 2007/144005中，包括乳酸加成盐。
已经报道，化合物I发挥血清素转运蛋白抑制作用(WO 03/029232)，并且据说可有效用于治疗情感障碍，例如忧郁症和焦虑症。另外，化合物I发挥5-HT3拮抗作用和5-HT1A激动作用，这表示该化合物可用于(例如)治疗抑郁患者的认知削弱，和治疗疼痛和忧郁症中的残余症状(WO 2007/144005和WO 2008/113359)。
用化合物I进行的描述受体效果和疾病药理学的体外和体内实验已经在WO03/029232、WO 2007/144005和WO 2008/113359中介绍。
在使用HAM-D(Hamilton Rating Scale for Depression)作为临床终点的患者的临床试验中，已经试验了化合物I；详细内容参见WO 2008/113359。借助于24条款调查表，HAM-D量表可以用于评价患者忧郁症的严重程度。按照临床研究的结果，认为化合物I尤其可用于治疗具有无法睡眠和性相关的不利状况的忧郁症(WO 2008/113359)。
对于许多药物化合物，口服片剂、胶囊、丸剂或类似的吞咽剂是优选的给药形式。然而，一些患者，例如老年人和儿科患者，可能吞咽困难，所以，液体溶液可以是避免需要吞咽片剂、胶囊、丸剂等等的合适替代方案。液体溶液进一步为灵活的剂量给药方式提供了可能性。为了限制液体溶液的体积，溶液中必须具有高浓度的活性组分，这又要求活性组分的高溶解度。
本发明涉及化合物I的液体制剂。
发明内容
本发明人意外地发现，1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成盐(＝L-乳酸盐)、D-乳酸加成盐(＝D-乳酸盐)和DL-乳酸加成盐(＝DL-乳酸盐)具有高度溶解性。相应地，本发明涉及液体制剂，其包含1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成盐、D-乳酸加成盐和/或DL-乳酸加成盐。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物，其是1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成盐。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物，其是1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的D-乳酸加成盐。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，所述方法包括：对需要其的患者给予本发明的液体制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的盐在制备用于治疗某些疾病的液体药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的盐用于治疗某些疾病，其中所述盐是液体制剂形式。
在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明液体制剂的容器，其中所述容器装有滴剂集料器(aggregate)。
附图说明
图1∶无水L-乳酸盐1(AH1)的XRPD
图2∶L-乳酸盐一水合物1(MH1)的XRPD
图3∶L-乳酸盐一水合物2(MH2)的XRPD
图4∶DL-乳酸盐α型(α)的XRPD
图5∶DL-乳酸盐β型(β)的XRPD
图6∶DL-乳酸盐一水合物(MH)(具有α-形式的内含物)的XRPD
图7∶DL-乳酸盐γ型(γ)(具有α-形式的内含物)的XRPD。
本发明的详细说明
与本发明相关的制剂都是药物组合物。
在WO 2008/113359中，已经描述了1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的结晶碱和先前已知的盐的特征。这些盐的水溶性示于表2中。表1给出了本发明的盐的XRPD反射、熔点和溶解性数据。表1和2的数据表明，DL-乳酸加成盐β-形式和L-乳酸加成盐MH2具有特别高的溶解性。因此，这些盐形式适合于应用于包含1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的液体制剂中。按照表2，甲磺酸盐也受益于极其高的溶解度。然而，在药物组合物的合成中使用甲磺酸(甲磺酸盐)与醇溶剂的组合涉及获得甲磺酸烷基酯杂质的危险，其具有基因毒性(Mutat.Res.581(2005)23-34；Eur.J.Pharm.Sci.28(2006)1-6)。因此，为了用于药物组合物，乳酸盐优于甲磺酸盐。
为方便起见，1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成盐、D-乳酸加成盐和DL-乳酸加成盐称为本发明的盐。L-乳酸加成盐和DL-乳酸加成盐两者都存在一些多晶形式，如实施例所示。具体提到的是DL-乳酸加成盐β形式作为本发明的盐。为了方便起见，乳酸加成盐还称为乳酸盐。
多晶形式的特点在于表1所列和图1-7所描述的其相应的XRPD反射。
在本文中，L-乳酸盐的AH1形式表示无水形式，其特征为：在4.65、10.96和13.97(°2θ)处具有XRPD反射，并且进一步以图1为特征。
在本文中，L-乳酸盐的MH1形式表示第一种一水合物形式，其特征为：在4.36、8.73、11.18、11.81、12.78和13.11(°2θ)处具有XRPD反射，并且进一步以图2为特征。
在本文中，L-乳酸盐的MH2形式表示第二种一水合物形式，其特征为：在5.33、9.75、10.10、14.44和14.63(°2θ)处具有XRPD反射，并且进一步以图3为特征。
在本文中，DL-乳酸盐的α形式表示第一种多晶型物，其特征为：在6.67、8.33、9.44、11.82和15.35(°2θ)处具有XRPD反射，并且进一步以图4为特征。
在本文中，DL-乳酸盐的β形式表示第二种多晶型物，其特征为：在6.01、10.10、10.32、12.06、12.84、13.08和13.58(°2θ)处具有XRPD反射，并且进一步以图5为特征。
在本文中，DL-乳酸盐的MH形式表示一水合物形式，其特征为：在4.37、8.73、11.14、11.78、12.75和13.11(°2θ)处具有XRPD反射，并且进一步以图6为特征。
在本文中，DL-乳酸盐的γ形式表示第三种多晶型物，其特征为：在4.63、10.94、11.65和13.93(°2θ)处具有XRPD反射，并且进一步以图7为特征。
乳酸亦称为2-羟基丙酸，并且其与本发明中使用的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪形成1:1酸加成盐。
可以按照WO 03/029232和WO 2007/144005中公开的方法制备1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪。实施例公开了获得本发明的盐的具体途径。简单地说，L-乳酸盐AH1和DL-乳酸盐α形式可以如下制备：在合适的无水有机溶剂中，例如乙酸乙酯，将L-乳酸或DL-乳酸分别加入到1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪中，反过来也如此，而后沉淀，该沉淀可以通过例如冷却、除去溶剂、加入另一种无水溶剂或其组合来形成。
L-乳酸盐MH1可以如下直接形成：将L-乳酸盐AH1暴露于较高的相对湿度中。L-乳酸盐MH2是L-乳酸盐一水合物的更稳定型，并且如下形成：将1mL水加入到100mg的L-乳酸盐MH1中。L-乳酸盐MH2的水溶性是26mg/mL。DL-乳酸盐β形式是由DL-乳酸盐α形式的水浆液获得的。β形式是DL-乳酸盐的更稳定的多晶形变体，并且具有8mg/mL的溶解度。DL-乳酸盐MH是如下获得的：DL-乳酸盐α形式暴露于高相对湿度中。通过加热DL-乳酸盐MH1，获得DL-乳酸盐γ形式。在整个该文件中(除非另有陈述)，本发明盐的浓度的指标，例如5mg/ml，表示等同于指定的游离碱数量所表示的浓度，例如5mg/ml。
本发明人已经注意到，在本发明的制剂中存在乳酸，提高了本发明盐的溶解度。存在乳酸，不论以D-、L-或DL-乳酸形式，可以使本发明盐的溶解度提高至20-25mg/mL。
仅仅制备了L-乳酸和DL-乳酸的盐；然而，1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪不是手性的，并且L-乳酸盐和D-乳酸盐是对映体，因此，D-乳酸盐存在(以镜象形式)于相同晶体形式中，具有与L-乳酸盐相同的XRPD图、熔点和溶解度。各种形式的L-乳酸盐和DL-乳酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)描述在图1-7中。
液体制剂可以用于口服或肠胃外给药。包括输注溶液的肠胃外给药液体制剂在许多方面与其它液体制剂相似，但另外的其特征在于无菌和等渗性。
本发明的液体口服制剂可以以糖浆剂、酏剂、口服溶液、混悬剂或浓缩的口服制剂形式提供。这些给药形式的一个优点是患者不必吞咽固体形式，固体形式尤其对于老年和儿科患者或口腔或喉咙损伤的患者可能是困难的。
糖浆剂和酏剂典型地是含有活性药物组分的甜味的、加香味的液体。糖浆剂典型地具有更高的糖含量，酏剂常常含有醇。口服溶液是活性组分的溶液。混悬剂是包含分散在液体中的固体颗粒的两相系统。糖浆剂、酏剂、口服溶液和混悬剂的给予典型地包括摄入相对大量的液体，即10-50mL。
与此相反，通过从合适分配器中量出预先测定体积的所述制剂，将得到的体积加入到装有液体(水、汁液或类似的物质)的玻璃杯(患者利用其饮用液体)中，可以给予患者本发明的浓缩的口服制剂。为方便起见，量出少量体积，例如小于2mL，例如小于1mL，例如小于0.5mL。作为这种产品的例子，英国制定规章的当局(Medicines and Healthcare ProductsRegulatory Agency(MHRA))已经批准了包含40mg/ml抗抑郁剂西酞普兰的浓缩口服制剂。
在一个具体实施方案中，通过从合适分配器(例如，含有滴集料器(aggregate)的容器)中量出预先测定的所述制剂的滴数，将液滴加入到装有液体(水、汁液或类似的物质)的玻璃杯(患者利用其饮用液体)中，可以给予患者本发明的浓缩口服制剂。在本文中，滴集料器(aggregate)是安装在容器上的集料器(aggregate)，该集料器可以使所述容器内的液体能够从所述容器中以分散液滴的形式分配。
初步结果已经表明，当接触光时，本发明的浓缩口服制剂有不稳定的倾向。为了克服这一潜在的问题，可以将制剂避光保存，例如，保存在不透明容器中，或保存在通过盒子避光的容器中。
在口服浓缩制剂中，本发明盐的浓度是通过所希望收集的液滴数目(或体积)，和所希望给予的盐的数量来确定的。在一方面的治疗安全性/效果和另一方面的方便性之间，通常认为，量出大约5-20个液滴是最佳的折中方案。如果本发明盐的浓度过高，即，如果只打算量出少量液滴，则可能危害治疗的安全性或效果。由于液滴数量少，比目标数量多或少一或两个液滴，将会显著地提高所提供剂量的不确定性。另一方面，如果本发明盐的浓度过低，所要量出的液滴数目很高，对于患者或管理者来说太麻烦。
对于2.5mg的日剂量，具有2.5mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。2.5mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于2.5mg的剂量来说，可以给予20个液滴。
对于2.5mg的日剂量，具有5mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。5mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于2.5mg的剂量来说，可以给予10个液滴。
对于2.5mg的日剂量，具有10mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。10mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于2.5mg的剂量来说，可以给予5个液滴。
对于5mg的日剂量，具有5mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。5mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于5mg的剂量来说，可以给予20个液滴。
对于5mg的日剂量，具有10mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。10mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于5mg的剂量来说，可以给予10个液滴。
对于5mg的日剂量，具有20mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。20mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于5mg的剂量来说，可以给予5个液滴。
对于10mg的日剂量，具有10mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。10mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于10mg的剂量来说，可以给予20个液滴。
对于10mg的日剂量，具有20mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。20mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于10mg的剂量来说，可以给予10个液滴。
对于20mg的日剂量，具有20mg/mL活性组分浓度的浓缩口服制剂可以是合适的。20mg/mL的浓度和20滴/mL的液滴数量，对于20mg的剂量来说，可以给予20个液滴。
因此，在一个实施方案中，本发明的浓缩口服制剂包含大约2.5-20mg/mL本发明的盐。具体实例包括大约5-20mg/mL，大约5-15mg/mL，大约5-10mg/mL和大约2.5、5、7.5、10、15或20mg/mL。
在一个实施方案中，本发明的浓缩口服制剂包含至少2.5mg/mL本发明的盐。
在一个实施方案中，本发明的浓缩口服制剂包含至少5mg/mL本发明的盐。
在一个实施方案中，本发明的浓缩口服制剂包含至少10mg/mL本发明的盐。
在一个实施方案中，本发明的浓缩口服制剂包含至少20mg/mL本发明的盐。
除了本申请的盐之外，本申请的口服制剂，尤其是浓缩口服制剂，可以包含溶剂、缓冲剂、表面活性剂、表面张力调节剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、味觉掩蔽剂、调味剂等等。
溶剂的例子包括水及其它溶剂，这种溶剂可与水或增溶剂互溶，并且适合于口服目的。合适溶剂的例子是乙醇，丙二醇，丙三醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，山梨糖醇和苯甲醇。通过向溶液中加入可药用共溶剂、环糊精或其衍生物，可以进一步提高活性组分的水溶性。
缓冲系统可以用于保持制剂的pH值在最佳pH值范围。缓冲系统是合适数量的弱酸，例如乙酸，磷酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸或枸橼酸，和其共轭碱的混合物。理想地，当用中性、略微酸性或略微碱性的饮料稀释时，缓冲系统具有足够的能力保持在目标pH值范围内。
表面活性剂是增溶活性化合物的物质，其不能充分地溶于水介质中，通常形成胶团。优选，使用的表面活性剂应该是非离子型的(由于毒性更小)。可以使用高浓度的表面活性剂，以允许在给药期间进行稀释而没有沉淀的情况发生。表面活性剂的例子包括吐温类(tweens)、司盘类(spans)和甘油单酯和甘油二酯。
可以包含表面张力调节剂，以便调节浓缩口服制剂的液滴数量。表面张力调节剂的例子是乙醇，其可以降低表面张力，并提高液滴数量。
可以包含粘度调节剂，以便调节浓缩口服制剂的液滴速率。从装有液滴集料器(aggregate)的容器中量出分散液滴形式的制剂的液滴速率应该优选不超过每秒2滴。粘度调节剂的例子包括乙醇，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和甘油。
可以加入防腐剂，以便防止微生物(例如细菌、酵母和真菌)在液体制剂中生长，防腐剂可能需要反复使用。在目标pH值范围内，合适的防腐剂应该是可药用的、物理化学稳定的和有效的。防腐剂的例子包括乙醇，苯甲酸，山梨酸，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯和苯甲醇。
在溶解形式中，药物典型地比固体形式对化学降解更敏感；由此需要在液体制剂中包含抗氧化剂。抗氧化剂的例子包括没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯，抗环血酸，亚硫酸钠，枸橼酸和EDTA。
在一些制剂中，可以使用着色剂，使得产品具有均匀的外观。一些活性组分可能进一步对光很敏感，可以证明，需要向液滴制剂中加入着色剂，以便使其避光和为了稳定性的目的。合适的着色剂包括例如酒石黄和晚霞黄。
甜味剂可以屏蔽与一些制剂有关的讨厌味觉，或得到目标味道。甜味剂的例子是糖精，糖精的钠盐，葡萄糖，山梨糖醇，丙三醇，双氧恶噻嗪钾和新橙皮苷二氢查耳酮。通过加入一或多种增香剂，可以使味道进一步最佳化。合适的增香剂是果香香精，例如樱桃，覆盆子，红醋栗，柠檬或草莓调味剂，或其它调味剂，例如甘草(liquorish)，大茴香，胡椒薄荷，焦糖等等。可以用液滴集料器(aggregate)给药的化合物I的乳酸加成盐的浓缩口服制剂的具体例子是下列例子。进一步实例提供于实施例部分中。活性化合物是指化合物I的DL-乳酸盐、L-乳酸盐或D-乳酸盐。1％的化合物I的游离碱形式相当于1.3％的活性化合物。2％的化合物I的游离碱形式相当于2.6％的活性化合物。这些实施例只是为了举例说明本发明，不应该将其理解为限制性的。
0.33％活性化合物
0.08％对羟苯甲酸甲酯
0.02％对羟苯甲酸丙酯
0.2％羟乙基纤维素
水加至100％
0.65％活性化合物
5％羟基丙基β-环糊精
0.02％没食子酸丙酯
0.2％sorbinsyre
水加至100％
1.3％活性化合物
0.1％羟乙基纤维素
水加至100％
2.6％活性化合物
10％羟基丙基β-环糊精
水加至100％。
化合物I的药理学特性公开在WO 03/029232、WO 2007/144005和WO 2008/113359中。简单地说，化合物I是血清素转运蛋白的抑制剂、5-HT3受体的拮抗剂和5-HT1A受体的激动剂。化合物I在大鼠脑中引起血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱的胞外水平的提高[Moore等人，Eur.Neuropsychopharmacol.,18,suppl 4,s321,2008]。'359申请还公开了抑郁患者的临床试验的结果，该临床试验使用相应的HBr加成盐，显示了意外低水平的睡眠和性相关的不利状况。
基于该背景，预期本发明的盐可有效用于治疗情绪病症，例如，重度抑郁病症，广义性焦虑症，恐慌病症，外伤后的精神紧张性病症和与焦虑有关的忧郁症，即共同存在的忧郁症和焦虑症。预期对胞外乙酰胆碱水平的影响转化为对认知能力的效果，参见：乙酰化胆碱脂酶抑制剂在治疗阿尔茨海默氏病中的用途。由此，本发明的盐还可以用于治疗与认知削弱和阿尔茨海默氏病有关的忧郁症。
在改善临床相关量表(例如HAMD或MADRS)的意义上，患有重度抑郁病症的一部分患者可以对用例如选择性血清素转运抑制剂的治疗作出反应，但还保持其它症状，例如认知和/或睡眠症状。在本文中，这些患者被称为具有残余症状的忧郁症。预期本发明的盐可有效用于治疗这种患者。
提供的临床前数据，例如，在WO 2008/113359中提供的临床数据，支持化合物I可以用于治疗疼痛的观点。在一个实施方案中，疼痛是慢性疼痛或与慢性疼痛有关的疼痛，慢性疼痛包括：假肢痛，神经性疼痛，糖尿病性神经病变，疱疹后神经痛(PHN)，腕管综合征(CTS)，HIV神经病，复杂区域疼痛综合症(CPRS)，三叉神经的神经痛，三叉神经痛，外科手术介入(例如，手术后的镇痛)，糖尿病性血管病变，毛细血管阻力，与胰岛炎有关的糖尿病症状，与月经有关的疼痛，与癌有关的疼痛，牙齿疼痛，头痛，偏头痛，紧张型头痛，三叉神经痛，柯斯顿氏综合征，肌筋膜疼痛，肌原纤维损伤，肌纤维痛综合症，骨骼和关节疼痛(骨关节炎)，类风湿性关节炎，与灼伤有关的损伤所引起的类风湿性关节炎和浮肿，由于骨关节炎、骨质疏松症、骨骼转移病变或未知理由造成的扭伤或骨折疼痛，痛风，纤维组织炎，肌筋膜疼痛，胸部出口综合征，上背疼痛或下背疼痛(其中背疼痛由系统、区域或原发性脊柱疾病(神经根病)引起)，骨盆疼痛，心脏胸痛，非心脏胸痛，脊髓损伤(SCI)相关的疼痛，中枢性中风后疼痛，癌神经病，AIDS疼痛，镰状细胞疼痛或老年疼痛。在一个实施方案中，疼痛是肠易激综合症(IBS)。
基于药理学特性，还预期本发明的盐可以用于治疗进食障碍，例如，肥胖症、狂食、厌食和暴食症，和物质滥用，例如醇、烟碱和药物滥用。
由此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗选自下列的疾病的方法：情绪病症；重度抑郁病症；常规焦虑症；恐慌病症；外伤后的精神紧张性障碍；与认知削弱、阿尔茨海默氏病或焦虑有关的忧郁症；带有残留症状的忧郁症；慢性疼痛；进食障碍或滥用现象，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的本发明的液体制剂。
由于在用1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪治疗过程中所观察到的极低水平的不利状况，本发明的液体制剂还可以用作不能使用其它药物(由于睡眠或性相关的不利状况)的患者的二线治疗，其它药物例如其它抗抑郁剂，例如选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)，选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，去甲肾上腺素/血清素再摄取抑制剂(SNRI)或三环化合物(TCA)。在该实施方案中，所要治疗的患者已经接受另一种药物(或仍正在接受)，由于睡眠或性相关的不利状况，停止或减少这种药物(或必须停止或减少)。在一个实施方案中，所述液体制剂是浓缩口服制剂。
在一个实施方案中，已经诊断所要治疗的患者患有所述患者正在治疗的疾病。
典型的口服剂量在大约每天0.01至大约5mg/kg体重范围之内，优选每天大约0.01至大约1mg/kg体重，给予一个或多个剂量，例如1至3个剂量。确切剂量取决于给药的频率和模式，所治疗患者的性别、年龄、体重和一般条件，所治疗病症和所要治疗的任何伴随疾病的性质和严重程度及本领域技术人员了解的其它因素。
成人的典型口服剂量在0.5-50mg/天本发明盐的范围之内，例如1-10mg/天。这可以典型地通过给予0.5-50mg本发明的盐来实现，例如0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30或40mg本发明的盐，每天给予一或两次。在儿科治疗的情况下，可以按照年龄和/或体重减少剂量。
本文使用的化合物的“治疗有效量”是指在包括给予所述化合物的治疗干预中足以治愈、减轻或部分抑制所给定疾病和其并发症的临床表现的数量。将足以达到这种目标的数量定义为“治疗有效量”。该术语还包括：在包括给予所述化合物的治疗中足以治愈、减轻或部分抑制所给定疾病和其并发症的临床表现的数量。对于每个目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及患者的体重和一般状态。可以理解，可以使用常规实验确定合适的剂量，通过构成有价值的模型(matrix)，并在该模型(matrix)中试验不同的点，这都在受过训练的医生的常规技术范围之内。
本文使用的术语“治疗”和“医治”是指为了抵御病症(例如疾病或障碍)而对患者的管理和护理。该术语包括对给定的、患者所患有的病症的全谱治疗，例如，给予活性化合物，以便减轻症状或并发症，延缓疾病、障碍或病症的发展，减轻或去除症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症，以及预防病症，其中应该将预防理解为：为了抵御疾病、病症或障碍而对患者的管理和护理，并且包括给予活性化合物，以便预防症状或并发症的发作。尽管如此，预防性(预防)和治疗性(治疗)治疗是本发明的两个独立方面。优选，所治疗的患者是哺乳动物，尤其是人类。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的盐用于制备液体制剂的用途，该液体制剂用于治疗选自下列的疾病：情绪病症；重度抑郁病症；常规焦虑症；恐慌病症；外伤后的精神紧张性障碍；与认知缺陷、阿尔茨海默氏病或焦虑有关的忧郁症；带有残留症状的忧郁症；慢性疼痛；进食障碍或滥用现象。
在一个实施方案中，所述盐选自DL-乳酸盐的β形式和L-乳酸盐的MH2形式。
在一个实施方案中，所述液体制剂是浓缩口服制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的盐用于治疗选自下列的疾病：情绪病症；重度抑郁病症；常规焦虑症；恐慌病症；外伤后的精神紧张性障碍；与认知缺陷、阿尔茨海默氏病或焦虑有关的忧郁症；带有残留症状的忧郁症；慢性疼痛；进食障碍或滥用现象，其中所述盐是液体制剂形式。
在一个实施方案中，所述盐选自DL-乳酸盐和L-乳酸盐。
在一个实施方案中，所述液体制剂是浓缩口服制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及液体制剂，其包含选自DL-乳酸加成盐、L-乳酸加成盐和/或D-乳酸加成盐的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的盐。尤其是，所述液体制剂是浓缩口服制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物，其是1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成盐。具体提到的是MH2形式。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物，其是1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的L-乳酸加成盐，在大约5.33、9.75、10.10、14.44和14.63(°2θ)处具有XRPD反射，例如，具有图3所描述的XRPD图。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物，其是1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的D-乳酸加成盐。
在一个实施方案中，本发明涉及化合物，其是DL-乳酸加成盐的β形式，在大约6.01、10.10、10.32、12.06、12.84、13.08、13.58(°2θ)处具有XRPD反射，例如，具有图5所描述的XRPD图。
本发明的盐可以单独给予或与其它治疗活性化合物组合给予，其中可以同时或顺序给予两种化合物。可以有利地与本发明的盐组合的治疗活性化合物的例子包括：镇静或安眠药，例如苯并二氮杂抗惊厥剂，例如乐命达，丙戊酸，托吡酯，加巴喷丁，卡马西平；情绪稳定剂，例如锂；多巴胺能药物，例如多巴胺激动剂和L-Dopa；治疗ADHD的药物，例如阿托西汀(atomoxetine)；精神兴奋剂，例如莫达非尼(modafinil)，氯胺酮，利他林和苯丙胺；其它抗抑郁剂，例如米尔塔扎平(mirtazapine)，米安舍林和安非他酮(buproprion)；激素，例如T3，雌激素，DHEA和睾酮；非典型性的抗精神病药，例如奥氮平和阿立哌唑；典型的抗精神病药，例如氟哌丁苯；治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，例如胆碱酯酶抑制剂和美金胺(Memantine)，叶酸；S-腺苷甲硫氨酸；免疫调节剂，例如干扰素；阿片剂，例如丁丙诺啡(buprenorphins)；血管紧张素II受体1拮抗剂(AT1拮抗剂)；ACE抑制剂；他汀类(statins)；和alpha1肾上腺素能拮抗剂，例如哌唑嗪。
因此本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，是以引证的方式将它们以整体引入本文，并且引用的程度是如每个参考文献是单独地指明被引入那样，并且具体地表明是以引证的方式结合的，且以其全部在这里列出(至法规容许的极限程度)，不考虑本文任何其它地方所做出的分开提供的具体文件的引入。
在描述本发明的上下文中使用术语“一个”和“一种”和“该”和类似的对象，可以被解释为涵盖单数和复数两种情况，除非在这里另有陈述或同上下文有明显矛盾。例如，短语“该化合物”将被理解对本发明或具体描述的方面的各种“化合物”的提及，除非另有陈述。
除非另有陈述，在这里提供的所有精确值代表相应的近似值(例如，对于具体因数或测定所提供的所有确切的作例证的值可以被认为还提供了如果合适的话通过"大约"修饰的、相应的近似测定值)。
本文本发明的任何方面或方面的描述使用术语例如“包含”、“具有”、“包括”、或“含有”一种要素或多种要素目的是为了给类似的方面或本发明的“由...组成”、“基本上由...组成”或“基本上包含”该一或多种要素的方面提供支持，除非另有说明或明显同上下文相矛盾(例如，本文描述的包含一种具体要素的组合物，应该被理解为还描述了由该要素组成的组合物，除非另有说明或明显同上下文相矛盾)。
实施例
分析
X射线粉末衍射(XRPD)是使用CuKα1辐射、在PANalytical X'Pert PRO X射线衍射仪上测定的。在5-40℃下，使用X'celerator检测器，以2θ范围的反射模式测定样品。在整个该文件中，衍射数据以±0.1(°2θ)表明。
实施例1.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，L-乳酸盐的AH1形式
在50℃，将1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-哌嗪碱(5.00g)溶于乙酸乙酯(50mL)中。该溶液有点混浊，通过纸过滤器过滤。将L-(+)-乳酸(1.84g)加入到该溶液中，并在室温下搅拌。沉淀开始，在室温下搅拌该悬浮液两小时，并过滤分离产物。在真空烘箱中、在40℃干燥该固体过夜。不能测定AH1的水溶性，因为当该物质与水接触时，其转变成一水合物。
实施例2.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，L-乳酸盐的MH1形式
将100mg实施例1的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，L-乳酸盐的AH1形式在环境条件(22℃，30％RH)下放置在开口容器中。不能测定MH1的溶解度，因为该化合物在水浆液中转变成MH2。
实施例3.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，L-乳酸盐的MH2形式
向100mg实施例2的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，L-乳酸盐的MH1形式中加入1mL水，并将该混合物放置过夜。将沉淀(MH2-形式)过滤。
实施例4.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的α形式
在50℃，将1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-哌嗪碱(5.00g)溶于乙酸乙酯(50mL)中。该溶液有点混浊，通过纸过滤器过滤，其变得清澈。将DL-乳酸(1.68g)加入到该溶液中，并在室温下搅拌。两小时之后开始沉淀。在室温下搅拌该悬浮液两小时，并过滤分离产物。在真空烘箱中、在40℃干燥该固体过夜。不能测定α形式在水中的溶解度，因为该化合物在水浆液中转变成β形式。
实施例5.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的β形式
向100mg实施例5的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的α形式中加入1mL水，并将该混合物放置过夜。将沉淀(β-形式)过滤。
实施例6.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的MH形式
使10mg实施例5的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的α形式与高相对湿度(25℃，95％RH)接触4小时。不能测定MH在水中的溶解度，因为它在水浆液中转变成β形式。
实施例7.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的γ形式
将10mg实施例7的1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的MH形式加热至50℃。不能测定γ形式的水溶性，因为它在水浆液中转变成β形式。
实施例8.1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，DL-乳酸盐的β形式
将200g 1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，HBr(526mmol)在Me-THF(3.5L)中搅拌，并加入1M NaOH(1L)。搅拌该悬浮液15分钟，而后所有的固体溶解。分离各相，空白过滤(blank filtration)之后，Me-THF相减少到一半体积。冷却至室温后，加入DL-乳酸(1.5eq～789mmol)，并用0.5％β形式将该溶液播种籽晶。5分钟之后，开始沉淀，并将该悬浮液在环境温度下搅拌过夜。然后将该悬浮液在冰上冷却，过滤，并用200mL Me-THF洗涤，在50℃真空干燥过夜。
表1:1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪，乳酸盐的各种形式的XRPD图的所选择的反射、熔点和室温溶解度的概述
na＝不适合。
表2:1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪的先前已知的盐形式的室温溶解度
实施例9.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪D,L-乳酸盐的合成
将50g(132mmol)的HBr盐悬浮在800mL甲苯中，并加入250mL(250mmol；1.9eq)1MNaOH水溶液。将该两相混合物加热至65℃，直到所有固体溶解为止，而后冷却至室温。分离各相，并将有机相真空蒸发，得到略微黄色的固体。加入125mL乙醇和20mL(269mmol；2.0eq)DL-乳酸(90％)，并将该悬浮液加热，直到所有的固体溶解为止，而后冷却至室温。用少许1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪D,L-乳酸盐β形式的晶体播种该溶液，并将该悬浮液在室温下搅拌过夜，随后用冰浴冷却。过滤沉淀，用乙醇洗涤，在真空烘箱中干燥，得到36.5g 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪D,L-乳酸盐β形式(71％产率)。
实施例10.浓缩口服制剂
制备下面表示的浓缩口服制剂，并在所表示的条件下进行稳定性试验。25/60表示25℃和60％RH，40/75表示40℃和75％RH，60表示60℃。数字表示试验时间之后的残留活性化合物的数量。
1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪在口服液滴制剂中的残留数量是利用梯度反相HPLC测定的。移动相由水和乙腈(加入TFA)的混合物组成。在226nm处，用UV检测。
a)
1.3％活性化合物～1％游离碱
0.08％对羟苯甲酸甲酯
0.02％对羟苯甲酸丙酯
水加至100％
b)
1.3％活性化合物～1％游离碱
5％羟基丙基β-环糊精
水加至100％
c)
1.3％活性化合物～1％游离碱
0.1％羟乙基纤维素
水加至100％
d)
1.3％活性化合物～1％游离碱
1.1％L-乳酸
0.1％羟乙基纤维素
水加至100％
e)
2.6％活性化合物～2％游离碱
10％羟基丙基β-环糊精
水加至100％
f)
2.6％活性化合物～2％游离碱
10％羟基丙基β-环糊精
10％乙醇96％
水加至100％
g)
2.6％活性化合物～2％游离碱
10％甲基β-环糊精
水加至100％
h)
2.6％活性化合物～2％游离碱
10％甲基β-环糊精
10％乙醇96％
水加至100％

Claims (4)

1.一种化合物，其为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪DL-乳酸加成盐的β形式，其特征在于，所述β形式的特征为在6.01、10.10、10.32、12.06、12.84、13.08和13.58(°2θ)处具有XRPD反射。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物的XRPD图谱如图5所示。
3.一种液体药物组合物，其由权利要求1或2所述的化合物制备而得。
4.权利要求1或2所述的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的DL-乳酸加成盐的β形式在制备液体药物组合物中的用途，所述液体药物组合物用于治疗选自下列的疾病：心境障碍；重症抑郁障碍；广泛性焦虑障碍；恐慌症；创伤后应激障碍；与认知削弱、阿尔茨海默氏病或焦虑；带有残留症状的抑郁症；慢性疼痛；进食障碍；或滥用。
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