TWI461224B - １－〔２－（２，４－二甲基苯硫基）苯基〕－哌之鹽之液體調配物 - Google Patents

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Description

1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌 之鹽之液體調配物
本發明係關於1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之鹽之液體醫藥調配物。
化合物1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌(化合物I)已於WO 03/029232中以自由鹼之形式揭示。化合物I具有如下所述的分子結構式。
化合物I之不同的藥學上可接受的酸加成鹽(包括乳酸加成鹽)已揭示於WO 2007/14405中。
化合物I已被報導可發揮血清素轉運子抑制作用(WO 03/029232)並被指出於治療情感性障礙(如抑鬱症及焦慮)是有用的。另外，化合物I發揮5-HT3 拮抗作用及5-HT1A 激動作用，其暗示此化合物於(例如)治療抑鬱病患之認知損傷、及治療抑鬱症之疼痛及殘餘症狀是有用的(WO 2007/144005與WO 2008/113359)。
描述受體效能及疾病藥物學且以化合物I進行之試管內及活體內試驗，已於WO 03/029232、WO 2007/144005及WO 2008/113359中概述。
化合物I已於臨床試驗中在病患中測試，其使用漢氏抑鬱量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAM-D)作為臨床療效指標；詳見WO 2008/113359。HAM-D量表可用24題的問卷以評估病患的抑鬱嚴重度。根據臨床研究的結果，咸相信化合物I於治療避免睡眠的抑鬱症及與性相關的不良事件係特別有用的(WO 2008/113359)。
對許多醫藥化合物，意欲用於吞嚥的錠劑、膠囊、藥丸或相似者是較佳的施用形式。但是，有些病患(如老人及小兒病患)可能有吞嚥的困難，而液體溶液可能為避免吞嚥錠劑、膠囊、藥丸、等之需求的適當替代物。液體溶液進一步提供了有彈性的給藥攝生法之可能性。為了限制液體溶液的體積，必須在溶液中具有高濃度的活性成分，其再次需要活性成分之高溶解度。
本發明係關於化合物I之液體調配物。
本發明之發明人已驚訝地發現1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌的L-乳酸加成鹽(=L-乳酸鹽)，D-乳酸加成鹽(=L-乳酸鹽)及DL-乳酸加成鹽(DL-乳酸鹽)係高度可溶的。因此，本發明係關於液體調配物其含有1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之L-乳酸加成鹽、D-乳酸加成鹽及/或DL-乳酸加成鹽。
於一個具體實例中，本發明係關於一種化合物，其為1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之L-乳酸加成鹽。
於一個具體實例中，本發明係關於一種化合物，其為1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之D-乳酸加成鹽
於一個具體實例中，本發明係關於一種治療方法，該方法包含施用本發明之液體調配物予需要其之病患。
於一個具體實例中，本發明係關於本發明之鹽之用途，其用於製造治療特定疾病之液體醫藥組成物。
於一個具體實例中，本發明係關於本發明之鹽，其用於治療特定疾病，其中該鹽於液體調配物中。
於一個具體實例中，本發明係關於含有本發明的液體調配物的容器，其中該容器安裝有液滴聚集器。
本發明所關於的調配物係所有的醫藥組成物。
1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之結晶鹼及先前所知的鹽之特色已描述於WO 20081/13359。這些鹽類之水溶性如表2所示。表1展示本發明之鹽的XRPD反射、熔點及溶解度數據。如表1及表2之數據證明的，DL-乳酸加成鹽β型及L-乳酸加成鹽MH2具異常高的溶解度。因此，這些鹽的型式會適用於含有1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌的液體調配物之應用。根據表2，甲基磺酸鹽亦受惠於極高的溶解度。但是，於合成醫藥組合物中使用甲基磺酸結合酒精溶劑，會涉及得到可能具基因毒性之烷基甲磺酸不純物的風險(Mutat .Res . 581(2005) 23-34;Eur .J .Pharm .Sci . 28(2006) 1-6)。因此乳酸鹽類應用在醫藥組成物較甲基磺酸鹽為優。
為便利，1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之L-乳酸加成鹽、D-乳酸加成鹽及DL-乳酸加成鹽係稱為本發明之鹽。D-乳酸加成鹽及DL-乳酸加成鹽如實施例所示皆以數種多晶型式存在。特別提及DL-乳酸加成鹽β型為本發明之鹽。為便利，乳酸加成鹽亦稱為乳酸鹽。
諸多晶型式以表1所列及圖1-7所述的其等個別XPRD反繞描述特色。
在本文中，L-乳酸鹽之AH1型意欲指一種無水物型，其特徵在於4.65、10.96及13.97(°2θ)的XPRD反射，而圖1進一步描述其特徵。
在本文中，L-乳酸鹽之MH1型意欲指一種第一單水合物型，其特徵在於4.36、8.73、11.18、11.81、12.78及13.11(°2θ)的XPRD反射，而圖2進一步描述其特徵。
在本文中，L-乳酸鹽之MH2型意欲指一種第二單水合物型，其特徵在於5.33、9.75、10.10、14.44及14.63(°2θ)的XPRD反射，而圖3進一步描述其特徵。
在本文中，DL-乳酸鹽之α型意欲指一種第一多晶型，其特徵在於6.67、8.33、9.44、11.82及15.35(°2θ)的XPRD反射，而圖4進一步描述其特徵。
在本文中，DL-乳酸鹽之β型意欲指一種第二多晶型，其特徵在於6.01、10.10、10.32、12.06、12.84、13.08及13.58(°2θ)的XPRD反射，而圖5進一步描述其特徵。
在本文中，DL-乳酸鹽之MH型意欲指一種單水合物型，其特徵在於4.37、8.73、11.14、11.78、12.75及13.11(°2θ)的XPRD反射，而圖6進一步描述其特徵。
在本文中，DL-乳酸鹽之γ型意欲指一種第三多晶型，其特徵在於4.63、10.94、11.65及13.93(°2θ)的XPRD反射，而圖7進一步描述其特徵。
乳酸稱為2-羥丙酸，而其與本發明所用之1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌形成1：1酸加成鹽。
可如WO 03/029232及WO 2007/144005所揭示者製備1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌。實施例揭示得到本發明之鹽類的特定途徑。簡言之，L-乳酸鹽AH1及DL-乳酸鹽之α型可藉由以下者製備：於適合的無水有機溶劑(如乙酸乙酯)中，分別將L-乳酸或DL-乳酸加至1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌或反之亦然，之後沉澱，該沉澱可經例如冷卻進行，移除溶劑，添加另外的無水溶劑或其結合。
L-乳酸鹽MH1係藉由將L-乳酸鹽AH1暴露至較高的相對濕度而直接形成。L-乳酸鹽MH2是L-乳酸鹽單水合物較為安定的形式且係藉由將1mL的水添加至100 mg的L-乳酸鹽MH1而形成。L-乳酸鹽MH2的水溶性為26 mg/mL。DL-乳酸鹽β型係得自DL-乳酸鹽α型於水中的漿狀物。β型為DL-乳酸鹽較安定的多晶型修飾並具8 mg/mL的溶解度。DL-乳酸鹽MH係藉由將DL-乳酸α型暴露至較高的相對濕度而獲得。經由加熱DL-乳酸鹽MH1，已得到DL-乳酸鹽γ型。於本文通篇(除非另表示)，本發明之鹽的濃度之表示，例如5 mg/ml，意欲指相等於所示的自由鹼之量，例如5 mg/ml，的濃度。
本發明之發明人已注意到乳酸存在於本發明之調配物中可增加本發明之鹽的溶解度。乳酸，不論是D-、L-或DL-乳酸，之存在可增加本發明之鹽類的溶解度至20-25 mg/mL。
只有L-乳酸及DL-乳酸的鹽已被製造；但是1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌並非掌性，而L-乳酸鹽和D-乳酸鹽為鏡像異構物，且因此D-乳酸鹽以與L-乳酸鹽相同的晶型(以鏡像)存在且與L-乳酸鹽具相同的XRPD圖形、熔點及溶解度。不同形式的L-乳酸鹽及DL-乳酸鹽的X射線粉末繞射圖述於圖1-7。
液體調配物可意欲用於口服或非經腸施予。用於非經腸施用的液體調配物(包括輸注液)在許多方面與其他液體調配物相似，但是額外的特徵係其為無菌的及等張的。
本發明的液體口服調配物可呈糖漿、酏劑、口服液、懸浮劑、或濃縮的口服調配物。這些施用形式的優點之一是病患(特別是年長的及小兒科的病患或嘴部或喉部有傷口的病患)不需吞嚥固體形式(其可能會有困難)。
糖漿與酏劑典型地為含有活性醫藥成分的加甜、調味過的液體。糖漿典型地具較高的糖含量，而酏劑通常亦含有酒精。口服溶液為活性成分的溶液。懸浮劑為含有固體顆粒分散於液體中的二相系統。糖漿、酏劑、懸浮劑及口服液的施用一般牽涉攝取相對大量(即10-15 mL)的液體。
相較之下，本發明之濃縮口服調配物係藉由以下者施用予病患：自適當的配藥計配給預定體積的該調配物，將所得體積加至一杯液體(水、果汁或類似者)，病患之後喝該液體。為便利，配給體積係小的，例如小於2mL，如小於1 mL，如小於0.5 mL。作為如此產品之實例，英國主管機關藥品和醫療產品管理中心(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)已核准一種含40 mg/ml抗抑劑西他普蘭(citalopram)的濃縮口服調配物。
於特定具體實例中，本發明之濃縮口服調配物係藉由以下者施用予病患：自適當的配藥計(例如含液滴聚集器的容器)配給預定數目的數滴該調配物，將該數滴加至一杯液體中(水、果汁或類似者)中，病患之後喝該液體。在本文中，液滴聚集器為安裝於容器的聚集器，其使得該容器內的液體可自該容器中以不連續的液滴配給。
初步的結果已顯示本發明的濃縮口服調配物當暴露至光時傾向不安定。為克服此潛在的問題，調配物可以避光貯存，例如貯於不透光的容器中或貯於藉盒子避光的容器中。
本發明之鹽於濃縮口服調配物中的濃度係以所預收集的滴數(或體積)及所欲施用的鹽之量來決定。咸一般認為配給約5-20滴係在治療的安全性/效能方面與便利方面之間的理想折衷方案。如果本發明之鹽的濃度太高，即如果只有配給甚少的滴數，可能危及治療的安全性或效能。對於甚少的滴數，比所欲者多或較少一或二滴將會明顯地增加所提供之劑的不確定性。另一方面，若本發明之鹽的濃度太低，則配給的滴數甚高，其對病患或照顧者造成不便。
對於每日劑量2.5 mg，具有濃度每毫升2.5 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升2.5 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以20滴施用一劑2.5 mg成為可能。
對於每日劑量2.5 mg，具有濃度每毫升5 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升5 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以10滴施用一劑2.5 mg成為可能。
對於每日劑量2.5 mg，具有濃度每毫升10 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升10 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以5滴施用一劑2.5 mg成為可能。
對於每日劑量5 mg，具有濃度每毫升5 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升5 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以20滴施用一劑5 mg施成為可能。
對於每日劑量5 mg，具有濃度每毫升10 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升10 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以10滴施用一劑5 mg成為可能。
對於每日劑量5 mg，具有濃度每毫升20 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升20 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以5滴施用一劑5 mg成為可能。
對於每日劑量10 mg，具有濃度每毫升10 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升10 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以20滴施用一劑10 mg成為可能。
對於每日劑量10 mg，具有濃度每毫升20 mg的活性成分的濃縮口服調配物可可為適當。每毫升20 mg的濃度及20滴/mL的滴數使以10滴施用一劑10 mg成為可能。
對於每日劑量20 mg，具有濃度每毫升20 mg的活性成分的濃縮口服調配物可為適當。每毫升20 mg的濃度及20滴/mL的滴數可使以20滴施用一劑20 mg成為可能。
因此，於一個具體實例中本發明的濃縮口服調配物包含約2.5-20 mg/mL的本發明之鹽。特定實例包括約5-20 mg/mL、約5-15 mg/mL、約5-10 mg/mL、及約2.5、5、7.5、10、15或20 mg/mL。
於一個具體實例中，本發明的濃縮口服調配物包含至少2.5 mg/mL的本發明之鹽。
於一個具體實例中，本發明的濃縮口服調配物包含至少5 mg/mL的本發明之鹽。
於一個具體實例中，本發明的濃縮口服調配物包含至少10 mg/mL的本發明之鹽。
於一個具體實例中，本發明的濃縮口服調配物包含至少20 mg/mL的本發明之鹽。
除本申請案的鹽外，本申請案的口服調配物(且特別是濃縮口服調配物)可包含溶劑、緩衝液、界面活性劑、表面張力調節劑、黏度調節劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、味道遮蔽劑、風味劑等。
溶劑的例子包括水及其他溶劑，其可與水或助溶劑互溶且適於口服目的。適合的溶劑例子為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、山梨糖醇及苯甲醇。活性成分的水溶性可藉由將醫藥上可接受的共溶劑、環糊精或其衍生物添加至溶液而進一步增加。
緩衝液系統可用來將調配物的pH維持於最理想的pH範圍。緩衝液系統係適當量的弱酸(如醋酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸或檸檬酸)與其共軛鹼的混合物。理想地，當以中性、微酸或微鹼飲料稀釋時，緩衝液系統具足夠的能力保持在所欲的pH範圍內。
界面活性劑為通常利用形成微胞而溶解不能充分溶於水性媒劑的活性化合物之物質。較佳的是，所用的界面活性劑應為非離子性，因其毒性較低。可使用高濃度的界面活性劑以允許在施用期間稀釋而不會沉澱。界面活性劑的例子包括土溫乳化劑(tweens)、spans及單甘油酯及二甘油酯。
可包含表面張力調節劑以調整濃縮口服調配物的滴數。表面張力調節劑的例子係乙醇，其減少表面張力及增加滴數。
可包含黏度調節劑以調整濃縮口服調配物的液滴速度。欲自安裝液滴聚集器的容器以不連續液滴配給的調配物的液滴速度較佳不超過每秒2滴。黏度調節劑的例子包括乙醇、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇及甘油。
可添加防腐劑以預防如細菌、酵母菌及真菌之微生物於很可能重複使用的液體調配物中生長。適當的防腐劑應為醫藥上可接受的、物化安定及於所欲pH範圍內有效。防腐劑的例子包括乙醇、苯甲酸、山梨酸、對羥苯甲酸甲酯及苯甲醇。
藥物於溶解時通常較於固態時對化學降解更為敏感；因此液體調配物可能需要包含抗氧化劑。抗氧化劑的例子包括五倍子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、亞硫酸鈉、檸檬酸及EDTA。
著色劑可用於有些調配物中以使產品的外觀統一。有些活性成分再者可能對光甚為敏感因此可能必須添加著色劑至液滴調配物以使其免於光害並為安定之目的。適當的著色劑包括例如酒石黃及晚霞黃。
增甜劑可遮蔽與有些調配物相關之令人不快的味道或達到所欲的味道。增甜劑的例子包括糖精、糖精的鈉鹽、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、醋磺內酯鉀、新橙皮苷二氫查耳酮。味道可進一步藉由添加一或更多種的調味物質以最適化。適當的調味物質為如櫻桃、覆盆子、黑醋栗、檸檬或草莓風味的水果風味或如甘草、茴香、薄荷、焦糖等其他風味。可用液滴聚集器施用之化合物I之乳酸加成鹽之濃縮口服調配物的特別實例列於以下。另外的例子提供於實施例一節。活性化合物意指化合物I的DL-乳酸鹽、L-乳酸鹽或D-乳酸鹽。1%的化合物I之自由鹼形式相當於1.3%的活性化合物。2%的化合物I之自由鹼形式相當於2.6%的活性化合物。實施例僅意欲說明本發明而不應理解為限制。
0.33%　活性化合物
0.08%　對羥基苯甲酸甲酯
0.02%　對羥基苯甲酸丙酯
0.2%　羥乙基纖維素
水　q.s. ad 100%
0.65%　活性化合物
5%　羥丙基β環糊精
0.02%　五倍子酸丙酯
0.2% sorbinsyre
水　q.s. ad 100%
1.3%　活性化合物
%　羥乙基纖維素
水　q.s. ad 100%
2.6%　活性化合物
10%　羥丙基β環糊精
水　q.s. ad 100%
化合物I的藥理特性揭示於WO 03/029232、WO 2007/144005及WO 2008/113359。簡而言之，化合物I為血清素轉運子的抑制劑、5-HT3 受體的拮抗劑及5-HT1A 受體的激動劑。化合物I會在大鼠腦中引起血清素、正腎上腺素、多巴胺及乙醯膽鹼之細胞外水平的增加(Moore等人,Eur. Neuropsychopharmacol., 18,suppl 4,s321,2008)。'359申請案亦揭示來自使用相對應HBr加成鹽在抑鬱病患中的臨床試驗的結果，其顯現令人驚訝低水平與睡眠及與性相關的不良事件。
在此背景下，預期本發明之鹽於治療如重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、及伴隨焦慮之抑鬱症(即抑鬱及焦慮共存)的心理障礙是有用的。預期對細胞外乙醯膽鹼水平的影響會轉變為對認知的功效，其可與在治療阿滋海默症中使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑比較。所以，本發明之鹽亦可用於治療伴隨認知損傷及阿滋海默症的抑鬱症。
一部分患有重度抑鬱症的病患會對使用例如選擇性血清素轉運子抑制劑之治療有反應，因為他們在如HAMD或MADRS之臨床相關量表上會有改善，但是其中餘留其他症狀(如認知及/或睡眠症狀)。在本文中，這些病患稱為患有有殘餘症狀的抑鬱症。預期本發明之鹽對治療這些病患是有用的。
在例如WO 2008/113359中呈現的臨床前數據支持化合物I可用於治療疼痛的見解。於一個具體實例中，疼痛為慢性疼痛或疼痛為與慢性疼痛相關者，包括幻肢痛、神經病變性疼痛、糖尿病神經病變、皰疹後神經痛(PHN)、腕道症候群(CTS)、HIV神經病變、複雜性局部疼痛症候群(CPRS)、三叉神經痛、痛性抽搐(tic douloureux)、手術介入(例如手術後止痛劑)、糖尿病血管病變、毛細管抵抗力、與胰島炎相關之糖尿病症狀、與月經有關之疼痛、與癌症有關之疼痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、三叉神經痛、顳骨下顎關節症候群、肌筋膜疼痛、肌肉傷害、纖維肌痛症候群、骨和關節疼痛(骨關節炎)、類風濕性關節炎、由與燒傷相關的創傷所致的類風濕性關節炎及水腫、因骨關節炎、骨質疏鬆症、骨轉移或不明的原因所致的扭傷或骨折疼痛、痛風、纖維變性、肌筋膜疼痛、胸廓出口症候群、上背痛或下背痛(其中下背痛為全身性、區域性、或原發性脊柱疾病所(神經根病變))、骨盆疼痛、心因性胸痛、非心因性胸痛、與脊髓損傷(SCI)有關的疼痛、中風後中樞性神經痛、癌症神經病變、AIDS疼痛、鐮刀細胞痛或老年疼痛。於一個具體實例中，疼痛為腸躁症(IBS)。
以藥理特性為基礎，亦預期本發明之鹽於治療如肥胖、暴食症、厭食症及神經性暴食症的進食疾患及如濫用酒精、尼古丁及藥物濫用的物質濫用係有用的。
因此，在一個具體實例中，本發明係關於治療選自下列者之疾病的方法：心理障礙、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、伴隨認知損傷、阿滋海默症或焦慮之抑鬱症、有殘餘症狀的抑鬱症、慢性疼痛、進食疾患或濫用，該方法包括施用治療有效量的本發明之鹽液體調配物至需要其之病患。
由於在使用1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌的治療中觀察到的不良事件水平十分低，本發明之液體調配物亦可用作為因睡眠或與性相關的不良事件而不能使用其他藥物(如其他抗抑鬱劑，如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、選擇性正腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、正腎上腺素/血清素再回收抑制劑(SNRI)或三環(TCA))之病患的第二線治療。於此具體實例中，欲治療的病患已接受其他藥物(或仍接受該藥物)，而該藥物因睡眠及與性相關的不良事件而停止或減少(或需停止或減少)。於一個具體實例中，該液體調配物為濃縮的口服調配物。
於一個具體實例中，欲治療的病患已被診斷出患有該病患欲被治療之疾病。
典型的口服劑量是在每天自約0.01至約5 mg/kg體重的範圍內，較佳的是每天自約0.01至約1 mg/kg體重，以一或更多劑，如1至3劑施用。確切的劑量將視施用的頻率及形式、治療對象的性別、年齡、重量和一般情況、所治療的病況和欲治療的任何並存疾病之本質及嚴重度及對熟習此項技藝者顯見的其他因素而定。
成人的典型口服劑量是在0.5-50 mg/日，如1-10 mg/日的範圍內的本發明之鹽。此可典型地經由每天施用0.5-50 mg，0.5、1、2.5、5、10、15、20、25、30或40 mg的如本發明之鹽一次或二次來達到。於小兒治療例子中，可根據年齡及/或體重減少劑量。
在本文所用之化合物的「治療有效量」意指在包含施用該化合物的治療性介入中足以治癒、緩和或部分制止給定疾病及其併發症的臨床表現的量。足以達到此者的量定義為「治療有效量」。該術語亦包括在治療時包含服用該化合物的治療中足以治癒、緩和或部分制止給定疾病及其併發症的臨床表現的量。對於每一目的的有效量會視疾病或損傷的嚴重度和對象的重量及一般狀況而定。咸會理解適當劑量的測定可使用例行實驗，藉由建構數值之矩陣及測試矩陣中不同的位點而達成，此皆為受過訓練的醫生的一般技術。
於本文所用之術語「治療」意指為了對抗病況(如疾病或疾患)的目的之病患的處理及照顧。該術語意欲包括對病患所患有的給定疾病的所有治療，如施用活性化合物以緩和症狀或併發症、以延遲疾病、疾患或病況的進展、以緩和或減輕症狀和併發症、及/或以治癒或消除疾病、疾患或病況和以預防病況，其中預防應被理解為為了對抗疾病、病況、或疾患的目的之病患的處理及照顧且包括施用活性化合物以預防症狀或併發症的發生。但是，預防性及治療性治療係本發明分開的二個方面。欲治療的病患較佳為哺乳動物，特別是人類。
於一個具體實例中，本發明係關於本發明之鹽之用途，其係用於製造治療選自下列者之疾病之液體調配物：心理障礙、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、伴隨認知缺損、阿滋海默症或焦慮之抑鬱症、有殘餘症狀的抑鬱症、慢性疼痛、進食疾患或濫用。
於一個具體實例中，該鹽係選自DL-乳酸鹽之β型及L-乳酸鹽之MH2型。
於一個具體實例中，該液體調配物為濃縮口服調配物。
於一個具體實例中，本發明係關於本發明之鹽，其用於治療選自下列者之疾病：心理障礙、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、伴隨認知缺損、阿滋海默症或焦慮之抑鬱症、有殘餘症狀的抑鬱症、慢性疼痛、進食疾患或濫用，其中該鹽係於液體調配物中。
於一個具體實例中，該鹽係選自DL-乳酸鹽及L-乳酸鹽。
於一個具體實例中，該液體調配物為濃縮口服調配物。
於一個具體實例中，本發明係關於包含選自下列者的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之鹽的液體調配物：DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽及/或D-乳酸加成鹽。特別是，該液體調配物為濃縮口服調配物。
於一個具體實例中，本發明係關於化合物，其係1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之L-乳酸加成鹽。特別提及的是以MH2型。
於一個具體實例中，本發明係關於一種化合物，其係具接近5.33、9.75、10.10、14.44及14.63(°2θ)的XRPD反射(例如敘述於圖3的XRPD圖形)的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之L-乳酸加成鹽。
於一個具體實例中，本發明係關於一種化合物，其係1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之D-乳酸加成鹽。
於一個具體實例中，本發明係關於一種化合物，其係具接近6.01、10.10、10.32、12.06、12.84、13.08、13.58(°2θ)的XRPD反射(例如敘述於圖5的XRPD圖形)的DL-乳酸加成鹽之β型。
本發明之鹽可單獨施用或與其他治療活性化合物合併施用，其中二化合物可同時地或相繼地施用。可有益地與本發明之鹽併用的治療活性化合物的例子包括鎮靜劑或安眠藥，如苯并二氮呯、抗痙攣劑，如拉模萃津(lamotrigine)、丙戊酸(valproic acid)、托必拉美(topiramate)、甲巴平亭(gabapentine)、卡巴馬平(carbamazepine)；情緒穩定劑，如鋰；多巴胺藥物，如多巴胺激動劑和L-多巴；治療ADHD的藥物，如托莫西汀(atomoxetine)；精神刺激劑，如莫待芬寧(modafinil)、克他明(ketamine)、甲基芬尼特(methylphenidate)和安非他命(amphetamine)；其他抗抑鬱劑，如莫憂寧(mirtazapine)、米安色林(mianserin)和安非他酮(buproprion)；激素，如T3、雌激素、DHEA和睪固酮；非典型抗精神病藥物，如奧氮平(olanzapine)和阿立哌唑(aripiprazole)；典型抗精神病藥物，如哈泊度(haloperidol)；治療阿滋海默症的藥物，如膽鹼酯酶抑制劑和美金胺(memantine)、葉酸鹽；S-腺苷-甲硫胺酸；免疫調節劑，如干擾素；鴉片類藥劑，如丁丙诺啡(buprenorphine)；第二型血管收縮素受體1拮抗劑(AT1拮抗劑)；ACE抑制劑；斯塔京(statin)；及α1腎上腺素拮抗劑，如普拉辛(prazosin)。
於本文所引用的所有參考文獻(包括出版品、專利申請案、及專利案)於本文中皆以引用方式將其等之全文併入且程度如同每一參考文獻被單獨地且明確地指出以引用方式併入且於本文以其全文提及(至法律所允許的最大程度)，不論於本文其他部分所分開提供的特定文件的任何併入為何。
在敘述本發明的前後文中，術語「一」及「該」以及類似的指示對象的使用應被理解為涵蓋單數及複數二者，除非於本文另外指出或前後文明顯矛盾。舉例來說，片語「該化合物」應被理解為係指本發明或特定描述的方面之不同的「化合物」，除非另外提出。
除非另外指出，所有於本文所提供的確切數值皆為對應近似數值的代表(如所有關於特定要素或測定方面所提供的確切範例值可被認為在適當時亦提供藉由「約」修飾的對應近似測定)。
本文關於元件使用如「包括」、「具有」、「包含」、或「含有」的術語的本發明之任一方面之描述係意欲為「由」特定元件「組成」、「基本上由」特定元件「組成」或「實質上由」特定元件「組成」的本發明之類似方面提供支持，除非另外說明或前後文明顯矛盾(如本文所描述包括特定元件的組合物應被理解為亦描述由該等元件組成的組合物，除非另外說明或前後文明顯矛盾)。
實施例
分析
X射線粉末繞射(XPRD)係使用CuKα1 輻射於PANalytical X'Pert PRO X-Ray繞射儀測定。以X'celerator偵測器於2θ-範圍5-40℃在反射模式測定樣品。於此文件通篇，繞射數據係表明為±0.1(°2θ)。
實施例1.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，L-乳酸鹽之AH1型
將1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌鹼(5.00g)於50℃下溶解於乙酸乙酯(50 mL)中。溶液有一點混濁且係以濾紙過濾。將L-(+)-乳酸(1.84 g)加至溶液中並在室溫下攪拌。沉澱開始且將懸浮液於室溫下攪拌二小時及以過濾分離產物。將固體於真空烘箱內在40℃下乾燥過夜。因為當暴露至水時物質轉變成單水合物，所以測定AH1水溶性不是可能的。
實施例2.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之MH1型，L-乳酸鹽
將100 mg自實施例1而來的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之AH1型，L-乳酸鹽於常溫下置於開放的容器中(22℃，30%RH)。因為當化合物於水漿體中轉變成MH2，所以測定MH1水溶性不是可能的。
實施例3.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，L-乳酸鹽之MH2型
將1mL水加至100 mg自實施例2而來的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之MH1型，L-乳酸鹽，及將混合物置放過夜。過濾出沉澱物(MH2型)。
實施例4.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之α型
將1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌鹼(5.00g)於50℃下溶解於乙酸乙酯(50 mL)中。溶液有一點混濁及係以濾紙過濾並變澄清。將DL-乳酸(1.68 g)加至溶液中並在室溫下攪拌。2小時後沉澱開始。將懸浮液於室溫下攪拌2小時並以過濾分離產物。將固體於真空烘箱內40℃下乾燥過夜。因為化合物於水漿體中轉變成β型，所以測定α型於水中的溶解度不是可能的。
實施例5.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之β型
將1mL水加至100 mg自實施例5而來的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之α型，及將混合物置放過夜。過濾出沉澱物(β型)。
實施例6.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之MH型
將10 mg自實施例5而來的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之α型暴露至高相對濕度(25℃，95%RH)4小時。因為其於水漿體中轉變成β型，所以測定MH於水中的溶解度不是可能的。
實施例7.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之γ型
將將10 mg自實施例7而來的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之MH型加熱至50℃。因為其於水漿體中轉變成β型，所以測定γ型水溶性不是可能的。
實施例8.1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，DL-乳酸鹽之β型
將200 g的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，HBr(526 mmol)於Me-THF(3.5 L)中攪拌並加入1M NaOH(1L)。將懸浮液攪拌15分鐘後所有固體都溶解。將相分離，及空白過濾後MeTHF相體積減少至一半。冷卻至室溫後將DL-乳酸(1.5 eq~789 mmol)加入及將溶液以0.5%β型種晶。5分鐘後，沉澱開始並放置懸浮液於常溫下攪拌過夜。然後將懸浮液於冰上冷卻、過濾並以200 mL MeTHF洗滌及於50℃下真空隔夜乾燥。
實施例9 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，D,L-乳酸鹽的合成
將50 g(132 mmol)HBr鹽懸浮於800 mL甲苯及加入250 mL(250 mmol；1.9 eq)1M aq. NaOH。將二相混合物加溫至65℃直到所有固體已進入溶液中，然後冷卻至室溫。將相分離，及將有機相在真空中蒸發而得到微黃的固體。將125 mL乙醇及20 mL(269 mmol；2.0 eq)DL-乳酸(90%)加入，及將懸浮液加溫直至所有固體都溶解，之後冷卻至室溫。將溶液以一些1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌，D,L-乳酸鹽β型之結晶種晶，並將溶液於室溫下攪拌過夜，並繼而以冰浴冷卻。過濾沉澱物及以乙醇洗滌、於真空烘箱中乾燥而得到36.5 g 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌D,L-乳酸鹽β型(產率71%)。
實施例10.濃縮口服調配物
製備以下所指之濃縮口服調配物並於所示條件暴露至安定性試驗。25/60表25℃及60% RH，40/75表40℃及75% RH。數字表殘餘活性化合物在試驗期間後的量。
1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌於口服液滴調配物的殘餘量係以梯度逆相HPLC測定。移動相由含TFA添加的水及乙腈混合物組成。以UV光在226 nm處偵測。
a)
1.3%　活性化合物~1%自由鹼
0.08%對羥苯甲酸甲酯
0.02%對羥苯甲酸丙酯
水　q.s. ad 100%
b)
1.3%　活性化合物~1%自由鹼
5%羥丙基β環糊精
水　q.s. ad 100%
c)
1.3%活性化合物~1%自由鹼
0.1%羥乙基纖維素
水　q.s. ad 100%
d)
1.3%活性化合物~1%自由鹼
1.1% L-乳酸
0.1%羥乙基纖維素
水　q.s. ad 100%
e)
2.6%活性化合物~2%自由鹼
10%羥丙基β環糊精
水　q.s. ad 100%
f)
2.6%活性化合物~2%自由鹼
10%羥丙基β環糊精
10%乙醇96%
水　q.s. ad 100%
g)
2.6%活性化合物~2%自由鹼
10%甲基β環糊精
水　q.s. ad 100%
h)
2.6%活性化合物~2%自由鹼
10%甲基β環糊精
10%乙醇96%
水　q.s. ad 100%
圖1：L-乳酸鹽無水物(AH1)之XRPD
圖2：L-乳酸鹽單水合物(MH1)之XRPD
圖3：L-乳酸鹽單水合物(MH2)之XRPD
圖4：DL-乳酸鹽α型(α)之XRPD
圖5：DL-乳酸鹽β型(β)之XRPD
圖6：含α型之DL-乳酸鹽單水合物(MH)之XRPD
圖7：含α型之DL-乳酸鹽單水合物γ型(γ)之XRPD

Claims (25)

  1. 一種液體醫藥調配物，其含有選自DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽及D-乳酸加成鹽的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項的液體調配物，其中該鹽為DL-乳酸加成鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項的液體調配物，其中該鹽為L-乳酸加成鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項的液體調配物，其中該鹽為D-乳酸加成鹽。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項的液體調配物，其中該鹽的濃度為2.5mg/mL以上。
  6. 如申請專利範圍第1-4項中任一項的液體醫藥調配物，其用於治療選自心理障礙、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、伴隨認知損傷、阿滋海默症或焦慮的抑鬱症、有殘餘症狀的抑鬱症、慢性疼痛、進食疾患或濫用之疾病。
  7. 如申請專利範圍第1-4項中任一項的液體醫藥調配物，其中該調配物係藉由配給預定體積的該調配物及將其加至液體而用於口服施用至病患。
  8. 一種選自DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽及D-乳酸加成鹽的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之鹽的用途，其係用於製造治療選自下列者之疾病之液體調配物：心理障礙、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、 伴隨認知缺損、阿滋海默症或焦慮之抑鬱症、有殘餘症狀的抑鬱症、慢性疼痛、進食疾患或濫用，其中該鹽於液體調配物中。
  9. 如申請專利範圍第8項的用途，其中該鹽為DL-乳酸加成鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項的用途，其中該鹽為DL-乳酸加成鹽之β型，其特徵為6.01、10.10、10.32、12.06、12.84、13.08及13.58(°2θ)的XRPD峰值。
  11. 如申請專利範圍第8項的用途，其中該鹽為L-乳酸加成鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項的用途，其中該鹽為L-乳酸加成鹽之MH2型，其特徵為5.33、9.75、10.10、14.44及14.63(°2θ)的XRPD峰值。
  13. 如申請專利範圍第8項的用途，其中該鹽為D-乳酸加成鹽。
  14. 如申請專利範圍第8-13項任一項的用途，其中該液體調配物含有2.5mg/mL以上的該鹽。
  15. 如申請專利範圍第8項的用途，其中預定體積的該液體調配物被配給且所得體積被加至液體，該液體是用於口服施用至病患。
  16. 一種選自DL-乳酸加成鹽、L-乳酸加成鹽及D-乳酸加成鹽的1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之鹽，其用於治療選自下列者之疾病：心理障礙、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、伴隨認知缺損、阿滋海 默症或焦慮之抑鬱症、有殘餘症狀的抑鬱症、慢性疼痛、進食疾患或濫用，其中該鹽於液體醫藥調配物中。
  17. 如申請專利範圍第16項的鹽，其中該鹽為DL-乳酸加成鹽。
  18. 如申請專利範圍第16項的鹽，其中該鹽為L-乳酸加成鹽。
  19. 如申請專利範圍第16項的鹽，其中該鹽為D-乳酸加成鹽。
  20. 如申請專利範圍第16-19項中任一項之鹽，其中該液體調配物含有2.5mg/mL以上的該鹽。
  21. 一種化合物，其為1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之L-乳酸加成鹽。
  22. 如申請專利範圍第21項的化合物，其為L-乳酸加成鹽之MH2型，其特徵為5.33、9.75、10.10、14.44及14.63(°2θ)的XRPD峰值。
  23. 一種化合物，其為1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之D-乳酸加成鹽。
  24. 一種化合物，其為1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌之DL-乳酸加成鹽之β型，其特徵為6.01、10.10、10.32、12.06、12.84、13.08及13.58(°2θ)的XRPD峰值。
  25. 一種安裝液滴聚集器的容器，該容器含有如申請專利範圍第1-5項中任一項之液體調配物。
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