UA106985C2 - Рідкі склади солей 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазину - Google Patents
Рідкі склади солей 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазину Download PDFInfo
- Publication number
- UA106985C2 UA106985C2 UAA201113335A UAA201113335A UA106985C2 UA 106985 C2 UA106985 C2 UA 106985C2 UA A201113335 A UAA201113335 A UA A201113335A UA A201113335 A UAA201113335 A UA A201113335A UA 106985 C2 UA106985 C2 UA 106985C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- salt
- lactic acid
- specified
- addition salt
- addition
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 130
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title abstract description 12
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 77
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 7
- -1 2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 101100329394 Phytophthora infestans (strain T30-4) CRE5 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100451406 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/08—Lactic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
Запропоновані рідкі склади солей приєднання молочної кислоти 1-[2-(2,4-диметил-фенілсульфаніл)феніл]піперазину.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід відноситься до рідких фармацевтичних складів /1-(2-(2,4-диметилфеніл- сульфаніл)феніл|піперазину.
Попередній рівень техніки
Сполуку 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин (сполуку І) описано у УМО 03/029232 як вільну основу. Сполука | має молекулярну структуру, представлену нижче.
Н о
М
Різні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполуки І описані у М/О 2007/144005, включаючи сіль приєднання молочної кислоти.
Показано, що сполука І інгібує транспортер серотоніну (М/О 03/029232) і ефективна при лікуванні афективних розладів, наприклад депресії і тривоги. Крім того, сполука І виявляє антагонізм до 5-НІз і агонізм до 5-НТті, що дозволяє припустити, що ця сполука ефективна, наприклад, при лікуванні когнітивних порушень у депресивних пацієнтів і при лікуванні болю і залишкових симптомів після депресії (МО 2007/144005 ії МО 2008/ 113359).
Проведені із сполукою І експерименти іп міїго і іп мімо, що описують рецепторну ефективність і фармакологію захворювання, наведені в МО 03/029232, ММО 2007/1144005 ії УМО 2008/113359.
Сполуку | було випробувано в клінічних дослідженнях з використанням шкали НАМ-О (шкали
Гамільтона для оцінки депресії) як засобу для встановлення клінічного результату; подробиці дивись у
МО 2008/113359. Шкалу НАМ-О можна використовувати для оцінки тяжкості депресії у пацієнтів за допомогою анкети з 24 пунктів. Згідно з результатами клінічних досліджень сполука | особливо ефективна при лікуванні депресії з порушенням сну і з пов'язаними з сексуальною сферою небажаними явищами (МО 2008/113359).
Для багатьох фармацевтичних сполук переважним способом введення є пероральне введення пігулки, капсули, пілюлі або схожих форм, призначених для ковтання. Проте, у деяких пацієнтів, наприклад, у літніх людей і дітей, можуть спостерігатися труднощі з ковтанням, і рідкі розчини можуть бути більш відповідною альтернативою, що дозволяє уникнути необхідності ковтання пігулок, капсул, пілюль тощо. Рідкий розчин також надає можливість гнучкого режиму дозування. Для обмеження об'єму розчину необхідно мати високу концентрацію активного інгредієнта в розчині, що, у свою чергу, вимагає високої розчинності активного інгредієнта.
Цей винахід відноситься до рідких складів сполуки І.
Суть винаходу
Автори цього винаходу несподівано виявили, що сіль приєднання І -молочної кислоти (-іЇ -лактат), сіль приєднання Ю-молочної кислоти (-О-лактат) і сіль приєднання 0 -молочної кислоти (ОЇ -лактат) 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину є високорозчинними. Таким чином, цей винахід відноситься до рідкого складу, який містить сіль приєднання І -молочної кислоти, сіль приєднання О- молочної кислоти імабо сіль приєднання О--молочної кислоти 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до сполуки, яка є сіллю приєднання І - молочної кислоти 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до сполуки, яка є сіллю приєднання О- молочної кислоти 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до способу лікування, де вказаний спосіб включає введення рідкого складу цього винаходу пацієнтові, що потребує цього.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до застосування солі цього винаходу для виробництва рідкої фармацевтичної композиції для лікування певних захворювань.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до солі цього винаходу для використання в лікуванні певних захворювань, де вказані солі представлені у формі рідких складів.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до контейнера, який містить рідкий склад цього винаходу, де вказаний контейнер обладнаний краплинним пристроєм.
Фігури
Фіг. 1: ХКРО ангідрату 1 І -лактату (АНІ)
Фіг. 2: ХКРО моногідрату 1 І -лактату (МНІ)
Фіг. 3: ХКРО моногідрату 2 І -лактату (МН2)
Фіг. 4: ХКРО альфа-форми Оі -лактату (а)
Фіг. 5: ХКРО бета-форми бі -лактату (В)
Фіг. 6: ХКРО моногідрату 0 -лактату (МН), з вмістом а-форми
Фіг. 7: ХКРО гамма-форми Обі -лактату (у), з вмістом а-форми.
Докладний опис винаходу
Всі склади, до яких відноситься цей винахід, є фармацевтичними композиціями.
Характеристики кристалічної основи і раніше відомих солей 1-(2-(2,4-диметилфеніл- сульфаніл)феніл|піперазину описані в УМО 2008/113359. Розчинність у воді цих солей представлена в таблиці 2. У таблиці 1 представлені значення відбиттів ХКРО, температур плавлення і розчинності солей цього винаходу. Як показують дані, представлені в таблицях 1 і 2, В-форма солі приєднання БІ - молочної кислоти і форма МН2 солі приєднання І-молочної кислоти мають виключно високу розчинність. Таким чином, ці форми солі можуть бути відповідними для застосування в рідких складах, що містять 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин. Згідно з таблицею 2, мезилатна сіль також демонструє виключно високу розчинність. Проте при застосуванні метансульфонової кислоти (мезилату) у поєднанні із спиртовими розчинниками для отримання фармацевтичних композицій існує ризик отримання алкілмезилатних домішок, які можуть бути генотоксичними (Мшиїаї. Ке5. 581 (2005) 23- 34; Єитг. У. Ріпапт. 5сі. 28 (2006) 1-6). Таким чином, для застосування у фармацевтичних композиціях солі молочної кислоти більш переважні, ніж мезилатні солі.
Для зручності сіль приєднання І-молочної кислоти, сіль приєднання Ю-молочної кислоти і сіль приєднання Оі-молочної кислоти 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл|піперазину відносять до солей цього винаходу. Як сіль приєднання І -молочної кислоти, так і сіль приєднання Оі-молочної кислоти існують в декількох поліморфних формах, як показано в прикладах. Спеціально згадана р- форма солі приєднання 0 -молочної кислоти як сіль цього винаходу. Для стислості солі приєднання молочної кислоти також називають лактатами або солями молочної кислоти.
Поліморфні форми характеризують відповідними відбиттями ХКРО, переліченими в таблиці 1 і представленими на фіг. 1-7.
У контексті цього винаходу форма АНІ солі І-молочної кислоти указує на форму ангідрату, яка характеризується відбиттями ХКРО при 4,65, 10,96 і 13,97 (7286), і також охарактеризована на фіг. 1.
У контексті цього винаходу форма МНІ солі І-молочної кислоти указує на першу форму моногідрату, яка характеризується відбиттями ХКРО при 4,36, 8,73, 11,18, 11,81, 12,78 ії 13,11 (26), і також охарактеризована на фіг. 2.
У контексті цього винаходу форма МН2 солі І-молочної кислоти указує на другу форму моногідрату, яка характеризується відбиттями ХЕРО при 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 і 14,63 (726), і також охарактеризована на фіг. 3.
У контексті цього винаходу а-форма солі ЮІ-молочної кислоти указує на першу поліморфну модифікацію, яка характеризується відбиттями ХКРО при 6,67, 8,33, 9,44, 11,82 і 15,35 (28), і також охарактеризована на фіг. 4.
У контексті цього винаходу В-форма солі ОІ-молочної кислоти указує на другу поліморфну модифікацію, яка характеризується відбиттями ХКРО при 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08 і 13,58
С28), і також охарактеризована на фіг. 5.
У контексті цього винаходу форма МН солі 0 -молочної кислоти указує на форму моногідрату, яка характеризується відбиттями ХКРО при 4,37, 8,73, 11,14, 11,78, 12,75 і 13,11 (26), і також охарактеризована на фіг. 6.
У контексті цього винаходу у-форма солі ОіІ-молочної кислоти указує на третю поліморфну модифікацію, яка характеризується відбиттями ХАЕРО при 4,63, 10,94, 11,65 і 13,93 (728), і також охарактеризована на фіг. 7.
Молочна кислота також відома як 2-гідроксипропіонова кислота, і вона утворює кислотно-адитивну сіль з 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазином в співвідношенні 1:1, яку використовують в цьому винаході. 1-(-2--2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин можна отримувати за способами, розкритими в
УМО 03/029232 ії УМО 2007/144005. Приклади розкривають конкретні способи отримання солей цього винаходу. Стисло, форму АНІ І-лактату і а-форму ОІ-лактату можна отримувати додаванням |І- молочної кислоти або ОС-молочної кислоти, відповідно, до 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|Іпіперазину або навпаки у відповідному безводному органічному розчиннику, такому як етилацетат, з подальшим осадженням, де осадження можна проводити, наприклад, шляхом охолоджування, видалення розчинника, додаванням іншого безводного розчинника або поєднанням цих способів.
Форму МНІ І-лактату отримують безпосередньо, піддаючи форму АНІ І -лактату дії високої відносної вологості. Форма МНАІ І -лактату є стійкішою формою моногідратів І -лактатів, і її отгримують додаванням 1 мл води до 100 мг форми МНІ ГІ -лактату. Розчинність у воді форми МНІ І -лактату становить 26 мг/мл. В-форму 0 -лактату отримують з суспензії а-форми бі -лактату у воді. В-форма є стійкішою поліморфною модифікацією Оі -лактату, і вона має розчинність, що становить 8 мг/мл.
Форму МН бі -лактату отримують, піддаючи «-форму Оі -лактату дії високої відносної вологості. у- форму 0 -лактату отримують нагріванням форми МНІ І -лактату. Скрізь у цьому документі (якщо не вказано інше) вказівка концентрації солі цього винаходу, наприклад 5 мг/мл, вказує на концентрацію, еквівалентну вказаній кількості вільної основи, наприклад, 5 мг/мл.
Автори цього винаходу виявили, що присутність молочної кислоти в складах цього винаходу збільшує розчинність солей цього винаходу. Присутність молочної кислоти у формі О-, 1- або І - молочної кислоти може збільшувати розчинність солей цього винаходу до 20-25 мг/мл.
Отримували тільки солі Г-молочної кислоти і Оі-молочної кислоти; проте 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазин не є хіральним, а І-лактат і Ю-лактат являють собою енантіомери, і, таким чином, О-лактат існує (як дзеркальне відбиття) в таких же кристалічних формах і має такі ж характеристики ХКРО, температури плавлення і розчинність, як і І -лактат. Рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО) для різних форм солі І -молочної кислоти і солі Оі -молочної кислоти представлені на фіг. 1-7.
Рідкі склади можуть бути призначені для перорального або парентерального введення. Рідкі склади для парентерального введення, що включають інфузійні розчини, за багатьма характеристиками схожі з іншими рідкими складами, але додатково характеризуються стерильністю і ізотонічністю.
Рідкий пероральний склад цього винаходу може бути представлений у формі сиропу, еліксиру, перорального розчину, суспензії або концентрованого перорального складу. Перевага цих форм введення полягає в тому, що пацієнтові не потрібно ковтати тверду форму, що може бути важким, зокрема для літніх людей, дітей або пацієнтів з травмами рота або горла.
Сиропи і еліксири, як правило, є підсолодженими рідинами із смаковими добавками, що містять активний фармацевтичний інгредієнт. Сиропи, як правило, мають вищий вміст цукру, а еліксири часто також містять спирт. Пероральним розчином є розчин активного інгредієнта. Суспензія є двофазною системою, що містить тверді частинки, дисперговані в рідині. Введення сиропів, еліксирів, пероральних розчинів і суспензій, як правило, має на увазі споживання відносно великих об'ємів води, тобто 10-50 мл.
Навпаки, концентровані пероральні склади цього винаходу вводять пацієнтові, відмірюючи заздалегідь встановлений об'єм вказаного складу з відповідного розподільного пристрою і додаючи отриманий об'єм в стакан рідини (води, соку тощо), з якого пацієнт випиває цю рідину. Для зручності відмірюють малий об'єм рідини, наприклад, менше ніж 2 мл, такий як менше ніж 1 мл, такий як менше ніж 0,5 мл. Як приклад такого складу регулюючий орган Великобританії, Агентство з регулювання лікарських засобів і виробів медичного призначення (МНКА), ухвалило концентрований пероральний склад, який містить антидепресант циталопрам з концентрацією 40 мг/мл.
У конкретному варіанті здійснення концентрований пероральний склад цього винаходу вводять пацієнтові, відмірюючи заздалегідь встановлену кількість крапель вказаного складу з відповідного розподільного пристрою, наприклад, контейнера з краплинним пристроєм, додаючи краплі в стакан рідини (води, соку тощо), з якого пацієнт випиває цю рідину. У цьому контексті цим краплинним пристроєм є пристрій, приєднаний до контейнера, внаслідок чого рідина, що знаходиться у цьому контейнері, може бути розподілена з цього контейнера у вигляді окремих крапель.
Попередні результати показали, що концентровані пероральні склади цього винаходу виявляють нестабільність при дії світла. Для вирішення цієї потенційної проблеми склад можна зберігати, захищаючи від дії світла, наприклад, в непрозорому контейнері або в контейнері, захищеному коробкою від дії світла.
Концентрацію солі цього винаходу в концентрованих пероральних складах визначають за кількістю крапель (або за об'ємом), що бажано отримати, і кількістю солі, яку необхідно ввести. Як правило, вважають, що кількість у приблизно 5-20 крапель є оптимальним компромісом між безпекою/ефективністю лікування, з одного боку, і зручністю, з іншого боку. Якщо концентрація солей цього винаходу дуже висока, тобто якщо необхідно відмірювати тільки невелику кількість крапель, тоді безпека або ефективність лікування можуть опинитися під загрозою. При невеликій кількості крапель одна або дві зайві або недостатні краплі, ніж необхідна кількість крапель, значно збільшують невизначеність дози, що надається. З іншого боку, якщо концентрація солей цього винаходу дуже низька, кількість відмірюваних крапель дуже велика, що незручно для пацієнта або особи, що доглядає його.
При добовій дозі, що становить 2,5 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 2,5 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 2,5 мг на мл і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 20 крапель для дози, що становить 2,5 мг.
При добовій дозі, що становить 2,5 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 5 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація,
що становить 5 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 10 крапель для дози, що становить 2,5 мг.
При добовій дозі, що становить 2,5 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 10 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 10 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 5 крапель для дози, що становить 2,5 мг.
При добовій дозі, що становить 5 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 5 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 5 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 20 крапель для дози, що становить 5 мг.
При добовій дозі, що становить 5 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 10 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 10 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 10 крапель для дози, що становить 5 мг.
При добовій дозі, що становить 5 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 20 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 20 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 5 крапель для дози, що становить 5 мг.
При добовій дозі, що становить 10 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 10 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 10 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 20 крапель для дози, що становить 10 мг.
При добовій дозі, що становить 10 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 20 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 20 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 10 крапель для дози, що становить 10 мг.
При добовій дозі, що становить 20 мг, може бути оптимальним застосування концентрованого перорального складу з концентрацією, що становить 20 мг активного інгредієнта на мл. Концентрація, що становить 20 мг на мл, і кількість крапель, що становить 20 крапель/мл, дозволяє вводити 20 крапель для дози, що становить 20 мг.
Таким чином, в одному з варіантів здійснення концентровані пероральні склади цього винаходу містять приблизно 2,5-20 мг/мл солі цього винаходу. Конкретні приклади включають приблизно 5-20 мг/мл, приблизно 5-15 мг/мл, приблизно 5-10 мг/мл і приблизно 2,5, 5, 7,5, 10, 15 або 20 мг/мл.
В одному з варіантів здійснення концентрований пероральний склад цього винаходу містить принаймні 2,5 мг/мл солі цього винаходу.
В одному з варіантів здійснення концентрований пероральний склад цього винаходу містить принаймні 5 мг/мл солі цього винаходу.
В одному з варіантів здійснення концентрований пероральний склад цього винаходу містить принаймні 10 мг/мл солі цього винаходу.
В одному з варіантів здійснення концентрований пероральний склад цього винаходу містить принаймні 20 мг/мл солі цього винаходу.
На додаток до солі цього винаходу пероральний склад цього винаходу і, зокрема, концентровані пероральні склади можуть містити розчинники, буфери, поверхнево-активні речовини, модифікатори поверхневого натягу, модифікатори в'язкості, консерванти, антиоксиданти, барвники, речовини, що маскують смак, ароматизатори тощо.
Приклади розчинників включають воду і інші розчинники, які змішуються з водою або солюбілізаторами і підходять для перорального введення. Приклади відповідних розчинників включають етанол, пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколі, полоксамери, сорбіт і бензиловий спирт. Розчинність у воді активного інгредієнта можна далі підвищувати шляхом додавання до розчину фармацевтично прийнятного сорозчинника, циклодекстрину або його похідних.
Для підтримки рН складу в межах оптимальних значень рН можна використовувати буферну систему. Буферна система є сумішшю відповідних кількостей слабкої кислоти, такої як оцтова, фосфорна, бурштинова, винна, молочна або лимонна кислота, і її зв'язаної основи. Оптимальна буферна система має достатню здатність підтримувати рН в бажаних межах при розбавленні її нейтральним, слабкокислим або слабколужним напоєм.
Поверхнево-активними речовинами є речовини, що підвищують розчинність недостатньо розчинних у водному середовищі активних сполук, як правило, з формуванням міцел. Переважно вживана поверхнево-активна речовина має бути неіїонною для зменшення токсичності. Високі концентрації поверхнево-активних речовин можна застосовувати для забезпечення розбавлення під час введення без осадження. Приклади поверхнево-активних речовин включають твіни, спани і моно- і дигліцериди.
Модифікатори поверхневого натягу можна включати для приведення у відповідність кількості крапель для концентрованих пероральних складів. Приклади модифікаторів поверхневого натягу включають етанол, який зменшує поверхневе натяг і збільшує кількість крапель.
Модифікатори в'язкості можна включати для регулювання швидкості утворення крапель для концентрованого перорального складу. Швидкість утворення крапель для складу, що відмірюється окремими краплями з контейнера, забезпеченого краплинним пристроєм, переважно не повинна перевищувати 2 краплі за секунду. Приклади модифікаторів в'язкості включають етанол, гідроксіетилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і гліцерин.
Консерванти можна додавати для запобігання зростанню мікроорганізмів, таких як бактерії, дріжджі і гриби, в неодноразово вживаних рідких складах. Відповідні консерванти мають бути фармацевтично прийнятними, фізико-хімічно стійкими і ефективними в бажаному діапазоні значень рН. Приклади консервантів включають етанол, бензойну кислоту, сорбінову кислоту, метилпарабен, пропілпарабен і бензиловий спирт.
Лікарська речовина, як правило, більш чутлива до хімічної деградації в розчиненій формі, ніж в твердій формі; таким чином, може виникати необхідність включення антиоксиданту в рідкий склад.
Приклади антиоксидантів включають пропілгалат, аскорбілпальмітат, аскорбінову кислоту, сульфіт натрію, лимонну кислоту і ЕДТА.
Барвники можна застосовувати в деяких складах для надання продукту однорідного зовнішнього вигляду. Крім того, деякі активні інгредієнти можуть бути дуже чутливими до світла, і може виникати необхідність додавання барвників до краплинних складів для захисту їх від світла і для забезпечення їх стабільності. Відповідні барвники включають, наприклад, тартразин і жовтий захід.
Підсолоджувачі можуть маскувати неприємний смак, пов'язаний з деякими складами, або забезпечувати бажаний смак. Приклади підсолоджувачів включають сахарин, натрієву сіль сахарину, глюкозу, сорбіт, гліцерин, ацесульфам калію і неогесперидин дигідрохалюон. Смак можна далі покращувати шляхом додавання однієї або декількох смакових добавок. Відповідні смакові добавки включають фруктові смаки, такі як вишня, малина, чорна смородина, лимон або суниця або інші смаки, такі як лікер, аніс, м'ята, карамель тощо. Конкретні приклади концентрованих пероральних складів солей приєднання молочної кислоти сполуки І, які можна вводити із застосуванням краплинного пристрою, наведені нижче. Додаткові приклади наведені в розділі "Приклади". Під активною сполукою розуміють Оі -лактат, І -лактат або Ю-лактат сполуки І. 1 96 форми вільної основи сполуки І відповідає 1,3 96 активної сполуки. 2 965 форми вільної основи сполуки | відповідає 2,6 95 активної сполуки. Приклади призначені тільки для ілюстрації цього винаходу і не повинні розглядатися як обмежувальні. 0,33 95 активної сполуки 0,08 95 метилпарагідроксибензоату 0,02 95 пропілпарагідроксибензоату 0,2 95 гідроксіетгилцелюлози
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 0,65 95 активної сполуки 95 гідроксипропіл-бетациклодекстрину 0,02 95 пропілгалату 0,2 95 сорбінової кислоти
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 1,3 95 активної сполуки 0,1 95 гідроксіетгилцелюлози
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 2,6 95 активної сполуки 95 гідроксилпропіл-бетациклодекстрину
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95.
Фармакологічний профіль сполуки І розкритий в УМО 03/029232, МО 2007/144005 ї УМО 2008/113359. Стисло, сполука І являє собою інгібітор транспортера серотоніну, антагоніст рецепторів
Б-НТз ії агоніст рецепторів 5-НТА. Сполука | викликає збільшення позаклітинних рівнів серотоніну, норадреналіну, дофаміну і ацетилхоліну в мозку у щурів (Мооге еї аї., Єиг. Меигорзуспорпагтасої., 18, зирр 4, 5321, 2008|. Заявка МО 2008/113359 також розкриває результати клінічних випробувань пацієнтів з депресією з відповідною сіллю приєднання НВ"гГ, які показують несподівано низький рівень сну і пов'язані з сексуальною сферою небажані явища.
На основі цього очікується, що солі цього винаходу будуть ефективними при лікуванні порушень настрою, таких як великий депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад і депресія, що асоціюється з тривогою, тобто одночасний прояв депресії і тривоги. Очікується, що дія на рівні позаклітинного ацетилхоліну обумовлює вплив на когнітивну діяльність, див. застосування інгібіторів ацетилхолінестерази при лікуванні хвороби
Альцгеймера. Таким чином, солі цього винаходу також можна використовувати при лікуванні депресії,
що асоціюється з когнітивними порушеннями і хворобою Альцгеймера.
Частина пацієнтів з великим депресивним розладом реагує на лікування, наприклад, селективними інгібіторами транспорту серотоніну, демонструючи поліпшення за клінічно релевантними шкалами, такими як НАМО або МАОК5, проте при цьому зберігаються інші симптоми, такі як симптоми когнітивних порушень і/або порушень сну. У контексті цього винаходу цих пацієнтів відносять до страждаючих від депресії із залишковими симптомами. Очікується, що солі цього винаходу будуть корисними при лікуванні таких пацієнтів.
Доклінічні дані, представлені, наприклад, у УМО 2008/113359, підтримують думку про те, що сполуку І можна застосовувати при лікуванні болю. В одному з варіантів здійснення біль являє собою або є болем, асоційованим з хронічним болем, що включає фантомний біль в ампутованій кінцівці, невропатичний біль, діабетичну невропатію, постгерпетичну невралгію (РНМ), синдром каналу зап'ястка (СТ5), невропатію при ВІЧ, рефлекторну симпатичну дистрофію (комплексний регіональний больовий синдром) (СРЕ5), невралгію трійчастого нерва, їїс доціоигеих (хворобливий тик), біль при хірургічному втручанні (наприклад, болезаспокійливі засоби після операції), діабетичну ангіопатію, резистентність капілярів, діабетичні симптоми, що асоціюються з інсулітом, біль, що асоціюється з менструаціями, біль, що асоціюється з раком, зубний біль, головний біль, мігрень, головний біль напруги, тригемінальну невралгію, скронево-нижньощелепний синдром, міофасціальний біль, пошкодження м'язів, синдром фіброміалгії, біль в кістках і суглобах (остеоартрит), ревматоїдний артрит, ревматоїдний артрит і набряк, що виникає в результаті травми, пов'язаної з опіками, розтягуванням або переломом кістки, біль, викликаний остеоартритом, остеопорозом, метастазами в кістці, або за невідомих причин, подагру, фіброзит, міофасціальний біль, компресійний синдром верхньої апертури грудної клітки, хребетний біль у верхній або нижній частині хребта (де хребетний біль виникає в результаті систематичного, місцевого або первинного захворювання хребта (радикулопатія)), тазовий біль, кардіальний грудний біль, некардіальний грудний біль, біль, що асоціюється з пошкодженням спинного мозку (5СІ), центральний постінсультний біль, ракову невропатію, біль при СНІД, біль при серповидно-клітинній анемії або геріатричний біль. В одному з варіантів здійснення біль викликаний синдромом подразненої товстої кишки (ІВ5).
На основі фармакологічного профілю також очікується, що солі цього винаходу можуть бути корисними при лікуванні порушень харчової поведінки, таких як ожиріння, компульсивне переїдання, анорексія і невротична булімія, і зловживання різними речовинами, такими як спирт, нікотин і лікарські засоби.
У зв'язку з цим в одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до способу лікування захворювання, вибраного з групи, що включає розлади настрою; великий депресивний розлад; генералізований тривожний розлад; панічний розлад; посттравматичний стресовий розлад; депресію, що асоціюється з когнітивними порушеннями, хворобою Альцгеймера або тривогою; депресію із залишковими симптомами; хронічний біль; порушення харчової поведінки або зловживання; причому вказаний спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу цього винаходу пацієнтові, що потребує цього.
У зв'язку з дуже низькою кількістю небажаних явищ при лікуванні /1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|Іпіперазином рідкий склад цього винаходу може також бути корисним як терапія другого ряду для пацієнтів, які не можуть застосовувати інші лікарські засоби, такі як інші антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (55), селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (МК), інгібітори зворотного захоплення норадреналіну/серотоніну (ЗМІ) або трициклічні антидепресанти (ТСА) із-за небажаних явищ, пов'язаних зі сном або сексуальною сферою. У даному варіанті здійснення пацієнт, що підлягає лікуванню, раніше отримував інший лікарський засіб (або все ще продовжує отримувати його), застосування якого припинили або скоротили (або повинні були припинити або скоротити) внаслідок небажаних явищ, пов'язаних зі сном або сексуальною сферою. В одному з варіантів здійснення вказаним рідким складом є концентрований пероральний склад.
В одному з варіантів здійснення пацієнтові, що підлягає лікуванню, був поставлений діагноз захворювання, від якого лікували вказаного пацієнта.
Типова доза перорального складу знаходиться в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 5 мг/кг маси тіла на добу, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 1 мг/кг маси тіла на добу, яку вводять однією або декількома дозами, наприклад від 1 до З доз. Точна доза залежить від частоти і способу введення, статі, віку, маси тіла і загального стану пацієнта, походження і тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, і інших чинників, очевидних для фахівців в даній галузі.
Типова доза перорального складу для дорослих знаходиться в діапазоні 0,5-50 мг/добу солі цього винаходу, наприклад, 1-10 мг/добу. Як правило, цього досягають введенням 0,5-50 мг, наприклад, 0,5, 1,2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30 або 40 мг солі цього винаходу один раз або двічі на добу. У разі лікування дітей дозу можна зменшувати згідно з віком і/або масою тіла.
Як застосовується в цьому описі, термін ""ерапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для усунення, пом'якшення або часткового пригнічення клінічних проявів вказаного захворювання і його ускладнень при терапевтичній дії, що включає введення вказаної сполуки.
Кількість, достатню для забезпечення цього, визначають як "терапевтично ефективна кількість". Цей термін також включає кількості, достатні для усунення, пом'якшення або часткового пригнічення клінічних проявів вказаного захворювання і його ускладнень при терапевтичній дії, що включає введення вказаної сполуки. Ефективні кількості для кожної мети залежать від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від маси тіла і загального стану пацієнта. Ясно, що визначення відповідної дози можна проводити із застосуванням рутинних досліджень, шляхом створення матриці значень і перевірки різних точок цієї матриці, що входить в звичайні навики навченого лікаря.
Як застосовується в цьому описі, терміни "лікування" і "лікувати" означають ведення пацієнта і догляд за ним з метою боротьби із станом, таким як захворювання або порушення. Термін повинен включати повний спектр способів лікування для даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для пом'якшення симптомів або ускладнень, для затримки розвитку захворювання, порушення або стану, для пом'якшення або полегшення симптомів і ускладнень і/або для лікування або усунення захворювання, розладу або стану, а також для профілактики стану, де "профілактика" має на увазі ведення пацієнта і догляд за ним з метою боротьби із захворюванням, патологічним станом або розладом, і де вказана профілактика включає введення активної сполуки, для запобігання появі симптомів або ускладнень. При цьому профілактичний (превентивний) і терапевтичний (лікувальний) підходи в лікуванні є двома окремими аспектами цього винаходу.
Пацієнт, що підлягає лікуванню, є переважно ссавцем, зокрема людиною.
В одному з варіантів здійснення, винахід відноситься до застосування солі цього винаходу для виробництва рідкого складу для лікування захворювання, вибраного з групи, що включає розлади настрою; великий депресивний розлад; генералізований тривожний розлад; панічний розлад; посттравматичний стресовий розлад; депресію, що асоціюється з когнітивними порушеннями, хворобою Альцгеймера або тривогою; депресію із залишковими симптомами; хронічний біль; порушення харчової поведінки або зловживання.
В одному з варіантів здійснення вказана сіль вибрана з В-форми солі 0 -молочної кислоти і форми
МНАІ солі І -молочної кислоти.
В одному з варіантів здійснення вказаним рідким складом є концентрований пероральний склад.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до солі цього винаходу для використання при лікуванні захворювання, вибраного з групи, що включає розлади настрою; великий депресивний розлад; генералізований тривожний розлад; панічний розлад; посттравматичний стресовий розлад; депресію, що асоціюється з когнітивними порушеннями, хворобою Альцгеймера або тривогою; депресію із залишковими симптомами; хронічний біль; порушення харчової поведінки або зловживання, де вказана сіль є рідким складом.
В одному з варіантів здійснення вказана сіль вибрана з солі ОіІ -молочної кислоти і солі І -молочної кислоти.
В одному з варіантів здійснення вказаним рідким складом є концентрований пероральний склад.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до рідкого складу, що включає сіль 1-(2- (2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, вибрану із солі приєднання 0 -молочної кислоти, солі приєднання І -молочної кислоти і/або солі приєднання Ю-молочної кислоти. Зокрема, вказаним рідким складом є концентрований пероральний склад.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до сполуки, яка є сіллю приєднання | - молочної кислоти 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину. Особливо згадується форма
Мне.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до сполуки, яка є сіллю приєднання І - молочної кислоти 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину з відбиттями ХЕРО при приблизно 5,33, 9,75, 10,10, 14,44 і 14,63 (26), наприклад, з картиною ХЕРО, представленою на фіг. 3.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до сполуки, яка є сіллю приєднання ЮО- молочної кислоти 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину.
В одному з варіантів здійснення цей винахід відноситься до сполуки, яка являє собою В-форму солі приєднання ОіІ-молочної кислоти з відбиттями ХЕРО при приблизно 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, 12,84, 13,08, 13,58 (26), наприклад, з картиною ХКРО, представленою на фіг. 5.
Солі цього винаходу можна вводити окремо або у комбінації з іншою терапевтично активною сполукою, при цьому дві такі сполуки можуть вводитися або одночасно, або послідовно. Приклади терапевтично активних сполук, які можна з перевагою комбінувати із солями цього винаходу, включають седативні або снодійні засоби, такі як бензодіазепіни; протисудомні засоби, такі як ламотригін, вальпроєва кислота, топірамат, габапентин, карбамазепін; стабілізатори настрою, такі як літій; дофамінергічні лікарські засоби, такі як агоністи дофаміну і ліводопа; лікарські засоби для лікування синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (АОНО), такі як атомоксетин; психостимулятори, такі як модафініл, кетамін, метилфенідат і амфетамін; інші антидепресанти, такі як міртазапін, міансерин і бупропріон; гормони, такі як Т3, естроген, ОНЕА (дигідроепіандростерон) і тестостерон;
атипові антипсихотичні засоби, такі як оланзапін і арипіпразол; типові антипсихотичні засоби, такі як галоперидол; лікарські засоби для лікування хвороби Альцгеймера, такі як інгібітори холінестерази і мемантин, фолат; 5-аденозилметіонін; імуномодулятори, такі як інтерферони; опіати, такі як бупренорфіни; антагоністи рецептора 1 ангіотензину ЇЇ (антагоністи АТ); інгібітори АСЕ; статини; і антагоніст альфа1-адренергічного рецептора, такий як празозин.
Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, процитовані в цьому описі, включені в цей опис шляхом посилання в повному їх обсязі і в тому ступені, мовби для кожного посилання було вказано окремо і конкретно, що воно включено шляхом посилання і наведено в його повному обсязі в цьому описі (до максимального ступеня, що допускається законом), незалежно від будь-якого окремо наданого включення конкретних документів, зробленого будь-де в цьому описі винаходу.
Застосування форм однини і множини (застосування термінів з артиклями "а", "ап" і "Ше", і подібних референтів в контексті опису цього винаходу слід тлумачити як такі, що охоплюють як форму однини, так і форму множини, якщо в цьому описі нема інших вказівок або якщо контекст явно не суперечить цьому. Наприклад, вираз "сполука" слід розуміти як вказівку на різноманітні сполуки цього винаходу або на конкретний описаний аспект, якщо нема інших вказівок.
Якщо нема інших вказівок, всі точні значення, представлені в цьому описі, є репрезентативними для відповідних приблизних значень (наприклад, можна вважати, що всі приклади точних значень, представлені відносно конкретного чинника або вимірювання, також відносяться до відповідного приблизного значення, модифікованого за допомогою слова "приблизно", коли це доцільно).
В цьому описі винаходу опис будь-якого аспекту або аспекту цього винаходу, зроблений із застосуванням термінів, таких як "що містить", "що має", "що включає" або "що охоплює" щодо елементу або елементів, призначений для підтвердження аналогічного аспекту або аспекту цього винаходу, зробленого із застосуванням термінів "що складається з", "що в основному складається з" або "що по суті є" щодо даного конкретного елементу або елементів, якщо інше не вказано в даному описі або безсумнівно суперечить контексту (наприклад, композицію, описану в даному винаході, як таку, що містить конкретний елемент, слід розуміти також як опис композиції, що складається з даного елементу, якщо інше не вказано в даному описі або безсумнівно суперечить контексту).
Приклади
Аналіз
Рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО) отримували на рентгенівському дифрактометрі
РАМаїуйса! Х'Регі РКО із застосуванням випромінювання СиКаї. Зразки вимірювали в режимі на відбиття за шкалою 28 при 5-40 "С із застосуванням детектора Х'сеїІегайог. Скрізь в цьому описі дані щодо дифракції наведені з точністю 5 0,1 (728).
Приклад 1. Форма АНІ 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, І -лактат
Основу 1-(2-(-2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (5,00 г) розчиняли в етилацетаті (50 мл) при 50 "С. Розчин був трохи каламутним, і його профільтрували через паперовий фільтр. У розчин додавали 1-(-)-молочну кислоту (1,84 г) і перемішували при кімнатній температурі. Починалося осадження, і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин, а продукт виділяли фільтруванням. Тверді частинки сушили у вакуумній шафі при 40 "С протягом ночі.
Вимірювання розчинності АНІ у воді було неможливим, оскільки при взаємодії з водою ця сполука перетворюється на моногідрат.
Приклад 2. Форма МНІ1 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, І -лактат 100 мг форми АНІ 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, І -лактату, з прикладу 1 залишали у відкритому контейнері в умовах навколишнього середовища (22 "С, відносна вологість (КН) 30 95). Вимірювання розчинності МНІ у воді було неможливим, оскільки у водній суспензії ця сполука перетворюється на МН2.
Приклад 3. Форма МН 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, І -лактат
До 100 мг форми МНІ1 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, І -лактату, з прикладу 2 додавали 1 мл води і суміш залишали на ніч. Осад (форму МН2) відфільтрували.
Приклад 4. а-Форма 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)фенілі|піперазину, Оі -лактат
Основу 1-(2-(-2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (5,00 г) розчиняли в етилацетаті (50 мл) при 50 "С. Розчин був трохи каламутним, і його профільтрували через паперовий фільтр, після чого він став прозорим. До розчину додавали Оі-молочну кислоту (1,68 г) і перемішували при кімнатній температурі. Осадження починалося через дві години. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин і продукт відокремлювали фільтруванням. Тверді частинки сушили у вакуумній шафі при 40 "С протягом ночі. Вимірювання розчинності а-форми у воді було неможливим, оскільки ця сполука перетворюється на ВД-форму у водній суспензії.
Приклад 5. В-Форма 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, ОіІ -лактат
До 100 мг а-форми 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, 0 -лактату, з прикладу 4 додавали 1 мл води і суміш залишали на ніч. Осад (В-форму) відфільтрували.
Приклад 6. Форма МН 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, Оі -лактат мг а-форми 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, ОІ-лактату, з прикладу 5 піддавали дії високої відносної вологості (25 "С, 95 95КН) протягом 4 годин. Вимірювання розчинності форми МН у воді було неможливим, оскільки у водній суспензії ця сполука перетворюється на Вр- форму.
Приклад 7. у-Форма 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, ОіІ -лактат 10 мг форми МН 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, ОіІ -лактату, з прикладу 6 нагрівали до 50 "С. Вимірювання розчинності у-форми у воді було неможливим, оскільки у водній суспензії ця сполука перетворюється на ВД-форму.
Приклад 8. В-Форма 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, ОіІ -лактат 200 г 1-2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, НВг (526 ммоль) перемішували в Ме-
ТНЕ (3,5 л) і додавали 1М Маон (1 л). Суспензію перемішували протягом 15 хвилин, після чого всі тверді частинки розчинялися. Розділяли фази, і після фільтрації об'єм фази Ме-ТНЕ скорочувався удвічі. Після охолоджування до кімнатної температури додавали 0 -молочну кислоту (1,5 екв. «789 ммоль) і в розчин вносили затравку 0,595 В-форми. Через 5 хвилин починалося осадження, і суспензію залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Потім суспензію охолоджували на льоду, фільтрували і промивали 200 мл Ме-ТНЕ і сушили протягом ночі у вакуумі при 50 "С.
Таблиця 1
Значення вибраних відбиттів для картин ХЕРО, температура плавлення і розчинність при кімнатній температурі форм 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, лактату . Кристалічна с. о Температура Розчинність
Сіль форма Вибрані відбиття ХКРО (26) плавлення (С) (мг основи/мл)
Ї-лактат |АН!І 4,65, 10,96, 13,97 140 нЗ 4,36, 8,73, 11,18, 11,81,
Ї-лактат |МНІ1 12,78, 13,11 нЗ нз (226)
І-лактат |МН2 зв. 10,10, т4,44, нз 26 (рН-5,2) рі -лактат | а 6,67, 8,33, 9,44, 11,82, 15,35 | 4119 нЗ 6,01, 10,10, 10,32, 12,06, й Ш рі -лактат | В 12,84, 13,08, 13,58 149 8 (рн-б) 4,37, 8,73, 11,14, 11,78, рі лактат | МН 12,75, 13,1 нЗ нЗ рі -лактат |у 4,63, 10,94, 11,65, 13,93 123 нЗ нз-незастосовне
Таблиця 2
Розчинність при кімнатній температурі раніше відомих форм солей 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину
Розчинність (мг основи/мл)
НВг, а-форма
НВг, Д-форма
НС, МН
І-(9)-тартрат
Приклад 9. Отримання солі ОО, І-молочної кислоти /1-(2-(2,4-диметилфенілсуль- фаніл)феніл|піперазину
М НВг М Ї (С у 13 1м маон (РиМе) й З ЗИ он
М 2.) О,І-молочна кислота (ЕЮН) М он уно ушо 50 г (132 ммоль) солі НВг суспендували в 800 мл толуолу і додавали 250 мл (250 ммоль; 1,9 екв.) 1М водн. Маон. Двофазну суміш нагрівали до 65 "С до розчинення всіх твердих частинок і потім охолоджували до кімнатної температури. Фази розділяли і органічну фазу випаровували у вакуумі з отриманням жовтуватих твердих частинок. Додавали 125 мл етанолу і 20 мл (269 ммоль; 2,0 екв.) І - молочної кислоти (90 95) і суспензію нагрівали до розчинення всіх твердих частинок, після чого охолоджували до кімнатної температури. У розчин додавали декілька кристалів В-форми 0, -лактату 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину і суспензію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, а потім охолоджували на льодяній бані. Осад відфільтрували і промили етанолом, висушили у вакуумній печі з отриманням 36,5 г В-форми 0О,І-лактату 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину (вихід 71 Об).
Приклад 10. Концентровані пероральні склади
Концентровані пероральні склади, наведені нижче, приготували і випробовували на стабільність у вказаних умовах. 25/60 означає 25 "С і 60 95 КН, 40/75 означає 40 "С ї 75 95 КН, а 60 означає 60 "с.
Числа означають кількість залишкової активної сполуки після проведення випробування.
Залишкову кількість 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину в пероральних краплинних складах визначали за допомогою обернено-фазової розподільної ВЕРХ. Рухома фаза складалася з суміші води і ацетонітрилу з додаванням ТЕА. Реєстрацію проводили при УФ з довжиною хвилі 226 нм. а) 1,3 95 активної сполуки -- 1 95 вільної основи 0,08 95 метилпарагідроксибензоату 0,02 95 пропілпарагідроксибензоату
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 пи и ГУК я ПО ТЯ ПОЛ Ко Кс Я 8111111 Г1777111117189811111711771171717117198 | 798
Б) 1,3 95 активної сполуки -- 1 95 вільної основи 95 гідроксипропіл-бетациклодекстрину
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 пи и о ГЕ Я ПО То ДЯ ПО КТ УДО нннюнЕРИиєннишшни: шин: сх ши пиши г т инших шини лиш ши с) 1,3 95 активної сполуки «1 95 вільної основи 0,1 95 гідроксіетгилцелюлози
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 01111111 17711111111047|777171711111047777771777111111л1о4 п и В: ТЯ ПО: УС ПО: Ж: ОО 9) 1,3 95 активної сполуки «1 95 вільної основи 1,1 Ф5 | -молочної кислоти 0,1 95 гідроксіетгилцелюлози
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 7 01111111117177111111105 | ....рДрИрИр105 щЩщ-:1.Й.ЙЮЙЮюЮюьєлов т 9111171 1111111198111171171111111198 0 пи и о: ТЕ: Я ПО: ХЕ: ХО ПО: Ж: ПОН в) 2,6 95 активної сполуки «2 95 вільної основи 95 гідроксипропіл-бетациклодекстрину
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 01111111 2061117171111111206111111111111112о6в1 2 61111Г1тяи111гом
І) 2,6 95 активної сполуки «2 95 вільної основи 10 95 гідроксипропіл-бетациклодекстрину 10 95 етанолу 96 95
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 01111111 20877717 17711111 208111111111111120о8 2 61111711111111111111869111111111г2гою71 9) 2,6 95 активної сполуки «2 95 вільної основи 10 95 метил-бетациклодекстрину
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95 01111111 208777717 17711111 20811111111111120о8 нн и Ел Я ПО ТС: ЛЯ ПО ОС: КП п) 2,6 95 активної сполуки «2 95 вільної основи 10 95 метил-бетациклодекстрину 10 95 етанолу 96 95
Вода в кількості, достатній для розведення до 100 95
Час (місяці) 25/60 мг/мл 40/75 мг/мл 60 мг/мл 01111101 нн пн ша т и ПТ ПО о Ко о х Я і Й
З Я Н
Х і | і : Ї
Її ек ше ше . і : : І : ; ї і Ї і і 13 Е і
Яке Н г орі ! : Е Ну ше і
Е | Н і | і ЗШ МИНА і 1 ; БІ ЗИ НЕ КУ ! ко і шишшиш и шниш шш і і з я ше шк НЕ: в ШИ ЕЕ ШЕ ; : і
Б и ши ши ши ще Не і; Кі ! ї Бар он Я А Ж в ак ония Маки
Н й КОВО ОІД ПРЕСА, ВА КСВ ко НА МАЛЯ ї вве зв м пн кн на о о во п о п п о її її ку Х 7 щі Я чи
ХНН
АКРО ангдвату 1 К-вактаТту АВ їх і х І
КЕ Вк І Н
Х Н і і
Е- х ї
Ж іч ї х ї ї х : і ; х і ІЗ :
У УЖ ї і що З і з : З Н
Ей Н ІЗ Н х Н Н
Я ї х х
Н к ї : | і ш шк х Н
ЕЗ Ж х ї
Е і х Я ї Ї х Н
Н В Е
-х НУ Н 1 КУ Н : ; | Н жеЖ ' З Н
Н В : 1 І І Н
ЕН: Й :
Н Б Н пи Н ІН В дк ї НН і
Я ї НЕ Н 1 І М І ї
В І НЕ Н
Я ї НИ ї І : і Е НН Ї і ші В : 115 :
БНО й є ї 155 г
Н ВІ : От 5 ї І ї : В Н КО Зі І ха Н ї З ху, 5 1 ж Не і
І р ї ї : ІОВ ї я «К ї її тиші шини я я ї 5-х З т З : КУ, Кох ї
НІ ГА ДІМА 3 Аля Ю А На ой ок 1 і дл х Дом по І У МІК МО К АЖ Я овх Як хі нн а и п І В НН А А І ВН ВК СЕЗ
І ж за КУ КЗ хе КЗ а й та чих ІЗ пиву: м уд сіли: РВК
ЖЕО визнала вату 1 лактату ХМ . і Кз і Г Ех оман нн нн і в в що Я ; В й ; Н Її ї Н Н Ї ї Н ї і
Е ВИЯ. ці : Н
Х М ї 1 : і
Х В Н і 3 ! Н Е
КУ жк ї х Е і х : 5. З Н ї ї | ! 5 ! Н : що зм 4 : і
Н Н :
Н : і
Н ї і і : і
Н ї : і : Н Н : : ї Н ї дк. ї : ї Н : ї Н : Н і х 1, Н : : У ; і
Н І і і 3 ; т Ї: їх к ї 3 і г І : ко |: Н , ЕЕ і
Й і і і їз і і Гі : і КНУ ; ї ї Ні ї ї Е Ба ! : Ох ої Я
Що їх 3 ї КО :
НЕК ї кої ї БОБ Те ; і ! : ов ї т ВКЛ БК КЕ ! : й КЕ ї ОО по НУ 3 і ше ЩЕ. ї ШЕ Ши ек иа і і ї ще ГЕО ІЕУ ОСИ Ж ФМ МД ОХ ші КВ ХВ АВ її. '
Н Но НУ ПА ЗОН РМ; Ва М ІМ А ска : пишна нн и кни вини и В З о рук м м а п г. т 15 жд їх КЗ Бої за
ТЬ
СКМ я «вита феучиая ММ о ги КК
ЖАР доза юсоми Мена ЦО
З іГ С Й х і ! ї і : ї 3
Е І г : ї ї ЇЇ й зак З зі '
ЗХ З і г Н ; | ' х Н і ; Е х 4 і і х ; і х і х і і ї ;
Хх ц ! ї
ІЗ Н і Кі !
Е Й Е і і
Ж АЖ Н и і і : ІННУ 3
Н ; хи Ка і ! ЩЕ І 4 з і БО; Бі ; їі Н ї ї І і І : . ї х ІЗ ї і ї у Н З :
І ОН їі ше і Кк їх ї : дет | І ши ще :
Е нш шишще ї ї БОЖУ І (Ку ІЗ : : ї ОВ і УЯЕ Не ї Н 4 ї ЕЕ: НЕ ШЕ З МЕНЕ ЕН їй ї ОО ОО: ЧЕ 3 ; її ї ; ни: ШЕ ШИК Е Я ха, і іа Н
Ії шин шеши жи шешшен ще У г ї їз Хода ТАНКА ПТ во ї щі ща ц 3 ТК г пен нс ни НН я ее АЛ ее Мк рим ж - і хх кре у нн ни НН ОО її ще Бе в ве: з я
ЗУ
ЕН Куй ЗК свиту ухюн вх
Хе С бетвьоюєними Сіепактату ПО я Б
Сі.
Я хо
ЕЗ і
ГУ Н х ту ї | Н ї й і
Ж вка і ї
Ж ; 1 ! їх А і
Ж дк | !
З вк Н і
Ех Н : і
Х і : гЗ ! :
ЕЕ : ї і ї я їх Х і
І І ка ; і і Ву 1 : і
В
Е В
Я !
Ен Е ї Е КЕ. ї : ї ; : І | і
Н : Що Н ї
Н Н ї В Н А сш Н ш | і І : че: З Н і ; Щі ї Н
Н | З Ї ЕНН і ї ч В І 4 Е х і Н 1, їх ; : ; ше ше НЕ. ДЦ НН її ба В
Н ; їх ик : : її І: БЖ ВЖК до Кк Н ж Лети вон песню юний пон В А Пе ЯМ кал йккь яв ї У І5У КУ Ж Ж ж «в
КЗ:
ХВО моноспавату С пакту МЕ това КЕН
ХРО меногідрату Біовактату МЕ ях вміотом ОСЧКМми в х р
Фіг. б
З і і Е
Х 4 1
КУ Н :
Е і :
ХО З У
КУ І ; і Н г І ї
У : І ї І х : і й :
Жоосж і х х Ж 1 І х і ї Н ї
ГУ ї і : ? х І ї ї І х Е Н КО. :
КЗ 1 Н : ї ї ; Н ; й Н чно : | В Н і і ; и В й ї : ! | | і Е ;
Н |: Ї ЯЗ Е і. : яке Е Ж ї з і і
ШК. я ще ! ! і КОН Ну Гі і Е ! їх В: ІЗ Мх Я о. ї ІЗ і ї 7 : ї її За ї Н ї ї Н : х ІЧ і КУ хо їз ї х Н ! : шити ше ки ше пише я ше Е ве Кз шишки шиши кеш щ ще і ! ї Н шишки Еш же Ши З Не НЕ ШЕ ; : х 3 а ВЕ ЩТНіх х ВЕ ЕНН В Її, 5 і
Е пише ше ен НН НН Ан Я Не Не и А НЕ ДЕК ДЕ ША ША :
І ще ї У ГУМАННІ «ЕФІРІ пи КІ ВНИМ 21 САЙТІ Я МАЯ кі рю ПИ ХлУ р МО АН ШТ в НЕК Ж КВК Яке ї їх їх Ж Ка я 7 Ка 7 за те
КУМ кхувкх Мсххж ких КМ Її пет Хекеуя реч Й
ХРО гаммачеорми УК С олактату з амістоюм сехворми ох ях й Її х й
Claims (24)
1. Рідкий фармацевтичний склад, який містить сіль 1-(2-(2,4-диметилфенілсуль- фаніл)феніл |піперазину, вибрану з солі приєднання ОІ,-молочної кислоти, солі приєднання І-молочної кислоти і солі приєднання Ю-молочної кислоти.
2. Рідкий склад за п. 1, де вказана сіль являє собою сіль приєднання ПІ .-молочної кислоти.
3. Рідкий склад за п. 1, де вказана сіль являє собою сіль приєднання І-молочної кислоти.
4. Рідкий склад за п. 1, де вказана сіль являє собою сіль приєднання Ю-молочної кислоти.
5. Рідкий склад за будь-яким з пп. 1-4, де концентрація вказаної солі вище 2,5 мг/мл.
6. Спосіб лікування захворювання, вибраного з розладів настрою; великого депресивного розладу; генералізованого тривожного розладу; панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; депресії що асоціюється з когнітивним порушенням, хворобою Альцгеймера або тривогою; депресії із залишковими симптомами; хронічного болю; порушень харчової поведінки або зловживання; який передбачає введення терапевтично ефективної кількості рідкого складу за будь-яким з пп. 1-5 пацієнтові, що потребує цього.
7. Спосіб за п. 6, де відмірюють заздалегідь встановлений об'єм вказаного рідкого складу 1 отриманий об'єм додають до рідини, яку перорально вводять пацієнтові.
8. Застосування солі 1-|(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл|піперазину, вибраної з солі приєднання ПІ -молочної кислоти, солі приєднання І-молочної кислоти і солі приєднання І- молочної кислоти, для виробництва рідкого складу для лікування захворювання, вибраного з розладів настрою; великого депресивного розладу; генералізованого тривожного розладу; панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; депресії, що асоціюється з когнітивним порушенням, хворобою Альцгеймера або тривогою; депресії із залишковими симптомами; хронічного болю; порушень харчової поведінки або зловживання, де вказана сіль представлена у формі рідкого складу.
9. Застосування за п. 8, де вказана сіль являє собою сіль приєднання ПІ .-молочної кислоти.
10. Застосування за п. 9, де вказана сіль являє собою р-форму солі приєднання І -молочної кислоти.
11. Застосування за п. 8, де вказана сіль являє собою сіль приєднання І-молочної кислоти.
12. Застосування за п. 11, де вказана сіль являє собою форму МНО солі приєднання І.- молочної кислоти.
13. Застосування за п. 8, де вказана сіль являє собою сіль приєднання Ю-молочної кислоти.
14. Застосування за будь-яким з пп. 8-13, де вказаний рідкий склад містить більше 2,5 мг/мл вказаної солі.
15. Сіль 1-(2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину, вибрана з солі приєднання ПІ .- молочної кислоти, солі приєднання І-молочної кислоти і солі приєднання Ю-молочної кислоти, для використання в лікуванні захворювання, вибраного з розладів настрою; великого депресивного розладу; генералізованого тривожного розладу; панічного розладу; посттравматичного стресового розладу; депресії, що асоціюється з когнітивним порушенням, хворобою Альцгеймера або тривогою; депресії із залишковими симптомами; хронічного болю; порушень харчової поведінки або зловживання, де вказана сіль представлена у формі рідкого фармацевтичного складу.
16. Сіль за п. 15, де вказана сіль являє собою сіль приєднання ПІ .-молочної кислоти.
17. Сіль за п. 15, де вказана сіль являє собою сіль приєднання І-молочної кислоти.
18. Сіль за п. 15, де вказана сіль являє собою сіль приєднання Ю-молочної кислоти.
19. Сіль за будь-яким з пп. 15-18, де вказаний рідкий склад містить більше 2,5 мг/мл вказаної солі.
20. Сполука, яка являє собою сіль приєднання І-молочної кислоти 1-(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину.
21. Сполука за п. 20, яка являє собою форму МНА солі приєднання І-молочної кислоти.
22. Сполука, яка являє собою сіль приєднання Ю-молочної кислоти 1-|(2-(2,4- диметилфенілсульфаніл)феніл |піперазину.
23. Сполука, яка являє собою р-форму солі приєднання ПІ -молочної кислоти.
24. Контейнер, забезпечений краплинним пристроєм, де контейнер містить рідкий склад за будь-яким з пп. 1-5.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200900531 | 2009-04-24 | ||
PCT/DK2010/050084 WO2010121621A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-04-16 | Liquid formulations of salts of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA106985C2 true UA106985C2 (uk) | 2014-11-10 |
Family
ID=42669509
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201113335A UA106985C2 (uk) | 2009-04-24 | 2010-04-16 | Рідкі склади солей 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазину |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8940746B2 (uk) |
EP (1) | EP2421534B1 (uk) |
JP (1) | JP5722879B2 (uk) |
KR (1) | KR101779214B1 (uk) |
CN (2) | CN102405048A (uk) |
AR (2) | AR076400A1 (uk) |
AU (1) | AU2010238946B2 (uk) |
BR (1) | BRPI1015338C1 (uk) |
CA (1) | CA2759456C (uk) |
CL (1) | CL2011002631A1 (uk) |
CO (1) | CO6450649A2 (uk) |
CR (1) | CR20110554A (uk) |
DK (1) | DK2421534T3 (uk) |
DO (2) | DOP2011000319A (uk) |
EA (1) | EA021122B1 (uk) |
ES (1) | ES2512719T3 (uk) |
GE (1) | GEP20135938B (uk) |
HK (1) | HK1206732A1 (uk) |
HR (1) | HRP20140880T1 (uk) |
IL (1) | IL215362A0 (uk) |
MA (1) | MA33298B1 (uk) |
MX (1) | MX2011011119A (uk) |
MY (1) | MY155288A (uk) |
NZ (1) | NZ596431A (uk) |
PL (1) | PL2421534T3 (uk) |
PT (1) | PT2421534E (uk) |
RS (1) | RS53539B1 (uk) |
SG (1) | SG175124A1 (uk) |
SI (1) | SI2421534T1 (uk) |
SM (1) | SMT201400159B (uk) |
TN (1) | TN2011000504A1 (uk) |
TW (1) | TWI461224B (uk) |
UA (1) | UA106985C2 (uk) |
WO (1) | WO2010121621A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201107731B (uk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101779214B1 (ko) | 2009-04-24 | 2017-09-18 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 1―[2―(2,4―디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 염의 액체 제형 |
CN104797566B (zh) * | 2012-09-19 | 2017-07-07 | 桑多斯股份公司 | 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式 |
WO2015000833A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Lek Pharmaceuticals D.D. | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine acetate in crystalline form |
WO2015114395A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
CN104146953A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-11-19 | 李雪梅 | 一种氢溴酸沃替西汀注射液 |
CN104119298B (zh) * | 2014-08-13 | 2016-08-24 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀 |
CN104119299B (zh) * | 2014-08-13 | 2016-08-17 | 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 | 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐 |
GB201419261D0 (en) * | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Therakind Ltd | Formulations |
WO2016125190A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof |
JO3456B1 (ar) | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات |
CN109071374A (zh) | 2016-02-08 | 2018-12-21 | Aaa化学公司 | 脂肪胺的芳基化 |
WO2018002115A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | H. Lundbeck A/S | Vortioxetine dosing regimes for fast onset of antidepressant effect |
CN106518807A (zh) * | 2016-09-17 | 2017-03-22 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 乳酸沃替西汀晶型的制备方法 |
US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
CN107011289A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-08-04 | 万全万特制药(厦门)有限公司 | 沃替西汀β晶型的制备方法 |
GB2564887A (en) * | 2017-07-26 | 2019-01-30 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New route of synthesis to vortioxetine salts |
WO2021198778A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | H. Lundbeck A/S | 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)-phenyl]piperazine for prevention or treatment of emotional blunting |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
JP4667366B2 (ja) | 2003-04-04 | 2011-04-13 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | セロトニン再取り込み阻害剤としての4−(2−フェニルスルファニル−フェニル)−ピペリジン誘導体 |
EP2439201B1 (en) * | 2006-06-16 | 2013-08-07 | H. Lundbeck A/S | Compounds with combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity |
EA016054B1 (ru) | 2006-06-16 | 2012-01-30 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллические формы 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] пиперидина с объединенным ингибированием повторного поглощения серотонина и норадреналина для лечения невропатической боли |
TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
TWI405588B (zh) * | 2007-03-20 | 2013-08-21 | Lundbeck & Co As H | 4-〔2-(4-甲苯基硫基)-苯基〕哌啶之鹽類的液體調配物 |
KR101779214B1 (ko) | 2009-04-24 | 2017-09-18 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 1―[2―(2,4―디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 염의 액체 제형 |
-
2010
- 2010-04-16 KR KR1020117025009A patent/KR101779214B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-16 CN CN2010800171058A patent/CN102405048A/zh active Pending
- 2010-04-16 MY MYPI2011004813A patent/MY155288A/en unknown
- 2010-04-16 CA CA2759456A patent/CA2759456C/en active Active
- 2010-04-16 GE GEAP201012423A patent/GEP20135938B/en unknown
- 2010-04-16 DK DK10714164.0T patent/DK2421534T3/da active
- 2010-04-16 PL PL10714164T patent/PL2421534T3/pl unknown
- 2010-04-16 CN CN201510093852.4A patent/CN104693145A/zh active Pending
- 2010-04-16 EA EA201171287A patent/EA021122B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-16 JP JP2012506342A patent/JP5722879B2/ja active Active
- 2010-04-16 PT PT107141640T patent/PT2421534E/pt unknown
- 2010-04-16 US US13/265,564 patent/US8940746B2/en active Active
- 2010-04-16 EP EP10714164.0A patent/EP2421534B1/en active Active
- 2010-04-16 MA MA34385A patent/MA33298B1/fr unknown
- 2010-04-16 UA UAA201113335A patent/UA106985C2/uk unknown
- 2010-04-16 SI SI201030759T patent/SI2421534T1/sl unknown
- 2010-04-16 AU AU2010238946A patent/AU2010238946B2/en active Active
- 2010-04-16 BR BRPI1015338A patent/BRPI1015338C1/pt active IP Right Grant
- 2010-04-16 NZ NZ596431A patent/NZ596431A/xx unknown
- 2010-04-16 SG SG2011073384A patent/SG175124A1/en unknown
- 2010-04-16 WO PCT/DK2010/050084 patent/WO2010121621A1/en active Application Filing
- 2010-04-16 MX MX2011011119A patent/MX2011011119A/es active IP Right Grant
- 2010-04-16 RS RSP20140505 patent/RS53539B1/en unknown
- 2010-04-16 ES ES10714164.0T patent/ES2512719T3/es active Active
- 2010-04-16 TW TW099111946A patent/TWI461224B/zh active
- 2010-04-23 AR ARP100101364A patent/AR076400A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-09-25 IL IL215362A patent/IL215362A0/en active IP Right Grant
- 2011-10-07 TN TNP2011000504A patent/TN2011000504A1/en unknown
- 2011-10-19 CR CR20110554A patent/CR20110554A/es unknown
- 2011-10-20 DO DO2011000319A patent/DOP2011000319A/es unknown
- 2011-10-21 ZA ZA2011/07731A patent/ZA201107731B/en unknown
- 2011-10-21 CL CL2011002631A patent/CL2011002631A1/es unknown
- 2011-10-24 CO CO11143307A patent/CO6450649A2/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-07-27 DO DO2012000211A patent/DOP2012000211A/es unknown
-
2014
- 2014-09-15 HR HRP20140880AT patent/HRP20140880T1/hr unknown
- 2014-10-29 SM SM201400159T patent/SMT201400159B/xx unknown
- 2014-12-11 US US14/567,003 patent/US9475748B2/en active Active
-
2015
- 2015-07-29 HK HK15107256.7A patent/HK1206732A1/xx unknown
-
2016
- 2016-09-21 US US15/271,543 patent/US10034876B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-27 US US16/020,799 patent/US10857149B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-10 AR ARP210101276A patent/AR122051A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA106985C2 (uk) | Рідкі склади солей 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)феніл]піперазину | |
US10959985B1 (en) | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same | |
EP2129377B1 (en) | Liquid formulations of salts of 4-[2-(4-methylphenylsulfanyl)phenyl]piperidine | |
KR20150020160A (ko) | 과민성 방광의 치료를 위한 무스카린 수용체 길항제 및 베타―3 아드레날린 수용체 작용제의 조합물 | |
JP2009516708A (ja) | 液体製剤 | |
JP5433508B2 (ja) | ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤 | |
TR201514760A1 (tr) | Rupatadi̇n i̇çeren yeni̇ oral çözelti̇ formülasyonu | |
KR20240006523A (ko) | 티자니딘 액상 제제 및 이의 용도 | |
EA041149B1 (ru) | Жидкая лекарственная форма для перорального введения, обладающая ноотропной активностью | |
JPS5951216A (ja) | 抗抑うつ剤6−フエニルベンゾジアゼピン | |
WO2009112541A2 (en) | [2-(6-flouro-1h-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders |