KR20240006523A - 티자니딘 액상 제제 및 이의 용도 - Google Patents

티자니딘 액상 제제 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240006523A
KR20240006523A KR1020237037082A KR20237037082A KR20240006523A KR 20240006523 A KR20240006523 A KR 20240006523A KR 1020237037082 A KR1020237037082 A KR 1020237037082A KR 20237037082 A KR20237037082 A KR 20237037082A KR 20240006523 A KR20240006523 A KR 20240006523A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tizanidine
sodium
liquid formulation
disodium edta
sucralose
Prior art date
Application number
KR1020237037082A
Other languages
English (en)
Inventor
강 첸
공정 첸
송 린
라시미 로힛 프라사데
가네쉬 다타트라야 차반 파틸
Original Assignee
시추안 크레딧 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시추안 크레딧 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 filed Critical 시추안 크레딧 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20240006523A publication Critical patent/KR20240006523A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 티자니딘(Tizanidine) 액상 제제 및 근육 경련 치료용 약물 제제 에 사용하기 위한 것으로서, 티자니딘 액상 제제는 유효성분, 디나트륨EDTA, 및 기타 약제학적 부형제를 포함하는 것이며, 여기서 상기 유효 성분은 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.

Description

티자니딘 액상 제제 및 이의 용도
본 발명은 의약분야에 관한 것으로서, 특히 티자니딘 액상 제제의 제조 및 이의 사용에 관한 것이다.
본 출원은 2021년 5월 26일에 중국 국가지적재산권국에 제출되고 명칭이"티자니딘 액상 제제 및 이의 용도"인 중국 특허 출원 번호 202110577512.4의 우선권을 주장하며, 이는 참조로 여기에 포함된다.
티자니딘(Tizanidine)은 근육 경련 치료에 사용되는 중심 α-2 아드레날린 작용제이다.
티자니딘의 화학적 구조는 다음과 같다.
티자니딘은 현재 척수 손상 또는 다발성 경화증에 의한 근육 경련의 치료에 대해 Zanaflex®상표로 시판되고 있다.
티자니딘은 고령층에서 가장 높은 사용률을 차지하고 있으며, 미국 의료 연구 품질 기관(AHRQ)의 의료 지출 패널 조사(MEPS)에 따르면, 약 206만 명이 티자니딘을 처방 받고 있는 것으로 알려져 있다. 미국 MEDICARED의 일부 처방 약물 데이터에 따르면, 2018년 기준 약 146만 명의 고령, 장애, 중증 환자가 티자니딘을 처방 받았으며, 그 중 고령층이 약 60% 이상을 차지하고 있다.
특히 신경계 질환이 있는 노인일수록 “연하 곤란”(= 삼킴 곤란, dysphagia)를 겪을 가능성이 높다. 연하 곤란이란 흔한 임상 증상이며, 중추신경계 질환은 연하곤란을 일으키는 흔한 질환이다. 해외에서는 급성 뇌졸중 환자의 연하 곤란 발생률은 37 ~ 78% 이고, 중국의 경우 급성 뇌졸중 환자의 연하 곤란 발생률은 51 ~ 73%이다. 대부분의 환자들이 뇌졸중 1개월 후 연하 기능을 회복 하였지만, 일부 환자들은 뇌졸중 6개월 후에도 연하 곤란을 여전히 겪고 있다. MS(다발성 경화증, multiple sclerosis) 환자의 전체 연하 곤란 유병률은 약 33 ~ 43%, 급성 경부 척수 손상으로 인한 연하 곤란 발생률은 약 30.9%, 뇌의 손상으로 인한 연하 곤란 발생률은 27 ~ 30%이다.
약제의 고체 경구 투여 형태는 전체 약학적 제제에서 가장 크고 중요한 역할을 한다. 현재 시판되는 티자니딘 투여 형태의 대부분은 일반 정제이며, 캡슐 제제도 있다. 일반 정제/ 캡슐 제제를 복용할 때는 일반적으로 물과 함께 삼켜야 하므로, 티자니딘 염산염 일반 정제/ 캡슐 제제는 소아, 노인, 연하 곤란 환자, 특정 정신 질환 환자 및 침상에서 위치를 변경하기 어려운 환자와 같은 일부 특수 군에 대한 순응도가 낮으며, 이는 임상적 약물의 요구를 충족시킬 수 없다. 따라서 임상에서 연하 곤란 환자에게 적용할 경우 정제를 부수거나, 캡슐을 개봉하여 투여하는 방법을 사용하는 경우가 많다. 다만 이 경우 투여를 위해 다른 약물과 분쇄, 개봉, 혼합하는 것은 이상 반응 및 의학적 오류의 위험을 야기할 수 있다. 따라서 많은 환자들이 고체 경구 투여 형태의 약제를 삼키기 어려우므로, 구강정, 설하정, 발포정, 츄어블정(씹을 수 있는 제제), 입으로 분해할 수 있는 정 및 가용성 정과 같은 다양한 고체 형태의 경구 제제가 의학적으로 개발 되어 왔다.
경구용 고형 제제의 용량 적정 과정에는 특정 제한이 있다. 1) 부정확한 용량 분할; 2) 복수의 규격에 관한 개발이 필요하고, 이로 인한 기업의 제형 개발에 관한 비용이 높아짐; 3) 환자의 상태 변화에 따라 용량을 적정하는 동안 사양 요구 사항의 변경으로 인한 폐기물로 이어지기 쉽다. 그러나 액상 제제의 용량 적정 과정에서는 상기와 같은 문제점이 발생하지 않는다.
티자니딘 액상 제제의 개발은 경구용 고형 제제에 비해 용량 적정 조절이 보다 용이하며, 소아, 노인, 연하 곤란 환자, 특정 정신 질환 환자, 침상 위치 변경이 어려운 환자 등의 복용 순응도가 향상될 수 있으며, 이로 인해 임상적 요구에 부합할 수 있다.
액상 활성 약제학적 제제가 고형 약제학적 제제보다 화학적 불안정성을 갖고 있음은 잘 알려져 있다. 비록 액상 활성 약제학적 제제는 명백한 임상적 이점을 가지고 있음에도 불구하고, 제제 개발자들은 안정성 문제로 인해 권장하지 않는다.
의약품 내 관련된 물질의 불순물 검출은 약물의 화학적 안정성을 측정하는데 중요한 지표로서, 관련 물질의 불순물 함량이 높을수록 화학적 안정성이 불안정 한 것으로 본다. 액상 제제의 화학적 안정성은 임상적 추진과 사용에 큰 영향을 미치고, 동시에 관련 물질의 불순물 함량은 의약품의 안전성에 영향을 미치며, 불순물이 많을수록 약물의 위험성이 커진다고 할 수 있다.
현재 시중에 출시되어 있는 티자니딘 액상 제제의 시판제품이 없으므로, 약전(Pharmacopoeia)에서는 티자니딘 액상 제제의 관련 물질에 대한 규격을 발표하지 아니하였다. 따라서, 티자니딘 액상 제제의 관련 물질은 중국 약전의 티자니딘 정제의 관련 물질에 대한 관련 규정을 참조해야 한다(약전 관련 규정 - 티자니딘 정제의 관련 물질 중 불순물의 총량이 0.5%를 초과하지 않아야 함).
현재 시판되고 있는 티자니딘의 일반 정제 및 캡슐 제제는 사람이 복용하였을 때 이상 반응이 발생할 확률이 높다. Zanaflex® (티자니딘 염산염) 정제 및 캡슐 제제를 예로 들면, 단회 투여의 경우, 이상 반응 중 ‘졸음’의 단독 발생확률이 78%(단회 투여량 8mg)/ 92%(단회 투여량 16mg) 가량 높은 확률로 나올 수 있음이 설명서에 명시되어 있다. 약물의 이상 반응이란 정상적인 용량 및 사용 중 발생하는 반응을 말하며, 이는 약물의 부작용만을 의미할 뿐만 아니라, 약물사용 목적과 무관한 사용이나, 개체에 유해한 반응을 나타낼 수 있는 것을 의미한다. 약물의 품질, 용량 형태, 불순물, 부형제, 함량 등은 모두 약물 이상 반응을 일으키는 요인이다. 티자니딘의 일반적인 정제 및 캡슐의 이상 반응은 티자니딘 약물 사용의 안전성에 큰 영향을 미친다. 한편, 이상 반응 중 ‘졸림’현상의 높은 발생률은 상기 약물을 어느 정도 복용하는 환자의 정상적인 생활, 환자의 약물 순응도를 크게 감소시킨다. 따라서 티자니딘 약물의 정상적인 사용에서 이상 반응의 발생을 감소시키는 것이 약물 사용의 안전성과 약물을 복용하는 환자의 순응도를 높이는데 큰 의미가 있다.
더 나아가, 근육경련은 약물의 작용 속도가 빠를수록 환자의 고통을 신속하게 완화시킬 수 있다. 따라서 경구용 약물은 음식물이 약물 작용 속도에 큰 영향을 미칠 수 있고, 식 후 조건에서의 기존의 티자니딘 일반 정제 및 캡슐 제제의 약물 피크 시간이 현저히 길어져 환자의 고통을 빠르게 감소시키는데 도움이 되지 않는다. 따라서, 식후 조건에서 음식물의 약물 피크 시간에 대한 영향을 감소시키고, 티자니딘의 약물 작용을 빠르게 작용하게 하는 방법도 해결해야 할 문제 중 하나이다.
티자니딘의 새로운 액상 약물 제형을 개발함에 있어서 안전성, 이상 반응 및 약물 작용 속도 등의 요인을 고려 하는 것 외에도 제형의 변화가 약물 효능에 미치는 영향도 반드시 고려해야 할 요소이다. 약물의 투여 형태는 투여 경로 및 방법을 결정하며, 이는 약물 흡수 정도에 직접적인 영향을 미치고, 그로 인해, 약효에 영향을 미친다. 약물의 물리적, 화학적 특성은 약물의 방출에 직접적인 영향을 미쳐 약물의 치료 효과에 영향을 미친다. 약물 제제에서 부형제의 선택은 제제의 제조공정 및 제제의 외관 및 물리적 특성에 영향을 미칠 뿐만 아닌 제제의 생체 이용률을 변화시켜 제제의 효능에도 영향을 미친다.
따라서 낮은 함량의 불순물, 강한 안정성, 낮은 이상 반응 발생률, 음식물의 약물 작용 속도에 대한 영향이 거의 없고 식후 조건에서의 빠른 약물 작용 속도 및 고형 제제와 동등한 생체 이용률을 갖는 티자니딘 액상 제제를 개발하는 것이 시급한 해결 과제이다.
본 발명의 목적은 낮은 불순물 함량 및 강한 안정성을 갖는 티자니딘 액상 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 티자니딘 고형 제제에 비해 낮은 이상 반응 발생률, 약물 작용 속도에 대해 식품의 영향이 거의 없으므로 식후 조건에서의 빠른 약물 작용 속도 및 고형 제제에 대한 동등한 생체 이용률을 갖는 티자니딘 액상 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에서, 티자니딘 액상 제제는 유효성분, 디나트륨EDTA, 및 기타 약학적 부형제를 포함한다. 여기서 상기 유효성분은 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물 중 하나 이상이다.
바람직하게는, 상기 티자니딘 액상 제제의 pH 값은 3.5 보다 크고 6.5 미만이다.
바람직하게는, 상기 티자니딘 액상 제제의 pH 값은 4.0 내지 6.1이다.
바람직하게는, 상기 티자니딘 액상 제제는 용매를 포함하며, 상기 용매는 물이다.
바람직하게는, 상기 기타 약학적 부형제는 pH 조절제, 보존제, 공용매, 증점제, 방향제, 감미제 및 착색제 중 하나 이상으로 이루어진 것이다.
바람직하게는, 상기 pH 조절제는 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 아세트산(acetic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산삼나트륨(trisodium citrate), 시트르산나트륨(sodium citrate), 시트르산칼륨(potassium citrate), 인산나트륨(sodium phosphate), 인산삼칼슘(tricalcium phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 인산칼슘(calcium phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 수산화 마그네슘(magnesium hydroxide), 염산(hydrochloric acid) 및 수산화나트륨(sodium hydroxide)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 공용매는 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 만니톨(mannitol), 이소말토오즈(isomaltose), 자일리톨(xylitol), 글루코오즈(glucose) 및 프룩토오즈(fructose)로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 보존제는 벤조산나트륨(sodium benzoate), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 메틸파라벤나트륨(sodium methylparaben), 에틸파라벤나트륨(sodium ethylparaben), 프로필파라벤나트륨(sodium propylparaben), 벤조산(benzoic acid), 페닐프로피온산칼륨(potassium phenylpropionate), 소르빅산(sorbic acid), 소르브산나트륨(sodium sorbate), 소르브산칼슘(calcium sorbate), 소르브산칼륨(potassium sorbate), 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 디아세트산나트륨(sodium diacetate) 및 프로피온산칼슘(calcium propionate)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 증점제는 히프로멜로오즈(hypromellose), 히드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose), 콜로이달실리콘디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 메틸셀룰로오즈(methyl cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 알긴산나트륨(sodium alginate), 및 사이클로덱스트린(cyclodextrin)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 방향제는 딸기향 방향제, 오렌지향 방향제, 바나나향 방향제, 체리향 방향제, 레몬향 방향제, 카다멈향 방향제, 펜넬향 방향제, 민트향 방향제, 멘톨향 방향제 및 바닐라향 방향제로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 감미제는 수크랄로오스(sucralose), 글리세린(glycerin), 사카린나트륨(sodium saccharin), 글루코오즈(glucose), 스테비아(stevia), 스테비오사이드(stevioside), 아스파탐(aspartame), 시클라민산나트륨(sodium cyclamate), 아세설팜포타슘(acesulfame potassium), 알리탐(alitame) 및 네오탐(neotame)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 착색제는 아마란스레드(amaranth red), 카민(carmine), 에리트로신(erythrosine), 뉴레드(new red), 레몬옐로우(lemon yellow), 선셋옐로우(sunset yellow), 인디고(indigo), 비트레드(beet red), 쉘락레드(shellac red), 빌베리레드(bilberry red), 캡시컴레드(capsicum red) 및 레드라이스레드(red rice red)로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
바람직하게는, 상기 pH 조절제는 시트르산 및 시트르산나트륨의 혼합물인 것이며,
상기 보존제는 메틸파라벤나트륨 및 프로필파라벤나트륨 또는 벤조산나트륨의 혼합물인 것이며,
상기 공용매는 소르비톨인 것이며,
상기 증점제는 히드록시프로필셀룰로오즈 및 콜로이달실리콘디옥사이드 또는 히드록시프로필셀룰로오즈의 혼합물인 것이며,
상기 방향제는 딸기향 방향제인 것이고,
상기 감미제는 수크랄로오스인 것이다.
바람직하게는 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 것인 티자니딘 액상 제제로서 유효성분 0.02 - 1g, 디나트륨EDTA는 0 - 0.2g 포함된 것이며, 여기서 상기 디나트륨EDTA의 함량은 0은 아닌 것이다.
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 것이다.
티자니딘 0.02 - 1g
디나트륨EDTA 0.005 - 0.2g.
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 것이다.
티자니딘 0.02 - 1g
디나트륨EDTA 0.005 - 0.2g
시트르산 0.01 - 0.2g
시트르산나트륨 0.01 - 0.1g.
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 것이다.
티자니딘 0.04 - 0.09g
디나트륨EDTA 0.008 - 0.12g
시트르산 0.06 - 0.14g
시트르산나트륨 0.02 - 0.06g.
바람직하게는, 티자니딘 액상 제제는 다음 성분을 포함한다:
티자니딘, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오즈, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오즈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오즈, 벤조산나트륨, 글리세린, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 딸기향 방향제 및 물이다.
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함한다:
티자니딘 염산염(Tizanidine hydrochloride) 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.083g, 시트르산나트륨 0.042g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.035g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 메틸파라벤나트륨0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산 나트륨 0.046g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 콜로이달실리콘디옥사이드 0.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산 나트륨 0.04g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 5g, 벤조산나트륨 0.1g, 글리세린 15g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것이다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제에서 유효 약학적 성분은 바람직하게 티자니딘 염산염으로서 함량은 0.046g/100mL이고, 본 발명의 액상 제제는 디나트륨EDTA를 더 포함한다. 상기 액상 제제가 상온에서 보관 될 때 유연 물질의 총 불순물의 양은 0.2% 이하인 것이고, 및/또는 상기 액상 제제 투여 후, 티자니딘의 Cmax의 평균값, AUC0-t의 평균값 및/또는 AUC0-∞의 평균값은, 각각 하기의 티자니딘 액상 제제가 티자니딘에 대해 동등한 용량으로 투여된 후의 티자니딘 각각의 Cmax의 평균값, AUC0-t의 평균값 및/또는 AUC0-∞의 평균값의80% - 120% 범위 내에 있는 것이다.
(1) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.083g, 시트르산나트륨 0.042g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(2) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.035g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(3) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨0.046g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(4) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 콜로이달실리콘디옥사이드 0.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.04g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(5) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 5g, 벤조산나트륨 0.1g, 글리세린 15g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 딸기향 방향제 0.05g, 그리고 나머지 물을포함한다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제는 40℃/75% RH 조건에서 0 - 3개월 동안 밀봉 보관하는 경우, 관련 물질의 총 불순물량이 0.2% 이하인 것을 특징으로 하는 것이며, 및/또는 본 발명의 상기 액상 제제를 25℃/60% RH 조건에서 0 - 6개월 동안 밀봉 보관하는 경우, 관련 물질의 총 불순물량은 0.2% 이하인 것이다.
본 발명의 상기 액상 제제의 식전 및 식후 생체 이용률은 Zanaflex® 티자니딘 정과 동등한 것이고, 및/또는 본 발명의 상기 액상 제제의 식전 및 식후 생체 이용률은 Zanaflex® 티자니딘 캡슐과 동등한 것이다.
본 발명의 상기 액상 제제 및 티자니딘 정제/캡슐의 식후 조건에서 생체이용률 동등성에 대한 평가 기준은 다음과 같다.
Cmax에 대한 편면 95% 신뢰 구간의 상한은 0 이하인 것이다.
AUC0-t에 대한 90% 신뢰 구간은 80% - 125% 사이인 것이다.
AUC0-∞에 대한 90% 신뢰 구간은 80% - 125% 사이인 것이다.
식후 조건 하의 본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제의 Tmax의 평균값은 식후 조건 하의 티자니딘 정제/캡슐의 Tmax의 평균값보다 낮다.
본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제가 티자니딘에 대하여 동일한 용량으로 투여되는 조건에서, 본 발명의 액상 제제의 이상 반응의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐 이상 반응의 발생률보다 낮다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제가 티자니딘에 대하여 동일한 용량으로 투여되는 조건에서, 본 발명의 상기 액상 제제의 식전 이상 반응인 졸림 현상의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인, 및/또는;
본 발명의 상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 졸림 발생률이 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인, 및/또는;
본 발명의 상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 두통의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인, 및/또는;
본 발명의 상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 구토의 발생률은 티자니딘 캡슐의 발생률보다 낮은 것이다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제는 근육 경련을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 사용할 수 있다.
약물의 안정성은 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 그 중 온도는 의약품 제제의 안정성에 영향을 미치는 중요한 요인 중 하나이다. 일반적으로 온도가 증가함에 따라 화학품의 분해 반응 속도가 증가된다. 빛 또한 의약품의 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 이는 연쇄반응을 유도하여 화학품의 분해 속도를 가속화 시킬 수 있다. 산소의 경우 산화반응을 가속화 시킬 수 있으므로 이로 인해 약물의 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 환경 습도, 포장재, pH값, 부형제와 같은 다른 요인들도 약물의 화학적 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 다른 약물의 안정성은 다른 요인에 의해 영향을 받을 수 있다.
본 발명의 연구 과정에서 본 발명의 제조 연구자들은 용액 내의 금속 이온이 티자니딘 용액의 화학적 안정성에 영향을 미치며, 금속 이온의 존재가 티자니딘 관련 물질의 분해를 촉진하는 효과가 있음을 확인하였다. 이때, 본 발명은 킬레이트제로 디나트륨EDTA를 사용하는데, 이는 티자니딘 용액에서 금속 이온과 결합하여 강력한 화학적 안정성 및 약전에 적합한 유연 물질의 불순물 함량을 갖는 티자니딘 액상 제제를 제조할 수 있다. 디나트륨EDTA는 물에 용해된 후 크롬, 철, 납, 수은, 구리, 알루미늄, 니켈, 아연, 칼슘, 코발트, 망간 및 마그네슘과 같은 미네랄 및 금속 이온과 결합 및 유지될 수 있으므로, 이 경우 더 이상 티자니딘 용액의 화학적 안정성에 영향을 미치지 않으며, 이는 본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제의 화학적 안정성을 크게 보장할 수 있다.
본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제는 액상 의약품의 종래 보관 용기인 유리병과 폴리에스테르병에서 모두 우수한 화학적 안정성을 가지며, 저장 용기를 선택함에 있어 까다로운 요구사항이 없으며, 저장 및 운송 과정에서 필요에 따라 보관 용기를 선택할 수 있다. 따라서 본 발명의 의약 용액은 상온 보관이 가능하여, 보관 및 운송 시 비용 절감에 도움이 된다.
본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제는 외관이 맑으며, 장기간 방치 하여도 침전, 혼탁 등의 현상이 나타나지 않고 물리적 안정성이 강하다. 관련 물질의 불순물 함량이 약전에서 규정한 티자니딘 제품 내 불순물의 함량의 한계보다 훨씬 낮으므로 약물 적용 요건을 충족하여 임상 실습에 홍보 및 적용이 가능하다.
시중에서 판매 되는 티자니딘 고형 제제에 비해 본 발명의 티자니딘 상기 액상 제제는 인체 내 이상 반응이 적어 티자니딘 약물 사용의 안전성 및 복약 환자의 순응도를 향상시킨다.
본 발명의 액상 제제는 경구강을 통해 투여하며, 바람직하게는 경구투여한다. 소아, 노인, 연하 곤란 환자, 특정 정신 질환 환자 및 침상에서 위치를 변경하기 어려운 환자에게 정확한 용량 적정 및 편리한 투여의 장점을 갖고 있다.
동시에 본 발명에 의해 제조된 티자니딘 액상 제제는 기존의 정제 및 캡슐 제제와 비교하여 식전 및 식후의 생체 이용률이 동일하며, 또한 작용 속도에 대한 음식의 영향은 기존의 고형 제제에 대한 영향보다 낮다. 기존의 고형 제제와 비교하여, 본 발명은 식전 및 식후의 조건에서 약물 작용의 개시가 빠르고, 환자의 고통을 더 빨리 완화시킬 수 있다.
정리하면, 본 발명의 티자니딘 액상 제제는 불순물이 적고 화학적, 물리적 안정성이 강하며, 이상 반응이 적고, 생체이용률은 기존 티자니딘 고형 제제와 동일한 식전 및 식후 생체이용률을 가지며, 동시에 고형 제제와 비교하였을 때 식후 조건에서 더 빠르게 작용하고, 티자니딘의 경구용 약제 투여 형태에 대한 시장의 요구 및 임상적 요구를 충족시킨다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제는 불순물이 적고 화학적, 물리적 안정성이 강하며, 이상 반응이 적고, 생체이용률은 기존 티자니딘 고형 제제와 동일한 식전 및 식후 생체이용률을 가지며, 동시에 고형 제제와 비교하였을 때 식후 조건에서 더 빠르게 작용하고, 티자니딘의 경구용 약제 투여 형태에 대한 시장의 요구 및 임상적 요구를 충족시킨다.
본 발명에서, 티자니딘 액상 제제는 유효성분, 디나트륨EDTA, 및 기타 약학적 부형제를 포함한다. 여기서 상기 유효성분은 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물 중 하나 이상이다.
바람직하게는, 상기 티자니딘 액상 제제의 pH 값은 3.5 보다 크고 6.5 미만이다.
바람직하게는, 상기 티자니딘 액상 제제의 pH 값은 4.0 내지 6.1이다.
바람직하게는, 상기 티자니딘 액상 제제는 용매를 포함하며, 상기 용매는 물이다.
바람직하게는, 상기 기타 약학적 부형제는 pH조절제, 보존제, 공용매, 증점제, 방향제, 감미제 및 착색제 중 하나 이상으로 이루어진 것이다.
바람직하게는, 상기 pH 조절제는 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 아세트산(acetic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산삼나트륨(trisodium citrate), 시트르산나트륨(sodium citrate), 시트르산칼륨(potassium citrate), 인산나트륨(sodium phosphate), 인산삼칼슘(tricalcium phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 인산칼슘(calcium phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 수산화 마그네슘(magnesium hydroxide), 염산(hydrochloric acid) 및 수산화나트륨(sodium hydroxide)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 공용매는 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 만니톨(mannitol), 이소말토오즈(isomaltose), 자일리톨(xylitol), 글루코오즈(glucose) 및 프룩토오즈(fructose)로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 보존제는 벤조산나트륨(sodium benzoate), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 메틸파라벤나트륨(sodium methylparaben), 에틸파라벤나트륨(sodium ethylparaben), 프로필파라벤나트륨(sodium propylparaben), 벤조산(benzoic acid), 페닐프로피온산칼륨(potassium phenylpropionate), 소르빅산(sorbic acid), 소르브산나트륨(sodium sorbate), 소르브산칼슘(calcium sorbate), 소르브산칼륨(potassium sorbate), 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 디아세트산나트륨(sodium diacetate) 및 프로피온산칼슘(calcium propionate)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 증점제는 히프로멜로오즈(hypromellose), 히드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose), 콜로이달실리콘디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 메틸셀룰로오즈(methyl cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 알긴산나트륨(sodium alginate) 및 사이클로덱스트린(cyclodextrin)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 방향제는 딸기향 방향제, 오렌지향 방향제, 바나나향 방향제, 체리향 방향제, 레몬향 방향제, 카다멈향 방향제, 펜넬향 방향제, 민트향 방향제, 멘톨향 방향제 및 바닐라향 방향제로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 감미제는 수크랄로오스(sucralose), 글리세린(glycerin), 사카린나트륨(sodium saccharin), 글루코오즈(glucose), 스테비아(stevia), 스테비오사이드(stevioside), 아스파탐(aspartame), 시클라민산나트륨(sodium cyclamate), 아세설팜포타슘(acesulfame potassium), 알리탐(alitame) 및 네오탐(neotame)으로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
상기 착색제는 아마란스레드(amaranth red), 카민(carmine), 에리트로신(erythrosine), 뉴레드(new red), 레몬옐로우(lemon yellow), 선셋옐로우(sunset yellow), 인디고(indigo), 비트레드(beet red), 쉘락레드(shellac red), 빌베리레드(bilberry red), 캡시컴레드(capsicum red) 및 레드라이스레드(red rice red)로 이루어진 군에서 하나 이상으로 이루어진 것이다.
바람직하게는, pH 조절제는 시트르산 및 시트르산나트륨의 혼합물인 것이며,
바람직하게는, 보존제는 메틸파라벤나트륨 및 프로필파라벤나트륨 또는 벤조산나트륨의 혼합물인 것이며,
상기 공용매는 소르비톨인 것이며,
상기 증점제는 히드록시프로필셀룰로오즈 및 콜로이달실리콘디옥사이드 또는 히드록시프로필셀룰로오즈의 혼합물인 것이며,
상기 방향제는 딸기향 방향제인 것이고,
상기 감미제는 수크랄로오스인 것이다.
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 것인 티자니딘 액상 제제로서 유효성분 0.02 - 1g, 디나트륨EDTA는 0 - 0.2g 포함된 것이며, 여기서 상기 디나트륨EDTA의 함량은 0은 아닌 것이다.
바람직하게는, 액상 제제는 100mL 당 다음의 성분이 각각 포함된 것을 특징으로 하는 것이다.
티자니딘 0.02 - 1g
디나트륨EDTA 0.005 - 0.2g
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 것이다.
티자니딘 0.02 - 1g
디나트륨EDTA 0.005 - 0.2g
시트르산 0.01 - 0.2g
시트르산나트륨 0.01 - 0.1g.
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 것이다.
티자니딘 0.04 - 0.09g
디나트륨EDTA 0.008 - 0.12g
시트르산 0.06 - 0.14g
시트르산나트륨 0.02 - 0.06g.
바람직하게는, 티자니딘 액상 제제는 다음 성분을 포함한다:
티자니딘, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 디나트륨 EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오즈, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오즈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오즈, 벤조산나트륨, 글리세린, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 딸기향 방향제 및 물이다.
바람직하게는, 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음 각각의 성분을 포함한다:
티자니딘 염산염(Tizanidine hydrochloride) 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.083g, 시트르산나트륨 0.042g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트 륨0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.035g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산 나트륨 0.046g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 콜로이달실리콘디옥사이드 0.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산 나트륨 0.04g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 5g, 벤조산나트륨 0.1g, 글리세린 15g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것이다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제에서 유효 약학적 성분은 바람직하게 티자니딘 염산염으로서 함량은 0.046g/100mL이고, 본 발명의 액상 제제는 디나트륨EDTA를 더 포함한다. 상기 액상 제제가 상온에서 보관 될 때 유연 물질의 총 불순물의 양은 0.2% 이하인 것이고, 및/또는 상기 액상 제제 투여 후, 티자니딘의 Cmax의 평균값, AUC0-t의 평균값 및/또는 AUC0-∞의 평균값은, 각각 하기의 티자니딘 액상 제제가 티자니딘에 대해 동등한 용량으로 투여된 후의 티자니딘 각각의 Cmax의 평균값, AUC0-t의 평균값 및/또는 AUC0-∞의 평균값의 80% - 120% 범위 내에 있는 것이다.
(1) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.083g, 시트르산나트륨 0.042g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(2) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.035g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(3) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.046g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(4) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 2.5g, 콜로이달실리콘디옥사이드 0.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.04g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
(5) 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오즈 5g, 벤조산나트륨 0.1g, 글리세린 15g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 딸기향 방향제 0.05g, 그리고 나머지 물을 포함한다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제는 40℃/75% RH 조건에서 0 - 3개월 동안 밀봉 보관하는 경우, 관련 물질의 총 불순물량이 0.2% 이하인 것을 특징으로 하는 것이며, 및/또는 본 발명의 상기 액상 제제를 25℃/60% RH 조건에서 0 - 6개월 동안 밀봉 보관하는 경우, 관련 물질의 총 불순물량은 0.2% 이하인 것이다.
본 발명의 상기 액상 제제의 식전 및 식후 생체 이용률은 Zanaflex® 티자니딘 정과 동등한 것이고, 및/또는 본 발명의 상기 액상 제제의 식전 및 식후 생체 이용률은 Zanaflex® 티자니딘 캡슐과 동등한 것이다.
본 발명의 상기 액상 제제 및 티자니딘 정제/캡슐의 식후 조건에서 생체이용률 동등성에 대한 평가 기준은 다음과 같다.
Cmax에 대한 편면 95% 신뢰 구간의 상한은 0 이하인 것이다.
AUC0-t에 대한 90% 신뢰 구간은 80% - 125% 사이인 것이다.
AUC0-∞에 대한 90% 신뢰 구간은 80% - 125% 사이인 것이다.
식후 조건 하의 본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제의 Tmax의 평균값은 식후 조건 하의 티자니딘 정제/캡슐의 Tmax의 평균값보다 낮다.
본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제가 티자니딘에 대하여 동일한 용량으로 투여되는 조건에서 본 발명의 액상 제제의 이상 반응의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐 이상 반응의 발생률보다 낮다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 티자니딘 액상 제제가 티자니딘에 대하여 동일한 용량으로 투여되는 조건에서, 본 발명의 상기 액상 제제의 식전 이상 반응인 졸림 현상의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인, 및/또는;
본 발명의 상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 졸림 발생률이 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인, 및/또는;
본 발명의 상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 두통의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인, 및/또는;
본 발명의 상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 구토의 발생률은 티자니딘 캡슐의 발생률보다 낮은 것이다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제는 근육 경련을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 기술적 해결방안을 본 발명의 실시예와 관련하여 명확하고 완전하게 설명할 것이며, 설명된 실시예는 본 발명의 바람직한 일부 실시예에 불과할 뿐 전부가 아님은 자명하다. 본 발명의 실시예에 기초하여, 창의적인 노력 없이 당업자에 의해 얻어지는 다른 모든 실시예는 본 발명의 보호범위에 속한다,
본 발명은 티자니딘의 안정적인 액상 제제를 제공 하며, 액상 제제의 제약 활성 성분은 티자니딘 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 용어에서 안정하다는 것은 화학적 안정성 및/ 또는 물리적 안정성을 의미한다.
본 발명의 약제학적 활성 성분이 어떤 형태를 갖든, 그것이 용해된 후 약효를 생성하는 것은 약액에 용해된 티자니딘이다. 데이터 비교를 용이하게 하기 위해 본 발명의 실시예들에서는 다양한 측면을 조사하기 위해 티자니딘 염산염을 원료약으로 사용하는 것이 바람직하다.
티자니딘 염산염 생약 용액의 pH값의 범위 조사
실험방법
(1) 티자니딘 염산염 0.323g을 측정하여 정제수 400mL에 용해시킨다.
(2) 상기 용액을 4등분 하여, 0.1N 염산(HCL)과 0.1N 수산화나트륨(NaOH)을 이용하여 pH를 3.5, 4.5, 5.5, 6.5로 조정하였다.
(3) 동결-융해 시험 (freezing and thawing test): 상기 4개의 샘플을 2 - 8℃, 실온 및 40℃/ 75% RH에서 24시간 동안 보관하였고, 이를 3회 반복하였다.
티자니딘 염산염 원료 약물 용액의 pH 및 외관의 변화, 동결-융해 시험에서의 유연 물질 검출의 변화는 다음의 표와 같다.
티자니딘 염산염의 원료약의 pH 영향에 따른 조사표
샘플 pH 값 물성 관련 물질의 총 불순물의 증가분% (±)
1 3.5 맑고 투명한 용액 0.79%
2 4.5 맑고 투명한 용액 0.21%
3 5.5 맑고 투명한 용액 0.34%
4 6.5 맑은 담황색의 용액 0.22%
물리적 관찰 결과 pH가 6.5일 때, 용액의 색이 무색에서 담황색으로 변화하였다.
상기 표에서 샘플 1과 관련되어 동결 융해 시험에서 전 후 관련 물질의 총 불순물 변화가 가장 큰 차이를 보였으며, 이 중 동결 융해 시험 전후 관련 물질의 총 불순물 변화는 0.79%였다.
티자니딘 염산염 원료 용액의 외관 변화 및 동결 융해 시험 전후 관련 물질의 총 불순물 변화 차이로부터, 티자니딘 염산염 원료 약물 용액의 pH 값이 3.5 보다 크고 6.5 미만의 범위 내에 있을 때 안정성이 더 우수함을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 pH 값은 3.5보다 크고 6.5 보다 작도록 선택하는 것이 바람직하다.
다음으로 구체적인 실시예를 통해 본 발명의 티자니딘 액상 제제의 안정성을 조사하였다.
유리병/ 폴리에스테르병은 고체 정제나 액상 제제에 일반적으로 사용되는 내부 포장의 하나로서, 유리병은 내열성이 좋고 흡착이 불편한 등의 특성이 우수하지만, 상대적으로 부서지기 쉽고, 깨지기 쉽고, 누를 수 없어 생산 및 운송에 불편함을 가져오며, 유리에 포함된 미량의 금속 이온은 약물의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 폴리에스테르병의 경우 깨지기 쉽지 않아 파손률이 0이고, 가격이 저렴하며, 생산 및 운송 비용이 저렴하지만, 내열성이 떨어지며, 그 생산 과정에서 첨가물이 더 많이 첨가되어 약물의 품질 변화를 쉽게 야기할 수 있다. 더욱이, 폴리에스테르병은 통기성과 흡착이 용이하다는 단점이 있어 의약품의 산화 및 열화 속도를 가속화 하여 약품의 변질을 유발할 수 있다.
따라서 본 발명의 안정성 조사 과정에서 티자니딘 액상 제제는 통상적으로 사용되는 두 가지 약제 저장용기인 유리병과 폴리에스테르병에 보관하여 관련 물질을 검출하였다.
본 발명의 안정성 조사의 시험 방법은 다음과 같다.
a. 가속 테스트(Accelerated test) 단계 :
(1) 안정성 테스트 챔버의 온도는 40℃, 상대습도는 75%로 하였다.
(2) 유리병에 밀봉된 액상 제제와 폴리에스테르 병에 밀봉된 액상 제제를 취하여 미리 설정된 안정성 테스트 챔버에 넣었다.
(3) 배치 후 시료를 채취하여 관련 물질을 검출하였다.
b. 상온 테스트(Normal temperature test)단계:
(1) 안정성 테스트 챔버의 온도는 25℃로 설정하고 상대습도는 60%로 하였다.
(2) 유리병 및 폴리에스테르병에 밀봉한 액상 제제를 취하여 미리 설정된 안정성 시험 챔버에 두었다.
(3) 배치 후, 시료를 채취하여 관련 물질을 검출하였다.
이 방법은 본 발명의 모든 실시예에서 가속 테스트 및 상온 테스트의 시험 방법에서 이용되었다.
실시예 1.
본 발명의 티자니딘 액상 제제는 티자니딘 원료약 외에 디나트륨EDTA 및 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 부형제를 포함한다. 따라서 관련 부형제를 첨가한 후 티자니딘 염산염 액상 제제를 제조한 후 이 액상 제제의 안정성 및 pH 값의 범위를 연구하였다.
(Ⅰ) 실험식
식 테이블
물질 이름 1 2 3
측정 단위
(g/1000mL)		 측정 단위
(g/1000mL)		 측정 단위
(g/1000mL)
티자니딘 인산염 0.46 0.46 0.46
메틸파라벤나트륨 1.00 1.00 1.00
폴리파라벤나트륨 0.10 0.10 0.10
디나트륨EDTA 1.00 1.00 1.00
수크랄로오스 0.50 0.50 0.50
시트르산 0.83 0.83 0.83
시트르산나트륨 0.42 0.42 0.42
딸기향 방향제 0.50 0.50 0.50
0.1N 염산(HCL) pH를 약4.0으로 조정 - -
0.1N 수산화나트륨(NaOH) - - pH를 약6.0으로 조정
정제수(적절한 양) 최대1000mL까지 제조 최대1000mL까지 제조 최대1000mL까지 제조
본원의 표와 관련하여 본 출원에 명시된 발명은 특정 제조용 부피에 제한되지 않는다. 상기 액상 제제의 각 성분의 농도가 결정되는 경우, 제조 및 시험의 요구에 따라 제조용 부피를 변경할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐 제공되는 액상 제조용 부피에 대한 기술은 단지 특정 실시예 또는 각 구성요소의 농도를 기술하기 위한 목적으로 제공되며, 본 발명의 개시의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
(Ⅱ) 공정
각각의 물질은 규정된 사용량에 따라 무게가 측정되었다.
(1) 디나트륨EDTA를 적절한 양의 물에 용해시키고 교반하였다.
(2) 수크랄로오스를 적당량의 물에 녹인 후, (1)에서 얻은 용액에 넣고 교반하였다.
(3) 메틸파라벤나트륨을 적당량의 물에 녹인 후, (2)의 용액에 넣고 교반하였다.
(4) 프로필파라벤나트륨을 적?韜?의 물에 녹인 후 (3)의 용액에 넣고 교반하였다.
(5) 시트르산을 적당량의 물에 녹인 후 (4)의 용액에 넣고 교반하였다.
(6) 시트르산나트륨을 적당량의 물에 녹인 후 (5)의 용액에 넣고 교반하였다.
(7) 티자니딘 염산염을 적당량의 물에 녹인 후 (6)의 용액에 넣고 교반하였다.
(8) 단계(7)의 용액은 0.1N 염산(HCL) 또는 0.1N 수산화나트륨(NaOH)을 사용하여 pH를 약 4.0 또는 6.0으로 조절하거나 pH 조절을 수행하지 않았다.
(9) 단계 (8)에서 얻은 용액에 딸기향 방향제를 넣고 교반하였다.
(10) 물을 가하여 1000mL로 부피를 조절하고, 얻어진 용액을 여과하여 티자니딘 염산염 액상 제제를 수득하였다.
(Ⅲ) 관련 물질의 검출 방법
관련 물질은 고성능 액상 크로마토그래피를 사용하여 측정하였다,
시험 용액: 티자니딘 염산염 액상 제제 약 10g을 취하여, 정확하게 무게를 측정(티자니딘 약 4mg에 해당)하고, 100mL 부피 플라스크에 넣었다. 희석제를 첨가하여 마크까지 희석 하였다. (이동상 A와 이동상B의 일정 비율에 따른 혼합물) 그 후 혼합물을 잘 흔들어 여과한 뒤 여과액을 취하였다.
대조군 용액: 100mL 부피 플라스크에 넣고 1.0mL를 정밀하게 측정하였다. 시험 용액에 희석제를 가하여 마크까지 희석하였다. 그 후 혼합물을 잘 흔들어 주었다.
크로마토그래피 컬럼은 옥타데실란이 결합된 실리카겔 컬럼 C18(4.6 X 250nm, 5μm)을 이용하였다. 기울기 용출이 수행된 표 3에 따라. 이동상 A는 펜탄술폰산나트륨 용액 (펜탄술폰산나트륨 3.5g을 물 1000mL에 녹였다. 그 후 인산 용액 또는 수산화나트륨 시험 용액을 이용하여 pH를 3.0으로 조절함)을 이용하였다. 이동상 B는 아세토니트릴을 이용하였으며, 유량은 1.0 mL/min, 검출 파장은 230nm, 주입 부피는 50μl, 컬럼의 온도는 30℃였다.
용출의 기울기에 따른 과정
시간(분) 이동상A (%) 이동상B (%)
0 94 6
5 94 6
20 80 20
25 78 28
45 72 45
50 55 50
55 50 50
60 94 6
0 94 6
제한: 시험용액의 크로마토그램에 불순물 피크가 존재할 경우, 불순물 피크의 총 면적은 대조용액의 주 피크 면적의 0.5배를 초과하지 않아야 한다(즉, 유연 물질의 총 불순물량은 0.5%를 초과하지 않아야 함).
이러한 검출 방법은 본 명세서의 모든 예에서 관련 물질의 검출을 위해 사용할 수 있지만, 본 발명의 관련 물질의 검출 방법은 이 검출 방법에 제한되지 않으며, 당업자는 또한 조정할 수 있다. 또한 당업자는 통상적인 수단에 의한 검출 방법/파라미터를 부분적으로 조정하여 본 발명의 관련 물질을 검출할 수 있다.
가속 테스트에서의 pH에 따른 각기 다른 티자니딘 염산염 액상 제제의 관련 물질 검출 결과
샘플 상태 0 일 1개월 가속
-40°C /75%RH		 3개월 가속
-40°C /75%RH
유리병 폴리에스테르병 유리병 폴리에스테르병
1 pH 4.0 - - 4.05 4.04
함량% 101.1 101.1 102.1 101.2 101.3
유연 물질의 총 불순물% 미검출 0.02 0.03 0.05 0.05
2 pH 5.0 - - 5.18 5.17
함량% 100.5 101.3 101.8 100.8 102.8
유연 물질의 총 불순물% 0.02 0.03 0.02 0.05 0.04
3 pH 6.1 - - 6.08 6.06
함량% 100.4 100.8 100.5 100.1 99.8
유연 물질의 총 불순물% 미검출 0.08 0.04 0.14 0.14
표 4의 결과는 가속 조건에서 pH가 4.0/ 5.0/ 6.1일 때, 0, 1, 3개월의 티자니딘 액상 제제 중 유연 물질의 총 불순물 함량이 0.2% 미만으로 약전에서 규정한 0.5%에 훨씬 못 미쳤음을 보여준다. 동시에 pH가 다른 액상 제제에서 탁도, 침전 등이 발생하지 않았다. 본 발명의 티자니딘 액상 제제의pH가 4.0 내지 6.1의 범위 내에서 변할 때 pH 값은 제제의 물리적 및 화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않았으므로 이는 약물의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
본 실시예의 액상 제제의 장기 안정성을 추가로 검증하기 위해, 본 실시예에서 제조된 티자니딘 액상 제제를 실온에서 시험하였다. 자원을 절약하기 위해 본 조사는 표 2에서 염산(HCL)또는 수산화나트륨(NaOH)을 첨가하지 않은 샘플 2만을 조사하였다.
상온 테스트에서의 샘플 2의 티자니딘 염산염 액상 제제의 관련 물질 검출 결과.
상태 상온6 개월 - 25°C /60%RH
유리병 폴리에스테르병
함량% 98.6 102.5
유연 물질의 총 불순물% 0.03 0.03
6개월 동안 상온에 둔 본 실시예의 액상 제제에 넣은 유연물질의 총 불순물은 0.03%(유리병)및 0.03%(폴리에스테르병)이며, 관련 물질의 총 불순물 함량은 모두0.2% 미만이며, 약전에 규정된 0.5%보다 훨씬 적으며, 화학적 안정성이 우수하였다.
본 실시예에서 상기 액상 제제의 유리병과 폴리에스테르 병에 저장된 유연 물질의 시험 결과는 크게 다르지 않으며, 본 실시예의 상기 액상 제제는 저장용기에 대한 엄격한 요구사항이 없음을 알 수 있으며, 저장 및 운송 중에 실제 필요에 따라 저장을 선택하기 용이하다.
한편, 가속 테스트 및 상온 테스트에서, 본 실시예의 티자니딘 액상 제제는 침전, 탁도 또는 다른 현상을 나타내지 않았으며, 이는 본 실시예의 액상 제제가 가속 조건 및 장기 저장을 위한 상온 조건 모두에서 양호한 물리적 안정성을 가짐을 나타낸다.
본 실시예의 액상 제제는 불순물 함량이 낮을 분만 아니라, 화학적/ 물리적 안정성이 양호하며, 약전 및 약제 등재요건을 충족하며, 저장 용기에 대한 내구성이 강함을 알 수 있다. 따라서 임상적으로 다양한 저장 옵션을 제공할 수 있을 것으로 보인다.
실시예 2.
본 실시예에서는, 안정성을 조사하기 위해 부형제 중 공용매를 화학식에 첨가하였다.
(Ⅰ) 실험식
식 테이블
제제 명 화학식의 역할 측정 단위(g/1000mL)
티자니딘 염산염 활성제 0.46
메틸파라벤나트륨 보존제 1.00
프로필파라벤나트륨 보존제 0.10
70% 소르비톨 공용매 250.00
디나트륨EDTA 킬레이트제 1.00
수크랄로오스 감미제 0.50
시트르산 pH 조절제 0.90
시트르산 나트륨 pH 조절제 0.35
딸기향 방향제 방향제 0.50
정제수 (나머지 양) 희석제 최대1000mL까지 제조
(Ⅱ) 공정
각각의 물질은 규정된 사용량에 따라 무게가 측정되었다.
(1) 디나트륨EDTA를 적절한 양의 물에 용해시키고 교반하였다.
(2) 수크랄로오스를 적당량의 물에 녹인 후, (1)에서 얻은 용액에 넣고 교반하였다.
(3) (2)의 용액에 70%의 농도로 소르비톨을 첨가하였다.
(4) 메틸파라벤나트륨과 프로필파라벤나트륨을 적?韜?의 물에 녹인 후 (3)의 용액에 넣고 교반하였다.
(5) 시트르산과 시트르산나트륨을 적당량의 물에 녹인 후 (4)의 용액에 넣고 교반하였다.
(6) 티자니딘 염산염을 단독으로 적당량의 물에 녹인 후 (5)의 용액에 넣고 교반하였다.
(7) (6)단계 에서 얻은 용액에 딸기향 방향제를 넣고 교반하였다.
(8) 물을 가하여 1000mL로 부피를 조절하고, 얻어진 용액을 여과하여 티자니딘 염산염 액상 제제를 수득하였다.
(Ⅲ) 안정화 조사
본 실시예에서 제조된 액상 제제에 대해 가속 테스트를 수행하였다.
가속 테스트에서의 관련 물질 검출 결과
상태 0 일 1개월 가속-40°C /75%RH 3개월 가속-40°C /75%RH
유리병 폴리에스테르병 유리병 폴리에스테르병
함유% 101.4 101.5 104.8 101.4 101.7
관련 물질의 총 불순물%
미검출
미검출
미검출		 0.15 0.16
0일에서 본 실시예의 액상 제제의 pH 값은 5.0으로 측정되었다. 본 발명에서 티자니딘 액상 제제의 pH 값이 4.0 내지 6.1의 범위 내에서 변화하는 경우, 본 발명의 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않으므로 본 실시예에서는 pH 값을 조사하지 않았다.
가속 조건에서, 0, 1, 3개월 동안의 관련 물질의 총 불순물 함량은 모두 0.2% 미만이며, 약전에 규정된 0.5%보다 훨씬 적으므로 이는 본 발명의 액상 제제가 양호한 화학적 안정성을 가지고 있음을 의미하며, 약전에 규정을 준수하였음을 보여준다.
본 실시예의 액상 제제의 장기 안정성을 추가로 검증하기 위하여, 본 실시예에서 제조된 티자니딘 액상 제제로 상온 테스트를 수행하였다.
상온 테스트에서 관련 물질 검출 결과
상태 상온 6 개월-25°C/60%RH
유리병 폴리에스테르병
함량% 102.3 106.0
관련 물질의 총 불순물% 0.15 0.19
6개월 동안 상온에 둔 본 실시예의 액상 제제에서 유연 물질의 총 불순물은 0.15%(유리병) 및 0.19%(폴리에스테르병)로 모두 모두 0.2% 미만이며, 약전에 명시된 규정인 0.5%보다 훨씬 낮았으며, 이는 본 실시예의 액상 제제가 화학적 안정성이 양호하고 약전의 규정을 준수 했음을 보여준다.
유리병 및 폴리에스테르병에 보관된 본 실시예의 액상 제제에서 관련 물질의 총 불순물 검출 결과는 큰 차이가 없었다. 따라서 본 실시예의 액상 제제는 보관 용기에 대한 엄격한 요건이 없으며, 보관 및 운반 시 실제 필요에 따라 보관 용기를 선택할 수 있음을 알 수 있다.
한편 가속 테스트 및 상온 테스트에서, 본 실시예의 티자니딘 액상 제제는 침전, 탁도, 또는 다른 현상을 나타내지 않았으며, 이는 본 실시예의 액상 제제가 가속 조건 및 장기 저장을 위한 상온 조건 모두에서 양호한 물리적 안정성을 가짐을 나타낸다고 할 수 있다.
본 실시예의 액상 제제는 낮은 불순물 함량을 가질 뿐만 아니라, 양호한 장기 안정성을 가져 약전 및 약제학적 조건과 의약품 마케팅 요건을 충족시켰다고 할 수 있다.
실시예 1과 비교하여, 본 실시예에서는 액상 제제의 화학식에 보조 용매(공용매)를 첨가 하였으며, 공용매의 첨가는 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않으며, 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
실시예 3.
본 실시예에서는 상기 식에 부형제 중 증점제를 첨가하고, 상기 공용매의 양을 조정하여 안정성을 조사하였다.
(Ⅰ) 실험식
식 테이블
제제 명 화학식의 역할 측정 단위(g/1000mL)
티자니딘 염산염 활성제 0.46
히드록시프로필셀룰로오즈 증점제 25.00
메틸파라벤나트륨 보존제 1.00
프로필파라벤나트륨 보존제 0.10
70% 소르비톨 공용매 150.00
디나트륨EDTA 킬레이트제 1.00
수크랄로오스 감미제 0.50
시트르산 pH 조절제 0.90
시트르산나트륨 pH 조절제 0.46
딸기향 방향제 방향제 0.50
정제수(나머지 양) 희석제 최대1000mL까지 제조
(Ⅱ) 공정
각각의 물질은 규정된 사용량에 따라 무게가 측정되었다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스를 적절한 양의 물에 첨가하여 용해시킨 후 용액이 맑아질 때까지 교반하였다.
(2) 디나트륨EDTA를 적절한 양의 물에 용해시키고 교반하였다. 그 후 상기 (1)의 용액에 첨가하였다
(3) (2)의 용액에 70%의 농도로 소르비톨을 첨가하였다. 그 후 용액이 맑아질 때까지 교반하였다.
(4) 메틸파라벤나트륨과 프로필파라벤나트륨을 적?韜?의 물에 녹인 후 (3)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(5) 시트르산과 시트르산나트륨을 (4)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(6) 수크랄로오스를 물에 용해시킨후(5)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(7) 티자니딘 염산염을 단독으로 적당량의 물에 녹인 후 (6)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(8) (7)단계 에서 얻은 용액에 딸기향 방향제를 넣고 교반하였다.
(9) 물을 가하여 1000mL로 부피를 조절하고, 얻어진 용액을 여과하여 티자니딘 염산염 액상 제제를 수득하였다.
(Ⅲ) 안정화 조사
본 실시예에서 제조된 액상 제제에 대해 가속 테스트를 수행하였다.
가속 테스트에서의 관련 물질 검출 결과
상태 0 일 1개월 가속-40°C /75%RH 3개월 가속-40°C /75%RH
유리병 폴리에스테르병 유리병 폴리에스테르병
함유% 103.8 100.7 101.5 102.5 102.4
관련 물질의 총 불순물%
미검출
미검출
미검출		 0.12 0.10
0일째에 본 실시예에서 제조된 액상 제제의 pH 값은 5.2로 측정되었으며, 본 발명의 티자니딘 액상 제제의 pH 값이 4.0 내지 6.1 범위 내에서 변화는 경우, 본 발명의 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않으므로, 본 실시예에서는 pH 값은 조사하지 않았다.
가속 조건에서, 0, 1, 3개월 동안의 관련 물질의 총 불순물 함량은 모두0.2% 미만이며, 약전에 규정된 0.5%보다 훨씬 적으므로 이는 본 발명의 액상 제제가 양호한 화학적 안정성을 가지고 있음을 의미하며, 약전에 규정을 준수하였음을 보여준다.
본 실시예의 액상 제제의 장기 안정성을 추가로 검증하기 위하여, 본 실시예에서 제조된 티자니딘 액상 제제로 상온 테스트를 수행하였다.
상온 테스트에서 관련 물질 검출 결과
상태
 상온 6 개월-25°C/60%RH
유리병 폴리에스테르병
함량% 104.3 104.3
관련 물질의 총 불순물% 0.06 0.06
6개월 동안 상온에 둔 본 실시예의 액상 제제에서 유연 물질의 총 불순물은 0.06%(유리병) 및 0.06%(폴리에스테르병)로 모두 0.2% 미만이며, 모두 약전에 명시된 규정인 0.5%보다 훨씬 낮았으며, 이는 본 실시예의 액상 제제가 화학적 안정성이 양호하고 약전의 규정을 준수 했음을 보여준다.
유리병 및 폴리에스테르병에 보관된 본 실시예의 액상 제제에서 관련 물질의 총 불순물 검출 결과는 큰 차이가 없었다. 따라서 본 실시예의 액상 제제는 보관 용기에 대한 엄격한 요건이 없으며, 보관 및 운반 시 실제 필요에 따라 보관 용기를 선택할 수 있음을 알 수 있다.
한편 가속 테스트 및 상온 테스트에서, 본 실시예의 티자니딘 액상 제제는 침전, 탁도, 또는 다른 현상을 나타내지 않았으며, 이는 본 실시예의 액상 제제가 가속 조건 및 장기 저장을 위한 상온 조건 모두에서 양호한 물리적 안정성을 가짐을 나타낸다고 할 수 있다.
본 실시예의 액상 제제는 낮은 불순물 함량을 가질 뿐만 아니라, 양호한 장기 안정성을 가져 약전 및 약제학적 조건과 의약품 마케팅 요건을 충족시켰다고 할 수 있다.
실시예 2와 비교하여, 본 실시예에서는 증점제를 첨가하고, 공용매의 첨가량을 감소시켰다. 본 발명에서 액상 제제의 점도 변화 및 공용매의 첨가량 조절은 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않으며, 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
실시예 4.
본 실시예에서는 식 중의 증점제의 종류 및 첨가량을 조절하여 안정성을 조사하였다.
(Ⅰ) 실험식
식 테이블
제제 명 화학식의 역할 측정 단위(g/1000mL)
티자니딘 염산염 활성제 0.46
히드록시프로필셀룰로오즈 증점제 25.00
콜로이달실리콘디옥사이드 증점제 5.0
메틸파라벤나트륨 보존제 1.0
프로필파라벤나트륨 보존제 0.1
70% 소르비톨 공용매 150.00
디나트륨EDTA 킬레이트제 1.00
수크랄로오스 감미제 0.50
시트르산 pH 조절제 0.90
시트르산나트륨 pH 조절제 0.40
딸기향 방향제 방향제 0.50
정제수(나머지 양) 희석제 최대1000mL까지 제조
(Ⅱ) 공정
각각의 물질은 규정된 사용량에 따라 무게가 측정되었다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스를 적절한 양의 물에 첨가하여 용해시킨 후 용액이 맑아질 때까지 교반하였다.
(2) 디나트륨EDTA를 적절한 양의 물에 용해시키고 교반하였다. 그 후 상기 (1)의 용액에 첨가한 후, 맑아질 때까지 교반하였다.
(3) (2)의 용액에 70%의 농도로 소르비톨을 첨가하였다. 그 후 용액이 맑아질 때까지 교반하였다.
(4) 메틸파라벤나트륨과 프로필파라벤나트륨을 적?韜?의 물에 녹인 후 (3)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(5) 시트르산과 시트르산나트륨을 (4)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(6) 수크랄로오스를 물에 용해시킨 후(5)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(7) 콜로이드실리콘디옥사이드를 물에 용해시킨 후, (6)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(8) 티자니딘 염산염을 단독으로 적당량의 물에 녹인 후 (7)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(9) (8)단계 에서 얻은 용액에 딸기향 방향제를 넣고 교반하였다.
(10) 물을 가하여 1000mL로 부피를 조절하고, 얻어진 용액을 여과하여 티자니딘 염산염 액상 제제를 수득하였다.
(Ⅲ) 안정화 조사
가속 테스트에서의 관련 물질 검출 결과
상태 0 일 1개월 가속-40°C /75%RH 3개월 가속-40°C /75%RH
유리병 폴리에스테르병 유리병 폴리에스테르병
함유% 102.2 101.2 101.4 102.9 101.7
관련 물질의 총 불순물%
미검출
미검출
미검출		 0.08 0.09
0일째에 본 실시예에서 제조된 액상 제제의 pH 값은 5.1로 측정되었으며, 본 발명의 티자니딘 액상 제제의 pH 값이 4.0 내지 6.1 범위 내에서 변화는 경우, 본 발명의 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않으므로, 본 실시예에서는 pH 값은 조사하지 않았다.
가속 조건에서, 0, 1, 3개월 동안의 관련 물질의 총 불순물 함량은 모두 0.2% 미만이며, 약전에 규정된 0.5%보다 훨씬 적으므로 이는 본 발명의 액상 제제가 양호한 화학적 안정성을 가지고 있음을 의미하며, 약전에 규정을 준수하였음을 보여준다.
실시예 3에 기초하여, 본 실시예의 화학식을 콜로이달실리콘디옥사이드를 첨가하여 증점제의 화학식을 조절하였다. 표 10 및 표 13의 유연물질의 전체 불순물 검출 결과를 비교하면, 증점제 조성의 변화가 본 발명의 화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않음을 알 수 있으며, 표 7, 표 10 및 표 13의 비교결과에 따르면, 본 실시예의 티자니딘 액상 제제의 화학적 안정성은 실시에 2, 실시예 3의 티자니딘 액상 제제의 화학적 안정성보다 명백히 낮지 않음을 알 수 있다. 가속 조건에서 0 ~ 3개월 동안의 본 실시예의 티자니딘 액상 제제의 관련 물질들의 불순물 함량은 약전의 규정을 준수하였음을 보여준다.
유리병 및 폴리에스테르병에 보관된 본 실시예의 액상 제제에서 관련 물질의 총 불순물 검출 결과는 큰 차이가 없었다. 따라서 본 실시예의 액상 제제는 보관 용기에 대한 엄격한 요건이 없으며, 보관 및 운반 시 실제 필요에 따라 보관 용기를 선택할 수 있음을 알 수 있다.
본 실시예의 티자니딘 액상 제제는 침전, 탁도, 또는 다른 현상을 나타내지 않았으며, 이는 양호한 물리적 안정성을 가짐을 나타낸다고 할 수 있다.
증점제 공식의 조절은 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않으며, 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
실시예 5.
본 실시예에서, 부형제의 조정은 안정성을 조사하기 위해 강화되었다.
(Ⅰ) 실험식
식 테이블
제제 명 화학식의 역할 측정 단위(g/1000mL)
티자니딘 염산염 활성제 0.46
히드록시프로필셀룰로오즈 증점제 50.0
벤조산나트륨 보존제 1.0
글리세린 감미제 150.0
70% 소르비톨 공용매 250.0
디나트륨EDTA 킬레이트제 1.0
수크랄로오스 감미제 0.5
딸기향 방향제 방향제 0.5
정제수(나머지 양) 희석제 최대1000mL까지 제조
(Ⅱ) 공정
각각의 물질은 규정된 사용량에 따라 무게가 측정되었다.
(1) 히드록시프로필셀룰로오스를 적절한 양의 물에 첨가하여 용해시킨 후 용액이 맑아질 때까지 교반하였다.
(2) 벤조산나트륨을 물에 녹인 후, (1)에서 얻은 용액에 첨가 하였다.
(3) 디나트륨EDTA를 적절한 양의 물에 용해시키고 교반하였다. 그 후 상기 (2)의 용액에 첨가하였다
(4) (3)의 용액에 수크랄로오스 첨가하여 교반하였다.
(5) (4)에서 얻은 용액에 글리세린을 첨가하였다.
(6) (5)의 용액에 70%의 농도로 소르비톨을 첨가하여 교반하였다.
(7) 티자니딘 염산염을 단독으로 적당량의 물에 녹인 후 (6)의 용액에 첨가하여 교반하였다.
(8) (7)단계 에서 얻은 용액에 딸기향 방향제를 넣고 교반하였다.
(9) 물을 가하여 1000mL로 부피를 조절하고, 얻어진 용액을 여과하여 티자니딘 염산염 액상 제제를 수득하였다.
(Ⅲ) 안정화 조사
본 실시예에서 제조된 액상 제제에 대해 가속 테스트를 수행하였다.
가속 테스트에서의 관련 물질 검출 결과
상태 0 일 1개월 가속-40°C /75%RH 3개월 가속-40°C /75%RH
유리병 폴리에스테르병 유리병 폴리에스테르병
함유% 97.9 97.8 98.5 101.8 101.4
관련 물질의 총 불순물%
미검출
미검출
미검출
미검출
미검출
가속 조건에서, 0, 1, 3개월 동안의 관련 물질의 총 불순물 함량은 검출되지 않았으며, 이는 총 불순물의 함량이 0.2%로서, 약전에 규정된 0.5%보다 훨씬 적으므로 이는 본 발명의 액상 제제가 양호한 화학적 안정성을 가지고 있음을 의미하며, 약전에 규정을 준수하였음을 보여준다.
유리병 및 폴리에스테르병에 보관된 본 실시예의 액상 제제에서 관련 물질의 총 불순물 검출 결과는 큰 차이가 없었다. 따라서 본 실시예의 액상 제제는 보관 용기에 대한 엄격한 요건이 없으며, 보관 및 운반 시 실제 필요에 따라 보관 용기를 선택할 수 있음을 알 수 있다.
한편, 본 실시예의 티자니딘 액상 제제는 침전, 탁도, 또는 다른 현상을 나타내지 않았으며, 이는 본 실시예의 액상 제제가 양호한 물리적 안정성을 가짐을 나타낸다고 할 수 있다.
실시예 2의 화학식과 비교하여, 본 실시예에서는 pH 조절제를 삭제하였다. 본 실시예의 약액의 pH 값은 0일에서 4.9로 검출되었으며, 이는 4.0 내지 6.1 범위 내에 있었다. 가속시험(표 15, 표 7의 비교)에서 본 실시예 및 실시예 2의 관련 물질의 총 불순물 비교 결과에 따르면, pH 조절제의 삭제는 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않았으며, 이는 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
본 실시예에서는 실시예 2의 식에 포함된 보존제를 벤조산나트륨으로 치환하였다. 가속시험(표 15, 표 7의 비교)하에서 본 실시예 및 실시예 2의 관련 물질의 총 불순물 비교 결과에 따르면, 보존제의 치환은 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않았으며, 이는 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
실시예 2의 화학식과 비교하였을 때, 본 실시예에서는 글리세린을 감미제로 첨가하였다. 가속시험(표 15, 표 7의 비교)하에서 본 실시예 및 실시예 2의 관련 물질의 총 불순물 비교 결과에 따르면, 감미제의 치환은 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않았으며, 이는 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
실시예 2의 화학식과 비교하였을 때, 본 실시예에서는 히드록시프로필셀룰로오스를 증점제로 첨가하였다. 가속시험(표 15, 표 7의 비교)하에서 본 실시예 및 실시예 2의 관련 물질의 총 불순물 비교 결과에 따르면, 증점제의 첨가는 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않았으며, 이는 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
실시예 2의 화학식과 비교하였을 때, 본 실시예에서는 티자니딘 염산염 외에, 맛을 교정하는 역할만 하는 부형제인 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스 및 딸기향 방향제만 동일하고, 나머지 부형제들은 모두 상이하였다. 당업자의 지식 범위 내에서 다른 부형제들의 상응하는 변경 및 삭제는 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않았으며, 이는 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
한편, 실시예 1과 실시예 2의 비교에 따르면, 부형제 중 소르비톨의 첨가는 본 발명의 액상 제제의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않았으며, 이는 의약품의 마케팅 및 사용에 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있다.
본 발명에서의 디나트륨EDTA 이외의 다른 부형제의 변경 및 삭제는 본 발명의 물리화학적 안정성에 실질적인 영향을 미치지 않을 것임을 알 수 있으며, 다른 부형제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
pH 조절제(시트르산, 아스코르브산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산삼나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 인산나트륨, 인산삼칼슘, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 수산화 마그네슘, 염산, 수산화나트륨 등); 및/또는
공용매 (소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말토오즈, 자일리톨. 글루코오즈, 프룩토오즈 등); 및/또는
보존제(벤조산나트륨, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 메틸파라벤나트륨, 에틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 벤조산, 페닐프로피온산칼륨, 소르빅산, 소르브산나트륨, 소르브산칼슘, 소르브산칼륨, 디하이드로아세트산, 아세트산나트륨, 프로피온산칼슘 등); 및/또는
증점제 (히프로멜로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 알긴산나트륨, 사이클로덱스트린 등); 및/또는
방향제(딸기향 방향제, 오렌지향 방향제, 바나나향 방향제, 체리향 방향제, 레몬향 방향제, 카다멈향 방향제, 펜넬향 방향제, 민트향 방향제, 멘톨향 방향제, 바닐라향 방향제 등); 및/또는
감미제(수크랄로오스, 글리세린, 사카린나트륨), 글루코오즈, 스테비아, 스테비오사이드, 아스파탐, 시클라민산나트륨, 아세설팜포타슘, 알리탐, 네오탐 등); 및/또는
착색 효과 만을 위한 착색제(아마란스레드, 카민, 에리트로신, 뉴레드, 레몬옐로우, 선셋옐로우, 인디고, 비트레드, 쉘락레드, 빌베리레드, 캡시컴레드, 레드라이스레드 등).
본 발명의 티자니딘 액상 제제의 안정성 연구를 위해 설계된 조사 시간은 24개월 이상이었다. 현재, 본 발명의 티자니딘 액상 제제의 0 - 3개월 가속 테스트 및 0 - 6개월 상온 테스트 데이터는 관련 물질의 불순물 함량이 모두 40℃/75%RH 및 25℃/60%RH에서 0.2% 미만이었으며, 이는 약전에 규정된 0.5%보다 훨씬 낮았다. 이는 약제 저장 조건에서 본 발명의 액상 제제의 안정성이 상술한 안정성 시험에서 얻은 안정성에 필적할 것으로 기대할 수 있음을 보여준다.
본 발명의 티자니딘 액상 제제에 보존제를 첨가하여 보존제의 효능 및 24개월 이상의 안정성을 조사하였다. 이를 통해 본 발명의 액상 제제의 미생물 지표가 의약품의 품질 기준을 만족하는 것을 기대할 수 있다.
본 발명에서는 임상시험을 통한 식전(즉, 금식)또는 식후 조건에서의 인간 약동학적 시험을 수행하고 이상 반응의 발생률을 조사하였다.
실험 샘플:
ⅰ. 실시예 1에서 제조된 티자니딘 염산염 액상 제제;
ⅱ. 실시예 2에서 제조된 티자니딘 염산염 액상 제제;
ⅲ.Zanaflex® (티자니딘염산염) 4mg 정제(표준1);
ⅳ. Zanaflex® (티자니딘염산염) 4mg 캡슐(표준2).
식전(금식) 생체동등성 검사방법 및 검사결과:
본 시험은 건강한 성인 25명을 대상으로 식전 조건하에서 무작위, 개방 라벨, 교차, 단일 용량 (티자니딘에서 계산된 4 mg), 5주기 및 5-서열 교차 시험 설계를 사용하여 수행되었다. 주기의 변경 기간은 2일이었다. 피험자들은 투여 전 최소 10시간 동안 금식하였으며, 투여 1시간 전 및 1시간 후에 물을 마시는 것이 금지되었고(투여 중 물 240 mL 제외), 투여 4시간 및 8시간 후에 표준 식사를 제공하였다. 피험자들은 카페인 및/또는 크산틴이 함유된 음식 또는 음료(예: 커피, 차, 카페인이 함유된 탄산수, 콜라 등)를 섭취할 수 없었으며, 매 주기의 첫 48시간 동안 및 시험 기간 동안 자몽 및/또는 자몽 주스 및 양귀비가 함유된 음식을 먹는 것이 금지되었다.
관리 방법: 액상 제제의 투여 방식은 다음과 같았다.
피험자가 앉은 자세를 유지하고, ⅰ/ⅱ 10mL를 경구 주사기로 피험자의 입에 주입하고, 이를 피험자가 물 50mL와 함께 삼켰다. 그 후 10mL의 물로 주사기를 세척하여 피험자의 입에 주입하였고, 이를 3회 반복하였다. 그 후 피험자에게 약을 복용하는 동안 피험자에게 제공된 물의 총량이 240mL가 되도록 물을 제공했다. 피험자는 약을 복용한 후 2시간 이내에 앉은 자세를 유지하였다.
정제/ 캡슐의 투여 방식은 다음과 같았다.
피험자는 앉은 자세를 유지하고, ⅲ/ⅳ 단일 용량을 피험자의 입에 넣고 240mL의 물과 함께 전체를 삼켰다(피험자는 정제/캡슐을 씹거나 으깨는 것이 허용되지 않았다.). 피험자는 약을 복용한 후 2시간 이내에 앉은 자세를 유지하였다.
각 주기마다 피험자의 혈액 샘플 2.5mL를 투여 전(0.00h)와 투여 후 0.08h, 0.16h, 0.25h, 0.33h, 0.50h, 0.67h, 0.83h, 1.00h, 1.25h, 1.50h, 1.75h, 2.00h, 2.50h, 3.00h, 4.00h, 6.00h, 8.00h, 10.00h 및 12.00h를 각각 수집하였다. 관련 약동학적 파라미터를 계산하였다.
Tmax는 약물의 피크 시간을 나타낸다.
Cmax는 피크 농도, 즉 측정된 최대 혈중농도이다.
AUC0-t는 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산되었다.
AUC0-∞= AUC0-t+Ct/λz. T는 마지막으로 측정 가능한 혈중 약물 농도의 시료 채취시간; Ct는 마지막으로 측정 가능한 시료의 약물 농도이며, λz 말단 제거율 상수이다.
식전 조건에서의 인체 약동학적 시험 결과.
파라미터(평균 값) ⅰ ⅱ ⅲ ⅳ
Cmax(pg/mL) 6891.0570 6700.6869 6214.9907 6884.0184
AUC0-t(pg·hr/mL) 16452.1907 16750.9623 15326.0384 15937.0213
AUC0-∞(pg·hr/mL) 16770.7496 17017.0368 15570.9400 16190.1320
Tmax(hr) 0.80 0.71 0.87 0.87
식전 조건에서 ⅰ과 ⅲ의 생물학적 동등성 평가 결과.
파라미터 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
Cmax 84.51% 125.59% 69.56-143.76 % 동등
AUC0-t 84.98% 118.93% 73.50-136.06% 동등
AUC0-∞ 85.75% 117.62% 74.87-133.57% 동등
식전 조건에서 ⅰ과 ⅳ의 생물학적 동등성 평가 결과.
파라미터 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
Cmax 86.83% 128.34% 69.56-143.76 % 동등
AUC0-t 92.29% 128.55% 73.50-136.06% 동등
AUC0-∞ 91.72% 125.24% 74.87-133.57% 동등
식전 조건에서 ⅱ와 ⅲ의 생물학적 동등성 평가 결과.
파라미터 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
Cmax 86.42% 128.38% 69.56-143.76 % 동등
AUC0-t 87.94% 123.02% 73.50-136.06% 동등
AUC0-∞ 89.03% 122.07% 74.87-133.57% 동등
식전 조건에서 ⅱ와 ⅳ의 생물학적 동등성 평가 결과.
파라미터 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
Cmax 88.78% 131.22% 69.56-143.76 % 동등
AUC0-t 95.47% 132.99% 73.50-136.06% 동등
AUC0-∞ 95.20% 130.00% 74.87-133.57% 동등
결론: 본 발명에 의해 제조된 티자니딘 액상 제제는 식전 조건에서 기존의 상업표준물인 Zanaflex®(티자니딘 염산염) 4 mg 정제/캡슐과 생물학적 동등성을 달성할 수 있다.
식전(금식) 이상 반응에 대한 조사 시험 및 시험 결과:
식전 생체 동등성 검사의 전체 시험 동안 피실험자들의 이상 반응을 관찰, 면담 및 능동 보고의 방법으로 기록하였다.
식전 상태에서 이상 반응 및 그 발생에 대한 조사 결과
샘플 ⅰ ⅱ ⅲ ⅳ
졸림 없음 8.00% 40.00% 16.00%
두통 없음 없음 없음 없음
무기력증 없음 없음 없음 없음
현기증 없음 4.00% 없음 없음
이상 반응 발생률 0 12.00% 40.00% 16.00%
상기 표의 실험 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1, 2의 식전 이상 반응(졸림, 두통, 무기력증, 현기증) 발생률은 0%, 12.00%인 반면, 정제/캡슐의 이상 반응(졸림, 두통, 무기력증, 현기증)의 발생률은 40.00%, 16.00%였다. 식전 조건에서는 본 발명의 티자니딘 액상 제제의 이상 반응(졸림, 두통, 무기력증, 현기증)발생률이 기존 고형 제제보다 작음을 알 수 있다.
식후 생체 동등성 검사 방법 및 검사 결과:
시험은 식후 조건 하에서 27명의 건강한 성인 대상자를 대상으로 무작위 개방 라벨, 교차, 단일 투여량(티자니딘4 mg), 6주기 및 3-서열 부분 반복 시험 설계를 사용하여 수행되었다. 주기의 변경 기간은 2일이었다. 대상자들은 투여 전 최소 10시간 동안 금식하고, 투여 전 1시간 및 투여 후 1시간 동안 물을 마시는 것이 금지되었으며(투여 중 물 240 mL 제외), 투여 전 0.5시간에 고열량, 고지방, 비채소 표준 식사를 제공하고, 식사 후 0.5시간 내에 약물을 투여하고, 투여 후 4, 8, 12시간에 고열량, 고지방, 비채소 표준 식사를 제공하였다. 대상자들은 카페인 및/또는 크산틴이 함유된 음식 또는 음료(예: 커피, 차, 카페인이 함유된 탄산수, 콜라 등)를 섭취할 수 없었으며, 매 주기의 첫 48시간 동안 및 시험 기간 동안 자몽 및/또는 자몽 주스, 양귀비가 함유된 음식을 먹는 것이 금지되었다.
관리방법: 액상 제제의 투여 방식은 다음과 같았다.
피험자가 앉은 자세를 유지하고, ⅰ/ⅱ 10mL를 경구 주사기로 피험자의 입에 주입하고, 이를 피험자가 물 50mL와 함께 삼켰다. 그 후 10mL의 물로 주사기를 세척하여 피험자의 입에 주입하였고, 이를 3회 반복하였다. 그 후 피험자에게 약을 복용하는 동안 피험자에게 제공된 물의 총량이 240mL가 되도록 물을 제공했다. 피험자는 약을 복용한 후 2시간 이내에 앉은 자세를 유지하였다.
정제/ 캡슐의 투여 방식은 다음과 같았다.
피험자는 앉은 자세를 유지하고, ⅲ/ⅳ 단일 용량을 피험자의 입에 넣고 240mL의 물과 함께 전체를 삼켰다(피험자는 정제/캡슐을 씹거나 으깨는 것이 허용되지 않았다.). 피험자는 약을 복용한 후 2시간 이내에 앉은 자세를 유지하였다.
각 주기마다 피험자의 혈액 샘플 2.5mL를 투여 전(0.00h)와 투여 후 0.08h, 0.16h, 0.25h, 0.33h, 0.50h, 0.67h, 0.83h, 1.00h, 1.25h, 1.50h, 1.75h, 2.00h, 2.50h, 3.00h, 4.00h, 6.00h, 8.00h, 10.00h 및 12.00h를 각각 수집하였다. 관련 약동학적 파라미터를 계산하였다.
Cmax는 피크 농도, 즉 측정된 최대 혈중농도이다.
AUC0-t는 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산되었다.
AUC0-∞= AUC0-t+Ct/λz. T는 마지막으로 측정 가능한 혈중 약물 농도의 시료 채취시간; Ct는 마지막으로 측정 가능한 시료의 약물 농도이며, λz 말단 제거율 상수이다.
식후 상태에서 인체 약동학적 검사 결과.
파라미터(평균 값) ⅰ ⅱ ⅲ ⅳ
Cmax(pg/mL) 4879.123 4852.799 5395.440 4832.833
AUC0-t(pg·hr/mL) 14551.615 14810.490 14943.559 15267.928
AUC0-∞(pg·hr/mL) 14783.945 15051.702 15180.678 15557.618
Tmax(hr) 0.94 1.00 1.74 2.02
상기 표에서, 본 발명의 실시예 1, 2의 티자니딘 염산염 액상 제제의 Tmax는 0.94/1.00시간 이고, 기존의 (티자니딘 염산염)정제/캡슐의 Tmax는 1.74/2.02 시간이었다. 식후 조건에서, 본 발명의 액상 제제의 Tmax가 기존 고형 제제보다 현저히 낮아 약물 작용이 명백히 촉진되었음을 알 수 있다.
표 16과 22의 비교 결과에 따르면, 식후 조건에서 본 발명의 실시예 1, 2의 티자니딘 염산염 액상 제제의 Tmax는 식후 조건에서보다 0.14/0.29시간 더 길었으며, 식후 조건에서 기존 정제/캡슐의 Tmax는 식후 조건에서보다 0.87/1.15시간 더 길었다는 것을 알 수 있다. 식품이 본 발명의 Tmax에 미치는 영향이 기존 고형 제제에 미치는 영향보다 적다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 티자니딘 염산염 액상 제제의 약물 작용 속도에 대한 식품의 효과는 기존 고형제제에 대한 효과보다 작음을 알 수 있다. 식후 조건에서 본 발명은 기존 고형 제제보다 빠른 약물 작용을 한다.
식후 생체 동등성 시험 방법은 부분 반복 시험 설계를 사용하였으므로,SWR(개내 표준 편차) ≥0.294(즉, ISCV% ≥30%)이면 동등성 평가(AUC0-t, AUC0-∞, Cmax의 일부 또는 전부에 적용)에 RSABE 방법을 사용할 수 있음은 당업자에게 잘 알려져 있다. 시험 준비 및 기준 정제의 약동학적 파라미터(AUC0-t, AUC0-∞, Cmax)가 RSABE 방법을 이용하여 생체 동등성을 갖는지 여부를 결정하는 기준은 다음과 같다: 계산 파라미터의 기하평균 비율의 포인트 추정치(이하, 포인트 추정치)는 80%-125% 범위 내에 있고, 한편 계산 파라미터의 편면 95% 신뢰 구간의 상한(95% 신뢰 상한)은≤0이다. SWR<0.294(즉, ISCV% < 30%)이면, 생체 동등성 평가에 ABE 방법을 사용하여야 한다.
식후 조건에서 i과 iii의 Cmax 생체 동등성 평가 결과.
파라미터 ISCV% 추정 포인트(%) 95% 신뢰 상한 결과
Cmax 51.62% 98.60% -0.1251 동등
식후 조건에서 i과 iii의 AUC0-t 및 AUC0-∞ 생체 동등성 평가 결과.
파라미터 ISCV% 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
AUC0-t 25.75% 94.27% 115.44% 80.00-125.00% 동등
AUC0-∞ 25.62% 94.48% 115.54% 80.00-125.00% 동등
식후 조건에서 i과 iv의 Cmax 생체 동등성 평가 결과.
파라미터 ISCV% 추정 포인트(%) 95% 신뢰 상한 결과
Cmax 33.64% 108.39% -0.0241 동등
식후 조건에서 i과 iv의 AUC0-t 및 AUC0-∞ 생체 동등성 평가 결과
파라미터 ISCV% 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
AUC0-t 26.04% 92.62% 116.22% 80.00-125.00% 동등
AUC0-∞ 25.46% 92.50% 115.82% 80.00-125.00% 동등
식후 조건에서 ii와 iii의 Cmax 생체 동등성 평가 결과.
파라미터 ISCV% 추정 포인트(%) 95% 신뢰 상한 결과
Cmax 51.62% 103.73% -0.122 동등
식후 조건에서 ii와 iii의 AUC0-t 및 AUC0-∞ 생체 동등성 평가 결과.
파라미터 ISCV% 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
AUC0-t 25.97% 104.12% 123.69% 80.00-125.00% 동등
AUC0-∞ 25.74% 104.30% 123.74% 80.00-125.00% 동등
식후 조건에서 ii와 iv의 Cmax 생체 동등성 평가 결과.
파라미터 ISCV% 추정 포인트(%) 95% 신뢰 상한 결과
Cmax 33.64% 114.46% -0.0041 동등
식후 조건에서 ii와 iv의 AUC0-t 및 AUC0-∞ 생체 동등성 평가 결과.
파라미터 ISCV% 하위90% CI 상위90% CI 90% CI 동등 범위 결과
AUC0-t 25.85% 103.32% 122.33% 80.00-125.00% 동등
AUC0-∞ 25.30% 103.10% 121.88% 80.00-125.00% 동등
결론: 본 발명에 의해 제조된 티자니딘 액상 제제는 식후 조건에서 기존의 상업 표준품인 Zanaflex®(티자니딘 염산염) 4 mg 정제/캡슐과 생물학적 동등성을 달성할 수 있다.
식후 이상 반응의 조사시험 및 시험결과:
식후 생체 동등성 검사 동안 전체 실험 동안 피실험자들의 이상 반응을 관찰, 면담 및 능동 보고의 방법으로 기록하였다.
식후 상태에서 이상 반응 및 그 발생에 대한 조사 결과
샘플 ⅰ ⅱ ⅲ ⅳ
졸림 3.70% 3.70% 25.92% 22.22%
구토 없음 없음 없음 1.85%
두통 없음 없음 3.70% 1.85%
이상 반응 발생률 3.70% 3.70% 29.62% 25.92%
상기 표의 실험 결과에서 확인할 수 잇는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1,2의 식후 이상 반응(졸림. 구토, 두통) 발생률은 3.70%/3.70%인 반면, 정제/캡슐의 이상 반응(졸림. 구토, 두통)은 29.62%/25.92%였다. 식후 조건에서는 본 발명의 티자니딘 액상 제제의 이상 반응(졸림. 구토, 두통) 발생률이 기존 고형 제제보다 작았음을 알 수 있다.
표 21 및 31의 이상 반응 및 이의 발생률 조사 결과로부터, 식전/식후 조건에서 본 발명의 티자니딘 액상 제제가 기존의 고형 제제에 비하여 이상 반응 항목 중 졸음의 발생률이 모두 적었으며, 이상 반응 중 두통 발생률이 고형 제제에 비해 발생률이 적고, 이상 반응 중 구토의 발생률이 고형 제제보다 적음을 알 수 있다.
이는 본 발명의 티자니딘 액상 제제의 이상 반응 발생률은 식전 또는 식후 조건하에서도 기존 고형제제보다 작음을 알 수 있다. 본 발명의 액상 제제는 티자니딘 및 이와 관련된 부형제의 약학적 투여 형태를 변화시켜 당업계 종사자들이 예상하지 못한 약물 이상 반응을 현저하게 감소시킨다. 본 발명의 약제의 이상 반응 발생률 감소는 본 발명에서의 약제 사용의 안전성 및 복용환자의 순응도를 향상시킨다.
정리하면, 본 발명의 티자니딘 액상 제제는 불순물 함량이 낮고, 안정성이 강하다. 기존의 티자니딘 고형 제제와 비교하여, 티자니딘 액상 제제는 유해 반응률이 낮고, 식품이 약물 작용 속도에 미치는 영향이 적고, 식후 조건에서의 빠른 약물 작용 속도 및 기존 고형 제제와 동등한 생체 이용률을 가져 임상적 요구를 만족시킬 수 있다.
개시된 실시예들의 상기 기재는 당해 기술분야의 숙련자들이 본 발명을 실현 또는 사용하는 것을 가능하게 한다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 당해 기술 분야의 숙련자들에게 용이하게 명백할 것이고, 여기서 정의되는 일반적인 원리들은 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예들에서 실현될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 제시된 실시예들로 제한되도록 의도한 것이 아니라, 여기에 명시된 원리들 및 신규한 특징들에 부합하는 가장 넓은 범위가 부여되도록 한다.

Claims (21)

  1. 유효성분, 디나트륨EDTA(disodium EDTA) 및 기타 약제학적 부형제를 포함하는 티자니딘(tizanidine) 액상 제제로서;
    상기 유효성분은 티자니딘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물 및 수화물중 하나 이상인 것인, 티자니딘 액상 제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 액상 제제의 pH 값은 3.5 보다 크고 6.5 미만인 것을 특징으로 하는 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 액상 제제의 pH 값은 4.0 내지 6.1인 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 액상 제제는 용매를 포함하는 것이며,
    상기 용매는 물인 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 기타 약제학적 부형제는 pH 조절제, 보존제, 공용매, 증점제, 방향제, 감미제 및 착색제 중 하나 이상인 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  6. 청구항5에 있어서,
    상기 pH 조절제는 시트르산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 아세트산(acetic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산삼나트륨(trisodium citrate), 시트르산나트륨(sodium citrate), 시트르산칼륨(potassium citrate), 인산나트륨(sodium phosphate), 인산삼칼슘(tricalcium phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 인산칼슘(calcium phosphate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 수산화 마그네슘(magnesium hydroxide), 염산(hydrochloric acid) 및 수산화나트륨(sodium hydroxide)중 하나 이상인 것이며;
    상기 공용매는 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 만니톨(mannitol), 이소말토오즈(isomaltose), 자일리톨(xylitol), 글루코오즈(glucose) 및 프룩토오즈(fructose)중 하나 이상인 것이고;
    상기 보존제는 벤조산나트륨(sodium benzoate), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 메틸파라벤나트륨(sodium methylparaben), 에틸파라벤나트륨(sodium ethylparaben), 프로필파라벤나트륨(sodium propylparaben), 벤조산(benzoic acid), 페닐프로피온산칼륨(potassium phenylpropionate), 소르빅산(sorbic acid), 소르브산나트륨(sodium sorbate), 소르브산칼슘(calcium sorbate), 소르브산칼륨(potassium sorbate), 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 디아세트산나트륨(sodium diacetate) 및 프로피온산칼슘(calcium propionate)중 하나 이상인 것이고;
    상기 증점제는 히프로멜로오즈(hypromellose), 히드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropyl cellulose), 콜로이달실리콘디옥사이드(colloidal silicon dioxide), 메틸셀룰로오즈(methyl cellulose), 카복시메틸셀룰로오즈나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 알긴산나트륨(sodium alginate), 사이클로덱스트린(cyclodextrin)중 하나 이상인 것이고;
    상기 방향제는 딸기향 방향제, 오렌지향 방향제, 바나나향 방향제, 체리향 방향제, 레몬향 방향제, 카다멈향 방향제, 펜넬향 방향제, 민트향 방향제, 멘톨향 방향제 및 바닐라향 방향제중 하나 이상인 것이고;
    상기 감미료는 수크랄로오스(sucralose), 글리세린(glycerin), 사카린나트륨(sodium saccharin), 글루코오즈(glucose), 스테비아(stevia), 스테비오사이드(stevioside), 아스파탐(aspartame), 시클라민산나트륨(sodium cyclamate), 아세설팜포타슘(acesulfame potassium), 알리탐(alitame) 및 네오탐(neotame)중 하나 이상인 것이고;
    상기 착색제는 아마란스레드(amaranth red), 카민(carmine), 에리트로신(erythrosine), 뉴레드(new red), 레몬옐로우(lemon yellow), 선셋옐로우(sunset yellow), 인디고(indigo), 비트레드(beet red), 쉘락레드(shellac red), 빌베리레드(bilberry red), 캡시컴레드(capsicum red) 및 레드라이스레드(red rice red)중 하나 이상인 것인,
    타자니딘 액상 제제.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 pH 조절제는 시트르산 및 시트르산나트륨의 혼합물인 것이며,
    상기 보존제는 메틸파라벤나트륨 및 프로필파라벤나트륨 또는 벤조산나트륨의 혼합물인 것이며,
    상기 공용매는 소르비톨인 것이며,
    상기 증점제는 히드록시프로필셀룰로오즈 및 콜로이달실리콘디옥사이드 또는 히드록시프로필셀룰로오즈의 혼합물인 것이며,
    상기 방향제는 딸기향 방향제인 것이고,
    상기 감미료는 수크랄로오스인 것인,
    타자니딘 액상 제제.
  8. 청구항 6에 있어서,
    상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것인 티자니딘 액상 제제:
    유효성분 0.02 - 1g
    디나트륨EDTA 0 - 0.2g
    여기서 상기 디나트륨EDTA의 함량은 0은 아닌 것인, 티자니딘 액상 제제.
  9. 청구항6에 있어서,
    상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것인 티자니딘 액상 제제:
    티자니딘 0.02 - 1g
    디나트륨EDTA 0.005 - 0.2g
  10. 청구항 6에 있어서,
    상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것인 티자니딘 액상 제제:
    티자니딘 0.02 - 1g
    디나트륨EDTA 0.005 - 0.2g
    시트르산 0.01 - 0.2g
    시트르산나트륨 0.01 - 0.1g.
  11. 청구항 6에 있어서,
    상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것인 티자니딘 액상 제제:
    티자니딘 0.04 - 0.09g
    디나트륨EDTA 0.008 - 0.12g
    시트르산 0.06 - 0.14g
    시트르산나트륨 0.02 - 0.06g.
  12. 청구항 6에 있어서
    상기 액상 제제는 다음과 같은 성분이 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 것인, 티자니딘 액상 제제:
    티자니딘, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
    티자니딘, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨 EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
    티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
    티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오스, 콜로이달실리콘 디옥사이드, 메틸파라벤나트륨, 프로필파라벤나트륨, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 시트르산, 시트르산나트륨, 딸기향 방향제 및 물; 또는
    티자니딘, 히드록시프로필셀룰로오스, 벤조산나트륨, 글리세린, 소르비톨, 디나트륨EDTA, 수크랄로오스, 딸기향 방향제 및 물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 상기 액상 제제의 각 100mL는 다음의 성분이 포함된 것을 특징으로 하는 티자니딘 액상 제제:
    티자니딘 염산염(Tizanidine hydrochloride) 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.083g, 시트르산나트륨 0.042g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
    티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.035g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
    티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오스 2.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산 나트륨 0.046g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
    티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오스 2.5g, 콜로이달실리콘디옥사이드 0.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산 나트륨 0.04g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인; 또는
    티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오스 5g, 벤조산나트륨 0.1g, 글리세린 15g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지는 물로 이루어진 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  14. 청구항 1 내지 13중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액상 제제 내의 티자니딘 염산염의 함량은 0.046g/100mL이고,
    상기 액상 제제는 디나트륨EDTA를 더 포함하는 것이고,
    상기 액상 제제가 상온에서 보관 될 때 유연 물질의 총 불순물의 양은 0.2% 이하인 것이고, 및/또는 상기 액상 제제 투여 후, 티자니딘의 Cmax의 평균값, AUC0-t의 평균값 및/또는 AUC0-∞의 평균값은, 각각 하기의 티자니딘 액상 제제가 티자니딘에 대해 동등한 용량으로 투여된 후의 티자니딘 각각의 Cmax의 평균값, AUC0-t의 평균값 및/또는 AUC0-∞의 평균값의 80% - 120% 범위 내에 있는 것인,티자니딘 액상 제제:
    (1) 상기 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.083g, 시트르산나트륨 0.042g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
    (2) 상기 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.035g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
    (3) 상기 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오스 2.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.046g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
    (4) 상기 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오스 2.5g, 콜로이달실리콘디옥사이드 0.5g, 메틸파라벤나트륨 0.1g, 프로필파라벤나트륨 0.01g, 70% 소르비톨 용액 15g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 시트르산 0.09g, 시트르산나트륨 0.04g, 딸기향 방향제 0.05g 및 나머지 물을 포함하거나; 또는
    (5) 상기 액상 제제 100mL 각각은 티자니딘 염산염 0.046g, 히드록시프로필셀룰로오스 5g, 벤조산나트륨 0.1g, 글리세린 15g, 70% 소르비톨 용액 25g, 디나트륨EDTA 0.1g, 수크랄로오스 0.05g, 딸기향 방향제 0.05g, 그리고 나머지 물을 포함한다.
  15. 청구항 1 내지 13중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액상 제제를 40℃/75% RH 조건에서 0 - 3개월 동안 밀봉 보관하는 경우, 관련 물질의 총 불순물량이 0.2% 이하인 것을 특징으로 하는 것이며, 및/또는
    상기 액상 제제를 25℃/60% RH 조건에서 0 - 6개월 동안 밀봉 보관하는 경우, 관련 물질의 총 불순물량은 0.2% 이하인 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  16. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액상 제제의 식전 및 식후 생체 이용률은 Zanaflex® 티자니딘 정제와 동등한 것이고; 및/또는
    상기 액상 제제의 식전 및 식후 생체 이용률은 Zanaflex® 티자니딘 캡슐과 동등한 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 식후 조건에서 생체 이용률 동등성에 대한 평가 기준은 다음과 같은, 티자니딘 액상 제제:
    Cmax에 대한 편면 95% 신뢰 구간의 상한은 0 이하인 것이고,
    AUC0-t에 대한 90% 신뢰 구간은 80% - 125% 사이인 것이며,
    AUC0-∞에 대한 90% 신뢰 구간은 80% - 125% 사이인 것이다.
  18. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 식후 조건에서의 액상 제제의 Tmax의 평균값이 식후 조건 하의 티자니딘 정제/캡슐의 Tmax의 평균값보다 작은 것을 특징으로 하는 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  19. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티자니딘에 대하여 동일한 용량을 투여하는 조건하에서:
    상기 액상 제제의 이상 반응 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 이상 반응 발생률보다 작은 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  20. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티자니딘에 대하여 동일한 용량을 투여하는 조건하에서:
    상기 액상 제제의 식전 이상 반응인 졸림 현상의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인; 및/또는
    상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 졸림 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인; 및/또는
    상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 두통의 발생률은 티자니딘 정제/캡슐의 발생률보다 낮은 것인; 및/또는
    상기 액상 제제의 식후 이상 반응인 구토의 발생률은 티자니딘 캡슐의 발생률보다 낮은 것인,
    티자니딘 액상 제제.
  21. 청구항 1 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 티자니딘 액상 제제는 근육 경련을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
KR1020237037082A 2021-05-26 2022-05-07 티자니딘 액상 제제 및 이의 용도 KR20240006523A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110577512.4 2021-05-26
CN202110577512.4A CN115400123A (zh) 2021-05-26 2021-05-26 一种替扎尼定液体制剂及其用途
PCT/CN2022/091371 WO2022247609A1 (zh) 2021-05-26 2022-05-07 一种替扎尼定液体制剂及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240006523A true KR20240006523A (ko) 2024-01-15

Family

ID=84154711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237037082A KR20240006523A (ko) 2021-05-26 2022-05-07 티자니딘 액상 제제 및 이의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230414580A1 (ko)
EP (1) EP4275685A1 (ko)
JP (1) JP2024506370A (ko)
KR (1) KR20240006523A (ko)
CN (1) CN115400123A (ko)
AU (1) AU2022280757A1 (ko)
CA (1) CA3221397A1 (ko)
WO (1) WO2022247609A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2596359T3 (es) * 2009-12-18 2017-01-09 Mdm S.P.A. Formas de dosificación farmacéuticas de tizanidina y su vía de administración
CN105566314B (zh) * 2014-10-09 2019-04-16 四川科瑞德制药股份有限公司 一种盐酸替扎尼定化合物
CA3061196A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Scott Whitcup A topical composition for treating rosacea and a method for treating rosacea with the same
KR101924786B1 (ko) * 2017-07-31 2018-12-04 주식회사 인트로바이오파마 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물
CN110563715B (zh) * 2018-06-05 2024-01-09 四川科瑞德制药股份有限公司 咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA3221397A1 (en) 2022-12-01
AU2022280757A1 (en) 2023-08-24
WO2022247609A1 (zh) 2022-12-01
US20230414580A1 (en) 2023-12-28
JP2024506370A (ja) 2024-02-13
CN115400123A (zh) 2022-11-29
EP4275685A1 (en) 2023-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2017114890A (ja) 医薬溶液、調製方法及び治療的使用
KR102203491B1 (ko) 조합된 ａｐｉ를 위한 안정한 경구 용액
CN108272765B (zh) 含盐酸伐地那非的药物组合物、口崩片及其制备、应用
WO2019186515A1 (en) Liquid pharmaceutical compositions of antiepileptic drugs
US10959985B1 (en) Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same
ES2903149T3 (es) Preparación que contiene derivado de 7-carbamoilmorfinano 6,7-insaturado
GB2577363A (en) Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate
GB2564444A (en) Liquid pharmaceutical composition of flecainide
JP6410814B2 (ja) フェキソフェナジンを含む経口投与用液体医薬組成物
KR20240006523A (ko) 티자니딘 액상 제제 및 이의 용도
CN115969778A (zh) 治疗精神疾病的舒必利注射液及其制法和用途
US20140275151A1 (en) Dye free liquid therapeutic solution
EP3955888A1 (en) Method for treating neonatal opiod withdrawal syndrome
US20240148703A1 (en) Tizanidine liquid preparation and use thereof
CN115645357B (zh) 一种拉考沙胺口服溶液处方及其制备工艺
KR20140145508A (ko) 암브록솔 및 레보드로프로피진을 포함하는 안정성이 개선된 경구용 액상 제제
JP5433508B2 (ja) ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤
KR20230022941A (ko) 생체이용성 당-기반 디클로페낙 제형
EP4279062A1 (en) Liquid composition and its use, treatment method and kit
GB2614972A (en) Stable composition of chloral hydrate
US20240091217A1 (en) Stable pharmaceutical oral liquid formulation of an antispasmodic agent
CN116763726A (zh) 一种盐酸西替利嗪口服溶液及其制备方法
CN114828829A (zh) 包含布洛芬和去氧肾上腺素的液体组合物
CN117797103A (zh) 包装的右美沙芬奎尼丁口崩片
GR1009534B (el) Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν υδροχλωρικη οξυβουτυνινη