CN116763726A - 一种盐酸西替利嗪口服溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪口服溶液及其制备方法。本发明盐酸西替利嗪口服溶液含有盐酸西替利嗪、矫味剂、助溶剂、稳定剂、芳香剂、抑菌剂以及纯化水，通过优选辅料、优化制备工艺，使得本发明制备的口服溶液稳定性提高，具有服用方便、安全的特点，制备工艺简单，适于工业生产，便于市场推广。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪口服溶液及其制备方法。
背景技术
盐酸西替利嗪适用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，包括常年性变态反应性疾病，如过敏性皮肤病、寻麻疹、过敏性鼻炎、眼瘙痒、眼结膜炎和哮喘等，还用于治疗各种类型皮肤科过敏性疾病，如用于慢性、人工性、寒冷性、迟发压力性、日光性寻麻疹及异位皮炎等的治疗。另外还是蚊虫叮咬引起的速发性风团和速发性丘团及瘙痒的有效药物。
盐酸西替利嗪是人体内羟嗪的代谢产物，动物实验证明盐酸西替利嗪为一种外周H1受体拮抗剂，可抑制组胺的传递及作用，还可抑制参与变态反应的血管活性肽及P物质，减少炎症细胞的移动，有效地抑制皮肤变态反应。本品能明显地降低组胺对哮喘病患者所引起的气管过敏反应，降低由特异过敏原引起的变态反应。本品无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用。在临床研究中发现，盐酸西替利嗪比安慰剂更常见的副作用是口干。体外受体结合研究证明，本品与其他H1受体无显著的亲和作用。在有效剂量下，本品不易通过血脑屏障，且不会影响中枢神经而产生副作用。
目前国内已有的盐酸西替利嗪制剂主要为片剂，本发明提供一种可增加患者适应性的口服溶液，以达到广大患者的服用需求。
中国专利CN102133179A公开了一种稳定的西替利嗪口服溶液，在1000ml溶液中包含盐酸西替利嗪1g，丙二醇80～100g，山梨醇360～400g；虽然该口服溶液配方简单，辅料种类少，通过添加丙二醇和山梨醇，提高了口服溶液的稳定性，但是该发明的口服溶液中加入了大量的山梨醇，虽然改善了口感，但是大量山梨醇的加入容易引起腹泻和消化紊乱，带来用药安全隐患。
中国专利CN106491522A公开了一种盐酸左西替利嗪口服定量滴剂，在盐酸左西替利嗪口服溶液的基础上，使用高温灭菌的定量滴剂泵，以每1ml为一揿，服用方便，计量准确，虽然解决了剂量与卫生的问题，但是对于有关物质的含量方面没有进行控制，介于国内南北方的气候差异，其稳定性得不到保证，用药安全方面存在隐患。
发明内容
克服了现有技术存在的不足，本发明提供了一种优质的口服用盐酸西替利嗪口服溶液，制剂降解杂质得到很好的改善，稳定性大大提高，口感好，儿童服用顺应性更强、更加安全。
本发明的第一个目的在于提供一种盐酸西替利嗪口服溶液，包含盐酸西替利嗪、矫味剂、助溶剂、稳定剂、芳香剂、抑菌剂、纯化水。
具体的，所述盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算含有以下成分：
本发明的目的之二在于提供上述盐酸西替利嗪口服溶液的制备方法，所述的盐酸西替利嗪口服溶液的制备方法含有以下步骤：
步骤1，将盐酸西替利嗪加入到助溶剂中搅拌溶解，得溶液I，备用；
步骤2，将抑菌剂、芳香剂溶于水中，再加入矫味剂，得溶液II，备用；
步骤3，将稳定剂溶于纯化水中，得溶液Ⅲ，备用
步骤4，将溶液I、溶液II、溶液Ⅲ混合，即得。
进一步的，上述盐酸西替利嗪口服溶液中所述的助溶剂为丙二醇。
进一步的，所述的矫味剂为蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、三氯蔗糖中的一种或多种；优选的，所述矫味剂为三氯蔗糖。
进一步的，所述的稳定剂为枸橼酸、甘油、海藻酸钠、预胶化淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、枸橼酸钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种；优选的，所述的稳定剂为枸橼酸、甘油的混合物；进一步优选的，所述的枸橼酸钠、甘油的用量比为10-18:8-13；优选的，所述的枸橼酸钠、甘油的用量比为11.6:9.3。
进一步的，所述的芳香剂为哈密瓜香精、柠檬香精、甜橙香精、水蜜桃香精、桔子香精中的一种或多种；优选的，所述芳香剂为水蜜桃香精。
进一步的，所述的抑菌剂是苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯、羟苯丙酯、山梨酸钾中的一种或几种；优选的，所述抑菌剂为羟苯甲酯。
为达本发明的目的，发明人通过大量试验，筛选处方组成及用量，优化工艺操作和工艺参数，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案。
上述盐酸西替利嗪口服溶液的组成及制备方法为：
步骤1，将盐酸西替利嗪加入到丙二醇中搅拌溶解，得溶液I，备用；
步骤2，将羟苯甲酯、水蜜桃香精溶于水中，再加入三氯蔗糖溶解，得溶液II，备用；
步骤3，将枸橼酸钠、甘油(用量比为11.6:9.3)溶于纯化水中，得溶液Ⅲ，备用
步骤4，将溶液I、溶液II、溶液Ⅲ混合，使溶液澄清，搅拌均匀，并补加水至全量，过滤。
与现有技术相比，本发明的技术方案的优点在于：
(1)本发明通过优选地辅料组合，尤其是助溶剂丙二醇的优选，使得盐酸西替利嗪的溶解效果更好，可显著提升其溶解度。
(2)本发明通过优选稳定剂，进一步优选两种稳定剂的比例，尤其是枸橼酸钠、甘油的用量比为11.6:9.3时，能够很好的降低制剂中降解杂质的含量，提高盐酸西替利嗪口服溶液的稳定性。
(3)本发明通过优选矫味剂，尤其是优选三氯蔗糖这种高度甜味剂，不仅大大降低了矫味剂的用量，避免了因山梨醇大量添加引起的腹泻和消化紊乱等副作用，还提高了制剂的稳定性，使得制剂对光、热、pH均很稳定。
(4)本发明优化制备方法，将盐酸西替利嗪溶于丙二醇中搅拌溶解之后加入矫味剂、芳香剂、稳定剂、抑菌剂，搅拌溶解、均匀、过滤、灌装、包装，控制口服有人pH值为3.8-4.0，提高制剂的稳定性，并且制备工艺简单，适于工业生产，便于市场推广。
具体实施方式
实施例1
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
具体制备工艺为：
步骤(1)，盐酸西替利嗪加入在丙二醇中，搅拌溶解，得溶于纯化水中，得溶液I；
步骤(2)，将羟苯甲酯、哈密瓜香精用适量的水溶解，加入三氯蔗糖搅拌使溶解，得溶液II；
步骤(3)，将枸橼酸钠、甘油溶于纯化水中，得溶液Ⅲ；
步骤(4)，将溶液I、II、Ⅲ在搅拌中缓慢混合在一起，使溶液澄清，搅拌均匀，并补加水至全量，测定pH值为3.8-4.0，过滤，即得。
实施例2
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
制备工艺参考实施例1。
实施例3
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
制备工艺参考实施例1。
实施例4
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
制备工艺参考实施例1。
实施例5
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
制备工艺参考实施例1。
实施例6
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
制备工艺参考实施例1。
实施例7
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
制备工艺同实施例1。
实施例8
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)
制备工艺参考实施例1。
实施例9
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
制备工艺参考实施例1。
对比实施例1
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)
步骤(1)，将盐酸西替利嗪、羟苯甲酯、水蜜桃香精用适量的水溶解，加入三氯蔗糖搅拌使溶解，得溶液I；
步骤(3)，将枸橼酸钠、甘油溶于纯化水中，得溶液II；
步骤(4)将溶液I、II、Ⅲ在搅拌中缓慢混合在一起，使溶液澄清，搅拌均匀，并补加水至全量，测定pH值为3.5，过滤，即得。
对比实施例2
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)：
具体制备工艺为：
将盐酸西替利嗪、丙二醇、羟苯甲酯、水蜜桃香精、三氯蔗糖、枸橼酸钠、甘油溶于纯化水中，使溶液澄清，搅拌均匀，并补加水至全量，测定pH值为4.5，过滤，即得。
对比实施例3
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)
制备工艺参考实施例1。
对比实施例4
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)
制备工艺同实施例1。
对比实施例5
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)
制备工艺同实施例1。
对比实施例6
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)
制备工艺同实施例1。
对比实施例7
盐酸西替利嗪口服溶液，以重量比计算，各成分含量如下(1000mL)
制法：
(1)盐酸西替利嗪溶解在的丙二醇中；
(2)将甘油、羟苯甲酯加入适量的水中，搅拌使溶解，加入三氯蔗糖搅拌使溶解；
(3)将步骤(1)在搅拌中缓慢加入步骤(2)中，使溶液澄清，再加入水蜜桃香精，搅拌均匀，并补加水至全量，循环过滤。
验证实施例
1.口感度测试
无论在食品学还是药学领域，口感的评价方法均以人品尝为主，近年来虽有使用仪器进行口味评价的研究，但是限于技术问题，尚未能广泛应用。故口感评价研究依然采用以人品尝后对口感进行打分的方式，结合本发明提供的制剂为复方中药口服溶液的特殊性，经查阅和参考文献后，本发明拟定了一套关于口感的评分标准系统，如表1所示：
表1口服溶液口感评价评分表
| 口感级别 | 评判标准 | 评分 |
| 1 | 口感较差，感觉到明显的苦味或异味 | 1-2 |
| 2 | 口感一般，仅能感觉到微弱的苦味或异味 | 3-4 |
| 3 | 口感一般，完全感觉不到苦味和异味 | 5-6 |
| 4 | 口感较好，仅能感觉到微弱的苦味和异味 | 7-8 |
| 5 | 口感较好，完全感觉不到苦味和异味 | 9-10 |
口感的实验采用双盲法，由试服人员品尝，确定级别并按级别进行评分，满分为10分。因味觉灵敏度与年龄有关，幼儿对苦味很敏感，而老年人则较为迟钝，一般人在20岁时味蕾细胞总数达到最大，味觉相对灵敏。因此受试者年龄控制在20～25岁。本次试验的试服人员招募共90人(鲁南制药集团职工)，男女各半。其中空白对照组中不含有活性物质，其他同实施例1，实验前受试者应先用温水漱口，顺次品尝各溶液，每种溶液含于口中约10秒，吐出药液，马上选择苦味程度级别，然后用温水漱口，直至口中无前一种药液的味道。采用SPSS17.0对其进行相关的口感参数进行统计。
表2各实施例口服溶液口感评价
注：**与对比实施例1相比，P＜0.01，具有显著性差异
由表由表2的结果可知，在芳香剂的添加不是随意加入的，对用量和种类进行了严格的限制，在加入柠檬香精(对比实施例6)，虽然均为香精但是并不能达到同样的技术效果，口感度测试反而不好，在用量的问题上芳香剂的添加也不是越多越好。从表2可以看出，对比实施例5不在本发明的比例中加入芳香剂，达不到本发明的技术效果加入不同。
2.稳定性试验测试
对本发明实施例1、2、3、7，对比实施例1、2、3、4、5、6的口服溶液的稳定性进行测定，经过6个月的加速试验对其进行再次实验，条件为40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件，分别于0、3、6个月取样分析。主要观测其有关物质的含量等，结果见表3。
表3各实施例口服溶液稳定性评价
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由表3可知，甘油与枸橼酸钠混合物做稳定剂时本口服溶液的稳定性良好。稳定性实验结果表明，本发明的盐酸西替利嗪糖浆加速、长期6个月，性状、含量均没有显著变化。在加速稳定性考察6个月中总有关物质不增加。
在此特别说明的是，其他实施例的加速稳定性实验均已做，并且也对本发明实施例和对比实施例做出了长期稳定性试验、对光、热、pH的稳定性试验，本发明实施例制剂的稳定性更高。本发明盐酸西替利嗪口服液符合《中国药典2020版》第二部盐酸西替利嗪口服溶液项下的规定，均为无色的澄清液体，并符合口服溶液剂项下有关的各项规定(通则0123)。
Claims (10)
1.一种盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述盐酸西替利嗪口服溶液包含盐酸西替利嗪1份、矫味剂150-500份、助溶剂100-200份、稳定剂18-32份、芳香剂6-25份、抑菌剂2-8.4份、纯化水。
2.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述的稳定剂为枸橼酸、甘油、海藻酸钠、预胶化淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、枸橼酸钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述的稳定剂为枸橼酸钠、甘油的混合物。
4.如权利要求3所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述的枸橼酸钠、甘油的用量比为10-18:8-13；优选的，所述的枸橼酸钠、甘油的重量比为11.6:9.3。
5.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述的助溶剂为丙二醇。
6.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述的矫味剂为蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、山梨醇、三氯蔗糖中的一种或多种；优选的，所述矫味剂为三氯蔗糖。
7.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述的芳香剂为哈密瓜香精、柠檬香精、甜橙香精、水蜜桃香精、桔子香精中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述的抑菌剂是苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯、羟苯丙酯、山梨酸钾中的一种或多种；优选的，所述抑菌剂为羟苯甲酯。
9.如权利要求1-8任意一项所述的盐酸西替利嗪口服溶液，其特征在于，所述盐酸西替利嗪口服溶液中各组分以重量计算为：
10.一种如权利要求1所述盐酸西替利嗪口服溶液的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤1，将盐酸西替利嗪加入到助溶剂中搅拌溶解，得溶液I，备用；
步骤2，将抑菌剂、芳香剂溶于水中，再加入矫味剂，得溶液II，备用；
步骤3，将稳定剂溶于纯化水中，得溶液Ⅲ，备用；
步骤4，将溶液I、溶液II、溶液Ⅲ混合，补加水至全量，pH值为3.8-4.0，过滤，即得。
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