JPS5951216A - 抗抑うつ剤６−フエニルベンゾジアゼピン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は治療組成物に１４０し、ｉ？細には式ｌ：（式
中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ１およびＲ５はＨ１メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ４はＨ１Ｆ　、　Ｃ１ｌ　、　ＢＹ、　−
７Ｖ１０２、−ＣＦｓ−またけメチルチオである） のベンゾジアゼピンもしくはその薬理学的に許容される
酸付加塩と薬学的担体からなる、人間を含む動物を治療
するための組成物に関する。 式ｌの化会物はアメリカ特許出願８６１．８４８号（１
９７８年５月１７日出願）とイギリス／ｌ”Ｙ許出願１
，８５０．７２２号の明細書に開示されている方法によ
り製造できる。 現在使用されているベンゾジアゼピン、例工ばバリウム
とリブリウム、Ｆｉ鎮静剤、催＋１１ｊ剤、マイナート
ランキライザーとして役文つ。最も一般的な用途は不安
と緊張との治療にあるが、鎮静副作用のため磯椋を運転
ないし操作する者に使用すると問題がある。罵〈べき仁
とには、本発明の化合物はベンゾジアゼピン力１薬物に
発見されていない用途である抗抑うつ活性を持ち、また
鎮静副作用を持たない。抗つ」１１うつ桑は中枢神経系
の活動（ａｌｇｒｔｔｙｔｓｓ　）を刺激しまた高め、
また抑うつ患者の気分を高める。抗抑うつ剤は精神が抑
制されすなわち自閉症状にある患者の様々な抑うつ症状
と症候群とに作用する。しかしそＪしらは不安で落ちＡ
Ｉきかなくまた不眠症ｊ７Ｃかかつている患者の症状を
悪化させる。これら患者はトランキライザーまたは鎮静
薬で治療される。トランキライザーは静穏即ち弛緩を産
み出し、また緩Ａ日な鎮静効果を持つ。鎮静系は過度に
作用するＣＮＳ活性抑制を誘発し、静穏にさせる。 式ｌの化合′１；りは予想外にも抗抑うつ活性のみを示
す。それらは楽学的担体とハ、１１み曾わせて単位投薬
体に装造した時に抑うつ症の治療に使用できる。 抗抑制剤の主な作用は仰制さ７Ｌγこ１ｌｔｊ　１．Ｆ
を普通の状態に戻すことである。抗抑制剤は精神興奮剤
、例えに普通の個体を過度に興奮させるアンフェタミン
類とは注意深く区別しなければならない。 抗抑制作用の測定には多くの方法が用いられてきた。一
般的には、測定法としては抑制剤、例えばレセルピンま
たはテトラベナジンの計画法の逆洗、またはある棟の化
付物（例えはヨヒンビンまたｉ、ｉ　８．４−ジヒドロ
キシフェナラニン）の毒性の相乗的ｆ、ｆ増加およびＸ
４Ｆシい化合物と他の公知の抗抑１１ｉ１１剤の薬物作
用の比較がある。弔独の試ｉ！ＩｇＱのみでは〃ましい
化合物が抗抑ｆ！ｉｌｌ剤であるがどうかを決定するこ
きはできず、多くの試ＪＨ３Ｊを行なって抗抑ｉｔ＋ｌ
１作用のイギ在を確認する。この様１ｘ試１し・ｑ法の
例としては（イ）オキソトレモリン［１−４４−（ピロ
リジニル）−２−ブチミル〕−２−ピロリジノン〕によ
る低体温試験、（ロ）ヨヒンビンの累積前１′！１の相
乗作用および（ハ）咬砕試験に４４・りるアポモルフイ
ンの相乗作用などである。この三試屓をＦ記の化８物に
ついて行ない、抗抑制効果を測定しこ。 （１）８−クロロ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４，８−
α１（１，４）ベンゾジアゼピンシクロヘキサンスルフ
ァミン酸塩、 （２）８−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−６−フェニル−４１１−ｓ−トリアゾロ［４，８
−ａ］［１，４）ベンゾジアゼピンシクロヘキサンバラ
トルエンスルホン酸塩、（３）　８−クロロ−１−（２
−（アミノプロピル）〕−〕６−フェニルー４１１−ｓ
−トリアゾロ４，８−α］［ｌ　、４）ベンゾジアゼピ
ンシクロヘキサンスルファミン酸塩、 （４）８−クロロ−１−〔アミノエチル］−６−フェニ
ル−４１１−ｓ−トリアゾロ〔４，８−α〕［１，４］
ベンゾジアゼピン、 （５１８−クロロ−１−（２−（ジエチルアミツノエチ
ル〕−６−フェニル−４１１−ｓ−トリアゾロ〔４，８
−α）（１，４）ベンゾジアゼピン、（６１１−（２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−６＝フェニル−４Ｉｔ　
−ｓ　−）リアゾロし４，３−α〕［１，４］ベンゾジ
アゼピン、 （７１１−１２−アミノエチル］−６−フェニル−４１
１−ｓ−トリアゾｏ　（４＊　ｄ　−ａ　）　［１＊　
４　］ベンゾジアゼピン （８）８−ブロモ−１−４２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，８−
αＩＬＩ、４］ペンゾジアゼビンシクロヘキサンスリフ
アミン酸塩、および （９）８−ブロモ−１−４２−４アミンエチル〕−６−
フェニル−４１１−ａ−）リアゾロＬ　４　、２＋　−
α）（１，４］ベンゾジアゼピン。 前記試験によって得られた（１１〜（！Ｊ１の化は物の
ＥＤ、。値を下記表１に示す。 表　　　１ 化ｆ４４勿　　　ヨヒンビ／　　メキソトレモリン　ア
ポモルフイン番号　ｍ９／ｋＦｌ　　　ｍ？Ａ９　　　
ｍ９／に９１　　　　　　６１　　　　　　６．４　　
　　　　　　５１２　　　　　　２０　　　　　　６　
　　　　　　　　）４０Ｂ　　　　　　　２１　　　　
　　４．４　　　　　　　　２５４　　　　　　５０　
　　　　　４．４　　　　　　　　　ｄ　５５　　　　
　　）５０　　　　　４２　　　　　　　　　）５１１
６　　　　　　４０　　　　　１０　　　　　　　　　
２０７　　　　　　８（１４０８０ ８８０，９）５０ ９　　　　　　２０　　　　　　７　　　　　　　　　
）５０前記化付Ｑ；ｖ（２１について「惇られ１こマウ
スによるＬＩ）、Ｏ値はｆ′ｆ？’γに１°１４２　ｒ
ｖ／に９、腹ｌｌ−３で４５０＃７／ｋｙ、経口で：＞
　８　＋１０　ＩＱ／／に９でＪ）　ツ７ｊ。 不発す１のＡ′ｌ＋１成物は単位投薬体で人間を含む！
ＩＪ、Ｕ　Ｑ＆１に全身投力のためにＪ、％供され、唸
た経口的、非経口的におよび直＋１！’ｌに投与できる
。 経１］投与Ｖ）ためには固体、流ｊｉｌ１体いずれをも
の単位投薬体も製造できる。錠剤の如き固体組成物の製
造のためには式ｌの化汗物を、薬学的希釈剤あるいはＪ
１１体としてのタルク、ステ“アリン＋’ｉ２マグネシ
ウム、リン酸二カルシウム、ケイｊｌ’ｆ−ｄｌｆルミ
ニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、スターチ、ラク
トース、アラビアゴム、メチルセルロースおよび働きが
これらに類似した物質の如きＪ１１！當成分と混合する
。形状、および砂糖その他の甘味Ａ・１、付香料を含む
点においてのみ異なるオブラートは％、４）剤と同一方
法で！！！造される。その最もず）１１単な剋１様にお
いてカプセルは錠剤と同様に核化は物を不活性の薬学的
希釈剤と共に混合し、混合物を適当サイズのハードゼラ
チンカプセルに充ｊｉｔすること番で−より’ｋｌされ
る。ソフトゼラチンノ１ブセルは、該化合物と許容され
る植物油、軒流動ワ七リンその他の不活性油とのスラリ
ーを４浅械でカプセル充填することにより製造される。 シロップ、エリキシル剤、サスペンションの如き紅ｉ投
与用流動性単位投薬体も製造できる。水浴性体を糖、芳
香性付香料、保存Ａ・１と共に水１゛１．ビヒクルＶＣ
溶解してシロップを形成できる。エリキシル剤は、ヒド
ロアルコール性（エタノール）ビヒクルを糖、サッカリ
ンの如き適当な甘味料、芳香性付香料と共に使用するこ
とにより製造される。 サスペンションは、アラビアゴム、トラガカントゴム、
メチルセルロース等の懸濁剤の助けを借りてシロップビ
ヒクルで製造できる。 非経口投与には、該化付物と滅菌ビヒクル（水が好まし
い）を使って流動性単位投薬体が製造される。該化合物
は使用されるビヒクルと濃度とに応じてビヒクル中にＦ
ｉ顎濁することもｍｍすることもできる。浴１１ｙの製
造においては該化０物を注用水にｉｆｇ解し、゛また適
当なバイアル即ちアンプルに充填し、溶封する前に滅菌
濾過てきる。便宜上、局所麻酔剤、保存料、緩衝剤をビ
ヒクル中に溶解できる。安定性を病めるために組成物を
バイアルに充填した後に凍結し、水分を真空除去できる
。 ついで乾燥凍結乾ｔ：１）粉末をバイアル中に溶封し、
注用水の添付バイアルを［史って使用前に液体を肖生す
る。非紅［１ザスペンシヨンも、該化付物をビヒクル中
に溶ｙｙｒするのではなく懸洞させ、また滅菌を濾過に
より行うことができない点をμ、ｊ：けげ実質上同一方
法で製造される。該化合物ｒＩ、誠ｈｉビヒクル中に懸
濁させる前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌でき
る。便宜上、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて
該化合物の均一分配を答易にする。 直腸投与には坐剤の形の式Ｉの化合り・ηが好１１゜く
、体温でｉ＝する固体（例えばココアバター）または体
液に混和する固体（例えｄ：ポリエチレングリコール）
との混合により製造される。 本明細書で使用されている用語”単位おＶ　に％体“は
、人間を営む動物向けのｆ（（泣投薬体と１−て適１２
ており、各々が抑うつ症を解消するとＨｔ　’Ｊ＋ｆ’
さｉｔた縫の活性’４１１質を必費な薬学的希釈剤、Ｊ

【（体またはビヒクルと共に営む物理的に独立した単位
をさす。 本発明の新規ｍ位投桑体の規（・δは（ａ、ｌ活性物’
ｔ’ｔのユニークな特性と達成すべき特有の効果（！：
、（ｂ１本川４４１１省・に詳１１１１に開示さねてい
る、人間を１１む！ＩｆＤ物に使用される活性物質の混
合技術に固有の制限とれより定１すまた左右され、これ
らは本発明の特徴である。本発明の適当な単位投薬体の
例は、錠剤、カプセル、ピル、坐剤、粉末（ｐｏｗｄｅ
ｒ　ｐａｃｋｅｔｓ）、顆粒、オブラート、カシェ−１
茶さじ一杯、食さし一杯、点滴、アンプル、バイアル、
以上のもののいずれかの分包集合体（ｓｅｇｒｅｇａｔ
ｅｄ　ｍａｌ　ｔｉ−ｐｌｅｓ）および本明細畳に記載
されている他の形である。 本発明の化合物の治療用量は、投与経路、患者の年令、
体重、症状に左右される。投与すべき量は、投与対象体
重１ｋｇａたり約０．１〜１０９７日を基準にして計算
される。 本発明の化合物は適当な薬学的担体と混合して便利かつ
有効な投与に適した単位投薬体とする。 本発明の好箇しい態様において、投薬単位は該化合物を
、全身治療に対しては０．５．１．１０゜２５．５０．
２５０．５００＃＋９の量で、非経口治療には０．５〜
２５　Ｗ／Ｖ％の量で含む。 以下の実施例は、本発明を実施するのに最も良いと思わ
れる方法を例示するものであり、限定するものとして解
してはならない。 各々（）、５すの８−クロル−１−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−６−フェニル−４Ｈ−８−トリアゾロ
〔４，８−αＩＬＩ　、４］ベンゾジアゼピンを含む１
０ツ）　ｌ　０００錠のねｉ剤を次の成分から製造した
。 リン酸二カルシウム　　　　　　１．５１１０　ｇタル
ク　　　　　　　　　　　　　　１００ｇラクトース　
　　　　　　　　　　　５０ｇコーンスターチ　　　　
　　　　　２００ｇステアリン酸カルシウム　　　　　
　１２ｇ該ベンゾジアゼピンとリン「・讃二カルシ１シ
ムト４５良く混合し、メチルセルロースの７．５％水り
、’ｊ　／ｌ’ｉで造粒し、／Ｉ６８スクリーンを通過
させ、注、’Ｃｒ　Ｃ（ｊ　＜乾燥させた。乾燥顆粒を
ＡＩ２スクリーンを通過させ、タルク、ラクトース、ス
ターチ、ステアリン酵塩と完全にＭ台し、打錠した。 これら錠剤は２〜４錠／日の用量で抑うつ症の治療に役
又った。 各々１１１９の８−クロル−１−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−フェニル−４１１−ｓ−）リアゾロ
［４，８−α］（１，４）ベンゾジアゼピンを宮む１０
００個の三片ハードゼラチンカプセルを次の成分から製
造した。 ラクトース　　　　　　　　　　　　　９０ｇタルク　
　　　　　　　　　　　　　　１２．５．９ステアリン
ｌ！ｌセマグ不シウム　　　　　２．５９スターチ　　
　　　　　　　　　１７５ｇ成分を良く混合しｓ　ｊｉ
’ａ当サイズのカプセルに充填した。 かくて製造されたカプセルは１カプセル度の用量で抑う
つ症の治療に役立った。 実施例ａ １０００錠の舌下錠を次の成分から製造した。 成分を良く混合し、２８５ｍｆ／の舌下タイプ錠に打錠
した。 舌の下に置かれたこれら錠剤は，−１錠１日４度の用量
で抑うつ症治療の急速誘尋に役立った。 実施例 各＃ｌＯｌｎ９（１）８−りｏルー１−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−６−フェニル−４１１−ｓ−トリ
アゾロ［４，８−α］［ｌ，４）ベンゾジアゼピンを含
む経口使用用ソフトゼジチンカプセルを、°ます微粉化
付物をコーン油ｔ’ｃ　ｓＪ−敗させ゛（刀ブセル充填
可能にし、ついで常法によりカプセル充填して製造した
。 １日ｌカプセルで抑うつ症治療に有用だった。 各々２５Ｊｌ＋９の８−クロル−１−［２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−６−フェニル−４１１−ｓ−トリア
ゾロ［４，８−ｃＬ］［１，４］ベンゾジアゼピンを含
む１０００錠を次の成分から作った。 ラクトース　　　　　　　　　　３５５ｇ微結晶十ルロ
セル　ＮＦ　　　　　１００９スターチ　　　　　　　
　　　　１６ｇステアリン醒マグナシウム末　　　　４
ｇ成分をスクリーンにかけ、γｒＬ合し、５００１１１
ノ錠に打錠した。 この錠剤は１錠１日３度のＪｒｉ墓で抑うつ症の治療に
役ｙつだ。 筋注に適し、１ｍｅ当たり１０ｍ９の８−クロル−１−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−〇−（２−ピリジ
ル）−４１１−ｓ−トリアゾロ［４゜３−α］［１，４
］ベンゾジアゼピンシクロヘキサンスルフアミ・ン酸塩
を含む滅菌製剤を次の成分から製造した。 安息香酸ベンジル　　　　　　　　　２ｉ＋ｔ！メチル
パラベン　　　　　　　　　　１５＆プロピルパラベン
　　　　　　　　　＋１５　、！／Ｘ帛実油　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　夕見１、（１００ｍｌ この滅菌製剤のｌ　ｍｌな、神４．旧！１′、抑うつ症
の信療のために７Ｙ射した。 各々２５１１夕の８−クロル−１−４２−（ジメチルア
ミノコエチル）−６−フェニル−４１１−ｓ−トリアゾ
ロ［４，８−α］［１，４）ベンゾジアゼピンｐ−）ル
エンスルホン醒塩を含む１０００錠を次の成分から製造
した。 ラクトース　　　　　　　　　　　５３０９倣結晶七ル
ロースＮＦ’　　　　　　２００ｇスターチ　　　　　
　　　　　　　１６．９ステアリン酸マグネシウム末　
　　　　４ｇ成分をスクリーンにかけ、混合し、２５ｍ
９の活性成分を含む錠剤に打錠した。 この錠剤は１錠１日８度の用量で神経性抑うつ症の治療
に役立った。 男施氾−ａ 各々１００　ｍ９の８−り０ルー　１−　［２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−６−フェニル−４Ｈ−８−トリ
アゾロ〔４，８−α）［１，４］ベンゾジアゼピンを含
む１０００個の三片ハードゼラチンカプセルを次の成分
から製造した。 タルク　　　　　　　　　　　　　　　２５．ｉ９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　２．５０．９ゼラチン　
　　　　　　　　　　１０１１　Ｎ成分を良くγＩＬ付
し、適当サイズのカプセルに充填した。 かくて製造されたカブ−ヒルは、１日１〜８カフ。 セルの用量で大人の抑うつ症の軽減に役Ｎｒった。 実施例ａ 】ｍｌ当たり２５ｆｆ＋ノの８−クロル−１−（２−（
ジメチルアミノ）エチル〕−６−フェニル−４１１−ｓ
−ト１）Ｔゾ０［４，８−ａ］［１，４）ベンゾジアゼ
ピンメタンスルホン酸塩を含む非経口投与用滅菌水溶液
を次の成分から製造した。 ｔＥ用水　　　　　　　　　　　　　　　残１０００＊
／ 活性成分を注用水に浴解し、生成Ｗ肯りをい過滅菌した
。この＋ｆｆｌ　ｉｌｉ’ｊ　？？’ｆ液をＩｔｒｌ減
１別バイアルに充′填し、Ｍ封した。 この組成物は１日１〜２ｍｅの用はで抑うつノ「治療に
役立った。 各５ｍｌ当たり１　（１（１／１１７の８−りｏルー１
−［２−（ジメチル７′ミノ）エチル］−６−フェニル
−４７／−８−）りアゾ０ｆ−４、８−ａ〕［１、４］
ベンゾジアゼピンメタンスルボン醒塩を含む１００　Ｏ
ｍｅのエリキシル剤を次の成分から製造した。 クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　１１．１．
！、ＩＦ、ｌ）、Ｃ，赤色／１６　　］　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１．１＋　　
４　　ｊｌザツカリン　　　　　　　　　　　　ｏ、１
ｇシニ】、クロース　　　　　　　　　　２（目）、ｏ
〃スペアミント油　　　　　　　　　　＋１．１冬縁油
　　　　　　　　　　　　　　（１，ｊ、’／ポリソル
ベー１−８　（ｌ　　１１．、’：、Ｐ、　　　　　　
１．（１、Ｓ’エタノール９５％　　　　　　　２　＋
１　（１’、ｌｌｍ６グリセリン　　　　　　　　　　
　　ｌ　５　（１，（ｌ　ｍ＋！水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　残１　（１（Ｉ　Ｏｍｅ シコクロースを４５０　ｍｌ’、の水に春’Ｓ　ｌ’＋
・【し、クユーンｒＲ、ンｉ’ｆ邑ネ・１．８−クロル
−１−［２−（／メチルレアミノ）エチル〕−６−フェ
ニル−４１１−ｓ−１−リアゾロ〔４，３−α］（１，
４］ベンゾジアゼピンメタンスルホン酸塩を加えた。ザ
ッヵリンをアルコールとグリセリンとの混合物に加え、
溶解するなでｊ〃拌（〜だ。香料をポリノルベート８０
と混合してアルコール−グリセリンＲ４液に加え、つい
でシュクロース＋’＋１；　（ＩＮと、全着を１０１０
０Ｏにするだけの１４ｉの水とを加えた。 このエリキシルｒＩｌｌ　４１１日１〜２茶匙の用ｆａ
で抑うつ症の治療に（２Ｍつた。 友施［）！ＩＩ〜８の方法で８−クロル−１−［２−（
ジメチルアミノ）エチル〕−６−フェニル−４１１−ｓ
−トリアゾｏ［４，８−α］［１１４］ベンゾジアゼピ
ンを部員の次の名々に代えて、ｊｒ位投薬体を同様に製
造した。 （１）８−クロロ−１−［２−（ジメチルアミン）エチ
ル〕−６−フェニル−４１１−ｓ　−ト１３アゾロ［４
、ａ　−ａ　）　Ｌ　ｌ　、４　）ベンゾジアゼビンシ
クロヘギ慢ンスルファミンｒ’＆ｉＭ、 （２）８−夕１］ロー１−　（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−６−フェニルー４ノ１−ｓ−トリアゾロし４
．；（−ｃｉ〕［１，４］ベンゾジアゼピンシクロヘキ
サンバラトルエンスルホンｌＪｉンＬｔ、（３）８−ク
ロロ−１〜〔２−（アミノプロピノリ〕−６−フェニル
−４１１−ｓ−）リアゾロ［４，８−α）［１，４］ペ
ンゾジアゼピンンクロへギザンスルフアミン酸塩、 （４）８−クロロ−１−〔アミノエチル〕−６−フェニ
ルー４１ノー８−トリアゾｒＪ　［４、８−α］［１，
４）ベンゾジアゼピン、 （５）８−クロロ−１−［２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−６−フェニル−４７１−ｓ−トリアソロＣ４、８
−ａ　］　ＣＩ　、　４　］ベンゾジアゼピン、（６１
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−６−フェニル
−４１１−ｓ−トリアゾロＣ，４＋　８−　ａ］［，１
，４］ペンゾジ了ゼビン、 （７１１４２−アミノエチル〕−６−フェニル−４１−
１−ｓ−トリアゾｒｚ〔４＊５−ｃｔ〕〔１，４１ベン
ゾジアゼピン、 （８）８−ブロモ−１−［２−（ジメチルアミノラエチ
ル〕−６−フェニル−４１１−８−トリアゾ１」〔４，
３−α）［１，４）ペンゾジアセビンシクロヘキサンス
ルフアミノ酸Ｊもおよび （９１８−ブロモ−１−［２−［アミノエチル］−６−
フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４置トα］［１，４
］ベンゾジアゼピン。 ％　Ｗｆ　ｌｉｔ　ＪｉｌＬｌ　人　　ザ・アップジョ
ン・カンパニー化　理　人　弁理士　　湯　浅　恭　三
、ｉ：′（：’７０ｆ・自、Ｉ （夕１２名）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　抗抑うつ有効量の式： （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，およびＲ１はＨ１メチルまたは
   エチルであり、）？４はＨｓ　Ｆｓ　Ｃｌｓ　Ｂｒ。 Ａ’Ｑｔ、ＣＦｍ　’Ｅたはメチルチオである）の化曾
   物−またはその薬理学的に許容される酸付加塩を薬学的
   担体と共に含有することからなる、抑うつ症治療剤。