JP2002326934A - ピロール誘導体を使用するための方法、キット及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ピロール誘導体を含む強迫性障害等の治療用
医薬組成物の提供。 【解決手段】本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物； 【化１】 又はその医薬として許容される塩、光学異性体若しくは
プロドラッグを用いる、強迫性障害、急性ストレス障
害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、身体化障
害、特定社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状況に
関連する不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分変
調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症の治療のための方法
及びキットを提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物又
はその医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプ
ロドラッグと、前記状況の治療に有用な追加の化合物を
含む、組成物をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】発明の分野 本発明は、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後
ストレス障害、社会不安障害、身体化障害、特定社会恐
怖症、月経前不快気分障害、治療状況に関連する不安、
そして特にアルツハイマー病に関連する不安、抑うつ気
分を伴った適応障害、気分変調、特定の恐怖症、又は線
維筋痛症の治療のための方法、キット及び組成物を提供
する。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として
許容される塩、光学異性体若しくはプロドラッグ、及び
強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障
害、社会不安障害、身体化障害、特定社会恐怖症、月経
前不快気分障害、治療状況に関連する不安、抑うつ気分
を伴った適応障害、気分変調、特定の恐怖症、又は線維
筋痛症の治療に有用な追加の化合物を含む、組成物、方
法及びキットをも提供する。

【０００２】

【従来の技術】発明の背景 化合物（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘキ
シル）−１−イソインドリノンは、パゴクローン（ｐａ
ｇｏｃｌｏｎｅ）とも呼ばれ、一般的な不安障害及びパ
ニック障害の治療のためのヒト臨床研究において現在評
価中のＧＡＢＡ（ガンマアミノ酪酸）受容体リガンドで
ある。

【０００３】化合物２−（７−クロロ−１，８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−（５−メチル−５−ヒドロキ
シ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノンは、
ＧＡＢＡ活性を示し、そして一般的な不安障害及びパニ
ック障害の治療に使用しうるパゴクローンの水酸化代謝
物である。米国特許第５，４９４，９１５号中に、この
化合物が開示されており、それの調製及びそれぞれのエ
ナンチオマーの調製が示されている。

【０００４】１９９０年１０月２日に発行された米国特
許第４，９６０，７７９号は、パゴクローンを含むピロ
ール誘導体及びピロール誘導体を含む組成物、そして、
ピロール誘導体の投与を含む、抗不安薬、催眠薬、抗痙
攣薬、抗てんかん薬、又は筋弛緩薬の治療効果の作出方
法に関する。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、強迫性障
害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、社会
不安障害、身体化障害、特定社会恐怖症、月経前不快気
分障害、治療状況に関連する不安、抑うつ気分を伴った
適応障害、気分変調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症の
治療のための、ピロール誘導体、そして特にパゴクロー
ン又はパゴクローンの水酸化代謝物、２−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチ
ル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリノンの使用に関する。

【０００６】ＧＡＢＡはＧＡＢＡ受容体で作用する神経
伝達物質である。ＧＡＢＡ受容体の２つの基本型は、Ｇ
ＡＢＡＡ及びＧＡＢＡＢとして同定されている。ＧＡＢ
ＡＡはＧＡＢＡで開閉される塩化物イオンチャネルであ
り、一方、ＧＡＢＡＢはＧタンパク連結型受容体であ
る。本発明は、主としてＧＡＢＡＡ受容体に作用する化
合物に関する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】発明の要約 本発明は、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後
ストレス障害、社会不安障害、身体化障害、特定社会恐
怖症、月経前不快気分障害、治療状況に関連する不安、
抑うつ気分を伴った適応障害、気分変調、特定の恐怖
症、又は線維筋痛症の治療方法を提供し、その方法は、
治療に有効な量の以下の式（Ｉ）：

【０００８】

【化２】

【０００９】{式中、Aはピロール環とともにイソインド
リン環系を形成し；Ｈｅｔはナフチリジニル基であっ
て、置換されていないか又はハロゲン又は（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルオキシ、若しくは（１
〜４Ｃ）アルキルチオ基で置換されたものであり；Ｙは
ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨ又はＣＨＯＨ基であり；そしてＲは３
〜１０の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル
基；４〜１０の炭素原子の直鎖又は分枝の置換されてい
ないアルキル基；ヒドロキシ、アルキルオキシ、シクロ
ヘキシル又はジアルキルアミノで置換される４〜１０の
炭素原子のアルキル基；フェニル；若しくはベンジルで
ある。｝により表される化合物又はその医薬として許容
される塩、光学異性体若しくはプロドラッグの、それを
必要とする患者への投与を含む。

【００１０】上記方法の好ましい態様においては、上記
化合物は２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）
−１−イソインドリノン、又はその医薬として許容され
る塩、光学異性体若しくはプロドラッグである。

【００１１】上記方法の他の好ましい態様においては、
上記化合物は（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフ
チリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ
−ヘキシル）−１−イソインドリノン、又はその医薬と
して許容される塩若しくはプロドラッグである。

【００１２】上記方法のさらに他の好ましい態様におい
ては、上記化合物は２−（７−クロロ−１，８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−（５−メチル−５−ヒドロキ
シ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン、又
はその光学異性体、医薬として許容される塩若しくはプ
ロドラッグである。

【００１３】上記方法の他の態様においては、式（Ｉ）
の化合物又はその医薬として許容される塩、光学異性体
若しくはプロドラッグに加えて、強迫性障害、急性スト
レス障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、身
体化障害、特定社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療
状況に関連する不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気
分変調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症の治療に有用な
追加の化合物が、患者に投与される。

【００１４】また、本発明は、強迫性障害、急性ストレ
ス障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、身体
化障害、特定社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状
況に関連する不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分
変調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症の治療において使
用するキットをも提供し、そのキットは、 Ａ．以下の式（Ｉ）：

【００１５】

【化３】

【００１６】{式中、Aはピロール環とともにイソインド
リン環系を形成し；Ｈｅｔはナフチリジニル基であっ
て、置換されていないか又はハロゲン又は（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルオキシ、若しくは（１
〜４Ｃ）アルキルチオ基で置換されたものであり；Ｙは
ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨ又はＣＨＯＨ基であり；そしてＲは３
〜１０の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル
基；４〜１０の炭素原子の直鎖又は分枝の置換されてい
ないアルキル基；ヒドロキシ、アルキルオキシ、シクロ
ヘキシル又はジアルキルアミノで置換される４〜１０の
炭素原子のアルキル基；フェニル；若しくはベンジルで
ある。｝により表される化合物又はその医薬として許容
される塩、光学異性体若しくはプロドラッグを含む医薬
組成物；並びに、 Ｂ．強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレ
ス障害、社会不安障害、身体化障害、特定社会恐怖症、
月経前不快気分障害、治療状況に関連する不安、抑うつ
気分を伴った適応障害、気分変調、特定の恐怖症、又は
線維筋痛症を治療するために、式（Ｉ）の化合物又はそ
の医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプロド
ラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投
与するための指示書；を含む。

【００１７】本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬
として許容される塩、光学異性体若しくはプロドラッグ
と、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレ
ス障害、社会不安障害、身体化障害、特定社会恐怖症、
月経前不快気分障害、治療状況に関連する不安、抑うつ
気分を伴った適応障害、気分変調、特定の恐怖症、又は
線維筋痛症の治療に使用されうる追加の化合物を含む、
医薬組成物をも提供する。

【００１８】上記薬剤組成物の好ましい態様において
は、式Ｉの化合物は（＋）−２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−
オキソ−ヘキシル）−１−イソインドリノン、又はその
医薬として許容される塩若しくはプロドラッグである。

【００１９】上記医薬組成物の他の好ましい態様におい
ては、上記の追加の化合物は選択的セロトニン再取り込
み阻害薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、又は抗不安薬で
ある。発明の詳細な説明 本発明は、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後
ストレス障害、社会不安障害、身体化障害、特定社会恐
怖症、月経前不快気分障害、治療状況に関連する不安、
抑うつ気分を伴った適応障害、気分変調、特定の恐怖
症、又は線維筋痛症の治療方法を提供し、その方法は、
治療に有効な量の、ＧＡＢＡＡのリガンドである化合物
を、それらを必要とする患者に投与することを含む。好
ましくは、上記化合物はＧＡＢＡＡアゴニスト、そして
より好ましくは、ＧＡＢＡＡの部分アゴニストである。
最も好ましくは、上記化合物は以下の式（Ｉ）：

【００２０】

【化４】

【００２１】{式中、Aはピロール環とともにイソインド
リン環系を形成し；Ｈｅｔはナフチリジニル基であっ
て、置換されていないか又はハロゲン又は（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルオキシ、若しくは（１
〜４Ｃ）アルキルチオ基で置換されたものであり；Ｙは
ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨ又はＣＨＯＨ基であり；そしてＲは３
〜１０の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル
基；４〜１０の炭素原子の直鎖又は分枝の置換されてい
ないアルキル基；ヒドロキシ、アルキルオキシ、シクロ
ヘキシル又はジアルキルアミノで置換される４〜１０の
炭素原子のアルキル基；フェニル；若しくはベンジルで
ある。｝により表される化合物又はその医薬として許容
される塩、光学異性体若しくはプロドラッグである。

【００２２】式（Ｉ）の化合物は、うつ病、不安、恐慌
発作、しゃっくり、注意欠陥障害、双極性障害、間欠性
爆発性障害、食欲不振及び過食症等の摂食障害、境界性
人格障害、又はパーキンソン病の治療に使用することも
できる。式（Ｉ）の化合物は、禁煙中の補助、アルコー
ル禁断症状等の物質禁断症状の治療、及び錐体外路症状
（ｅｘｔｒａ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｓｙｍｐｔｏｍ
ｓ）の治療の、欲求抑制剤としても有用である。

【００２３】好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合
物は（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘキシ
ル）−１−イソインドリノンである。他の好ましい態様
においては、式（Ｉ）の化合物は２−（７−クロロ−
１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル
−２−オキソ−５−ヘキセニ−１−ル）−イソインドリ
ノン、又は光学異性体、医薬として許容される塩、プロ
ドラッグ、若しくはそのプロドラッグの塩である。他の
好ましい態様においては、式（Ｉ）の化合物は２−（７
−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−
（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）
−１−イソインドリノン、又は光学異性体、医薬として
許容される塩、若しくはプロドラッグ、或はそのプロド
ラッグの塩である。

【００２４】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプロド
ラッグを含む医薬組成物と、強迫性障害、急性ストレス
障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、身体化
障害、特定社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状況
に関連する不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分変
調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症の治療のために、そ
の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与するための
指示書とを含むキットをも提供する。

【００２５】他の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合
物又はその医薬として許容される塩、光学異性体若しく
はプロドラッグと、強迫性障害、急性ストレス障害、心
的外傷後ストレス障害、社会不安障害、身体化障害、特
定社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状況に関連す
る不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分変調、特定
の恐怖症、又は線維筋痛症の治療に有用な、１以上の追
加の化合物を含む、医薬組成物を提供する。

【００２６】本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬
として許容される塩、光学異性体若しくはプロドラッグ
と、うつ病、不安、恐慌発作、しゃっくり、注意欠陥障
害、双極性障害、間欠性爆発性障害、食欲不振及び過食
症等の摂食障害、境界性人格障害、及びパーキンソン病
の治療に有用な、１以上の化合物を含む、医薬組成物を
さらに提供する。式（Ｉ）の化合物は、禁煙中の補助、
アルコール禁断症状等の物質禁断症状の治療、及び錐体
外路症状の治療の欲求抑制剤として有用である、他の化
合物と共に使用することもできる。

【００２７】他の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合
物又はそれの光学異性体、医薬として許容される塩若し
くはプロドラッグと、強迫性障害、急性ストレス障害、
心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、身体化障害、
特定社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状況に関連
する不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分変調、特
定の恐怖症、又は線維筋痛症の治療に有用な追加の化合
物を含む、医薬組成物を包含するキットを提供する。

【００２８】強迫性障害は、再発する、好ましくない、
うっとうしい考え、イメージ又は衝動と、その考え、イ
メージ又は衝動により引き起こされる不快を減らすため
に何かをしようとする強い衝動により特徴付けられる。
現治療法は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキ
セチン及びセルトラリン等の選択的セロトニン再取り込
み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）を含む。クロミプラミン及び他
の三環系抗うつ薬も使用されている。

【００２９】心的外傷後ストレス障害は、患者が過去に
起こった忘れられないできごとを再び経験するときに起
こり、その再経験は強度の恐れ、無力感、恐怖を引き起
こし、そのできごとを連想させる刺激を回避しようとす
る。心的外傷後ストレス障害の現治療法は、ＳＳＲＩｓ
又はモノアミン酸化酵素阻害薬等の抗うつ薬、若しくは
抗不安薬を含む。

【００３０】社会不安障害は社会恐怖とも呼ばれ、社会
状況又は状況に基づくふるまいから起こる不安により特
徴付けられる。社会不安障害をもつ患者は一般に社会状
況において不快感をきたし、その関連した不安を軽減す
るために社会状況を避けることもある。

【００３１】身体化障害は、身体的障害では説明するこ
とのできない、痛み、又は胃腸の、性的な若しくは神経
学的な症状を含む、多くの再発する臨床上の多大な愁訴
により特徴付けられる、慢性的な、厳しい精神医学的障
害である。

【００３２】特定社会恐怖症は、患者が特定の社会状況
を回避する障害である。この障害は、患者の不安が、一
般の社会状況又は状況に基づいたふるまいよりも、特定
の社会状況又は状況に基づいたふるまいにあるとするこ
とができるため、社会不安障害とは対比することができ
る。例えば、上記患者は公共の場で話すことを漠然と不
安に思うこともある。

【００３３】月経前不快気分障害は、友人や家族との関
係の妨害を含む、日常生活を妨害するはげしい気分の揺
れ及び身体的な症状により特徴付けられる。典型的に、
上記症状は月経の約１週間前にあらわれ、月経開始の約
数日後に終わる。月経前不快気分障害は短気、抑うつ気
分、不安、睡眠障害、集中困難、怒りの爆発、乳房痛又
は腫脹等の症状の組み合わせを含みうる。月経前不快気
分障害の治療はＳＳＲＩｓの使用を含む。

【００３４】治療状況（医学的症状）に関連する不安
は、治療状況に因ると判断される臨床的な多大の不安で
ある。不安を引き起こしうる治療状況の例は、アルツハ
イマー病である。不安を引き起こす他の治療状況の例
は、ＡＩＤＳ／ＨＩＶ及び癌を含む。

【００３５】抑うつ気分を伴った適応障害は、不安の１
の型であり、極度の刺激から起こる心的外傷後ストレス
障害とは異なり、より極端ではない刺激から起こる。感
情の又は行動の症状は通常、識別しうる心理社会的なス
トレッサーに応じる。

【００３６】気分変調は、気分変調性障害としても知ら
れ、典型的には小児期又は青年期に始まる、うつ病の１
の形である。上記患者は、長期間にわたり軽いうつ状態
にあり、しばらくの期間にわたってあらわれるより重篤
な抑うつを伴う。気分変調をもつ患者は常時陰気、悲観
的、おもしろみがない、楽しむことができない、という
傾向がある。また、上記患者は、受動的、無気力、内省
的、懐疑的、批判的、又は不平が多い、という傾向があ
り、そして、自己批判的、自己非難的、自己軽蔑的であ
ったり、又は欠点、失敗若しくは消極的なできごとばか
りを考えたりする。ＳＳＲＩｓは好ましい処置である
が、三環系抗うつ薬及びモノアミン酸化酵素阻害薬も気
分変調の治療に使用されている。

【００３７】特定の恐怖症は、例えば血液、人込み、
犬、蛇、高所、公共交通機関の利用、車の運転、飛行、
雷雨、水、等の恐怖のように、特別な場所、物又は状況
への、明白な理由のない、過度又は法外な恐怖である。
典型的には、成人患者はその恐怖が過度又は法外である
ことを認識するが、小児はこのことを認識しないであろ
う。

【００３８】線維筋痛症は、筋肉、腱挿入部位、及び近
接した柔らかい組織構造のうずく痛み、圧痛及びこわば
りにより特徴付けられる明確でない障害の１群である。
線維筋痛症を含む障害は、筋筋膜疼痛症候群、結合組織
炎、及び線維筋炎を含む。線維筋痛症は三環系抗うつ
薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）及びＳＳ
ＲＩｓを用いて治療されている。

【００３９】上記障害及び状況は、当業者に周知であ
る。これらの状況の診断方法及び記述はＤｉａｇｎｏｓ
ｔｉｃ Ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， Ｆｏ
ｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， Ｗａｓ
ｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， １９９４中に示されて
いる。

【００４０】本発明に係る方法、キット及び組成物の好
ましい化合物は、以下の式（Ｉ）：

【００４１】

【化５】

【００４２】{式中、Aはピロール環をとともにイソイン
ドリン環系を形成し；Ｈｅｔはナフチリジニル基であっ
て、置換されていないか又はハロゲン又は（１〜４Ｃ）
アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルオキシ、若しくは（１
〜４Ｃ）アルキルチオ基で置換されたものであり；Ｙは
ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨ又はＣＨＯＨ基であり；そしてＲは３
〜１０の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル
基；４〜１０の炭素原子の直鎖又は分枝の置換されてい
ないアルキル基；ヒドロキシ、アルキルオキシ、シクロ
ヘキシル又はジアルキルアミノで置換される４〜１０の
炭素原子のアルキル基；フェニル；若しくはベンジルで
ある。｝により表される化合物又はその医薬として許容
される塩、光学異性体若しくはプロドラッグを含む。

【００４３】好ましい式（Ｉ）の化合物は、２−（７−
クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５
−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−１−イソインドリ
ノン、又はその医薬として許容される塩、光学異性体若
しくはプロドラッグである。より好ましい式（Ｉ）の化
合物は、（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘ
キシル）−１−イソインドリノン、又はその医薬として
許容される塩若しくはプロドラッグである。本発明にお
いて使用しうる他の式（Ｉ）の化合物は、２−（７−ク
ロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−
メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン、又はその光学異性体、医薬として許
容される塩若しくはプロドラッグである。

【００４４】「治療する、処置する」（“ｔｒｅａ
ｔ”）、「治療、処置」（“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）及
び「治療中の、処置中の」（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）の
用語は、予防（例えば、予防薬）及び緩和処置、又は予
防若しくは緩和処置を提供する行為を含む。

【００４５】「患者」（“ｐａｔｉｅｎｔ”）の用語は
動物、特に哺乳動物を意味する。好ましい患者はヒトで
ある。

【００４６】「それを必要とする患者」（“ａ ｐａｔ
ｉｅｎｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ”）の句
は、本明細書中に示すような状況をもつあるいはもつお
それのある患者である。

【００４７】「医薬として許容される塩」（“ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓ
ａｌｔｓ”）の表現は、医薬として許容される酸付加塩
及び医薬として許容される陽イオン塩の両者を含む。
「医薬として許容される陽イオン塩」（“ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ−ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｔ
ｉｏｎｉｃ ｓａｌｔｓ”）の表現は、非限定的に、ア
ルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、ア
ルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウ
ム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及びベンザチ
ン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネサミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、
トロメサミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオール）及びプロカイン等の有機ア
ミンをもつ塩、等の塩を含むと意図される。「医薬とし
て許容される酸付加塩」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌｌｙ−ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ａｃｉｄ ａｄｄｉ
ｔｉｏｎ ｓａｌｔｓ”）の表現は、非限定的に、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸
水素塩、燐酸ニ水素塩、酢酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ）
及びｐ−トルエンスルホン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、
等の塩を含むと意図される。

【００４８】本発明に係る化合物の医薬として許容され
る酸付加塩は、その化合物自体から形成されても、又は
それのエステルの形態から形成されてもよく、そして薬
剤化学においてしばしば使用される医薬として許容され
る塩を含む。例えば、塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、
ヨー化水素酸、ナフタレンスルホン酸；メタンスルホン
酸；及びトルエンスルホン酸；等の試薬を含むスルホン
酸、硫酸、硝酸、燐酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタ燐酸、
琥珀酸、蟻酸、フタル酸、乳酸等の無機又は有機酸で形
成されてもよく、最も好ましくは、塩化水素酸、クエン
酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸又はプロピオン酸で形
成される。

【００４９】塩基性化合物の塩は、上記化合物を適当な
酸と反応させることにより形成されうる。上記塩は、典
型的に常温下で高収率で形成され、しばしば、合成の最
終段階として適当な酸洗浄液からその化合物を単離する
ことにより調製される。上記塩形成酸は、アルカノー
ル、ケトン又はエステル等の、適切な有機溶媒、若しく
は水性有機溶媒に溶解される。これに反して、化合物が
遊離基形態で所望されるときは、塩基性の最終洗浄段階
から単離されうる。塩酸塩調製の好ましい技術は、遊離
基を適当な溶媒に溶解し、塩化水素ガスがそれ全体に泡
立つ前に、分子ふるいにかけながら、その溶液を完全に
乾燥することである。上記化合物の非晶形を投与するこ
とも可能であるということが認識されるであろう。

【００５０】当業者は、本発明に係るいくつかの化合物
が、立体異性体、互変異性体、及び配置異性体を生じさ
せる、特定の立体配置、互変異性、又は幾何配置であり
うる１以上の原子を含むということを認識するであろ
う。それら全ての互変異性体及び異性体並びにそれらの
混合物は本発明中に含まれる。本発明に係る化合物の水
和物及び溶媒和物も本明細書中に含まれる。

【００５１】本発明は、１以上の原子が、自然界に通常
見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量
数をもつ原子により置換されたということを別にすれ
ば、上記に開示される化合物と構造的に同一である、同
位体ラベル化合物も含む。本発明に係る化合物中に導入
しうる同位体の例は、それぞれ、^２Ｈ，^３Ｈ，^１３Ｃ，
^１４Ｃ，^１５Ｎ，^１８Ｏ，^１７Ｏ，^３１Ｐ，^３２Ｐ，
^３５Ｓ，^１８Ｆ及び^３６Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、
酸素、燐、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体を含む。前
記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発
明に係る化合物、そのプロドラッグ、前記化合物及び前
記プロドラッグの医薬として許容される塩は、本発明の
範囲内にある。例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃ等の放射性同位
体を導入した化合物のような、本発明に係るいくつかの
同位体ラベル化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布
分析において有用である。トリチウム化した、すなわ
ち、^３Ｈ、及びカーボン−１４、すなわち、^１４Ｃ同位
体は、それらの調製及び検出のし易さのため、特に好ま
しい。さらに、重水素、すなわち、^２Ｈ等のより重い同
位体での置換は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の
上昇又は必要投与量の減少等の、より際立った代謝安定
性から生じるいくつかの治療上の利点を提供することが
でき、そしてそのため、いくつかの状況では好まれう
る。本発明に係る同位体ラベル化合物、及びそのプロド
ラッグは、一般的に、知られた又は引用される手順を行
うこと、及び容易に入手できる同位体ラベル試薬で非同
位体ラベル試薬を置き換えることにより、調製しうる。

【００５２】当業者は、接近可能な水酸基をもつ生理活
性化合物は、医薬として許容されるエステルの形態で投
与しうるということを、認識するであろう。本発明に係
る化合物は水酸基上で形成したエステルとして効果的に
投与しうる。エステル基の適切な選択により、上記化合
物の活性の速度及び持続期間を調整することが可能であ
る。

【００５３】「プロドラッグ」（“ｐｒｏｄｒｕｇ”）
の用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて本発明に係る化
合物を生じる、化合物を意味する。上記変換は、血液中
での加水分解を通じて、等のさまざまなメカニズムによ
り起こりうる。プロドラッグの使用に関する論考は、
Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ． Ｓｔｅｌｌａ，
“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ
ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅ
ｓにより、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒ
ｉｅｒｓ ｉｎＤｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ， Ｅ
ｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８
７中に提供される。

【００５４】例えば、本発明に係る化合物がカルボン酸
官能基を含むとき、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_８）ア
ルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、
４〜９の炭素原子をもつ１−（アルカノイルオキシ）エ
チル、５〜１０の炭素原子をもつ１−メチル−１−（ア
ルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子をもつ
アルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子
をもつ１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５
〜８の炭素原子をもつ１−メチル−１−（アルコキシカ
ルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子をもつＮ−
（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭
素原子をもつ１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミ
ノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニ
ル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（α−ジメチ
ルアミノエチル等の）ジ−N，N−（C_１−C_２）アルキル
アミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ_１
−Ｃ _２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル
カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又はピペリジ
ノ−、ピロリジノ−若しくはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）
アルキル等の基で、当該酸性基の水素原子を置換するこ
とにより形成されるエステルを含みうる。

【００５５】同様に、本発明に係る化合物がアルコール
官能基を含むとき、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカ
ノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
コキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）ア
ルカノイル、アリルアシル、又は、それぞれのα−アミ
ノアシル基が天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｈ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１Ｃ_６）アルキル）_２、若
しくはグリコシル（ヘミアセタール形炭水化物の水酸基
の除去から生じる基）から独立に選ばれる、α−アミノ
アシル、或はα−アミノアシル−α−アミノアシル等の
基で、当該アルコール基の水素原子を置換することによ
り形成しうる。

【００５６】本発明に係る化合物がアミン官能基を含む
とき、プロドラッグは、｛Ｒ^Ｘ及びＲ^Ｘ１がそれぞれ独
立に（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロ
アルキル、ベンジルであり、又はＲ^Ｘ−カルボニルが天
然α−アミノアシル若しくは天然α−アミノアシル−天
然α−アミノアシルである｝Ｒ^Ｘ−カルボニル、Ｒ^ＸＯ
−カルボニル、ＮＲ^ＸＲ^Ｘ１−カルボニル、｛Ｙ^Ｘは
Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はベンジルである｝−Ｃ
（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^Ｘ、｛Ｙ^Ｘ０は（Ｃ_１−Ｃ _４）ア
ルキルであり、Ｙ^Ｘ１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カル
ボキシ（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）
アルキル又はｍｏｎｏ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである｝−Ｃ（ＯＹ
^Ｘ０）Ｙ^{Ｘ １}、或は、｛Ｙ^Ｘ２はＨ又はメチルであり、
Ｙ^Ｘ３はｍｏｎｏ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルアミノ、モルホリノ、ｐｉｐｅｒｉｄｉ
ｎ−１−ｙｌ若しくはｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ
である｝−Ｃ（Ｙ^Ｘ２）Ｙ^Ｘ３等の基で、当該アミン基
中の水素原子を置換することにより形成しうる。

【００５７】本明細書中に使用するとき、「有効な量」
（“ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ”）の用語は、
上述の状況を治療することが可能な化合物の量を意味す
る。本発明に従って投与される特定量の化合物は、もち
ろん、例えば、投与される化合物、投与経路、及び症状
の重度を含む、当該病例を取り巻く特定の事情により決
定されるであろう。

【００５８】被験者に投与されるべき本発明に係る化合
物投与量はかなり広く変動することができ、往診する医
師の判断により変わる。例えば、相当の分子量をもつ塩
形成基であるラウリン酸塩のような、塩の形態で投与す
るときは、化合物投与量を調整することが必要であるこ
ともあるということに注意するべきである。

【００５９】以下の投与量は、約６５〜約７０ｋｇの体
重の平均的なヒト被験者のためのものである。当業者
は、被験者の病歴に基づいて、６５〜７０ｋｇの範囲か
らはずれる体重の被験者に必要とされる投与量を容易に
決定できるであろう。本明細書中の以下に示す全ての投
与量は、遊離塩基又は酸の形態の１日の投与量である。
塩や水和物等の、遊離塩基又は酸以外の形態の投与量の
計算は、関連するその種の分子量に比例して単比を行う
ことにより容易に果される。

【００６０】式（Ｉ）の化合物の有効な投与率の一般的
な範囲は、約０．０１〜約２０ｍｇ／日である。好まし
い投与量範囲は、約０．０５〜約５．０ｍｇ／日であ
る。より好ましい範囲は、約０．３〜約１．２ｍｇ／日
である。もちろん、化合物の１日の投与量を１日のうち
何時間かごとに分けて投与することは、しばしば実用的
である。しかしながら、あるいくつかの病例では、投与
される化合物量は特定の化合物の有効性、その化合物の
溶解性、使用される形態及び投与経路等の要因に依存す
るであろう。

【００６１】以下の段落はヒト以外の動物に有用な、例
示的な形態、投与量等を示す。本発明に係る化合物の投
与は、経口であるか、例えば注射のような非経口である
かに影響されうる。効果的な量、一般的に動物に経口投
与するとき、通常約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋ
ｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇである一
日の投与量が受けられるように、ある量の化合物が投与
される。便利には、薬剤は飲料水中で運搬されうるの
で、治療のためのその薬剤の投与は日常の水分補給と共
に摂取される。上記薬剤は、好ましくは液体、（水溶性
塩類の水溶液等の）水溶性濃縮液の形態で、飲水中に直
接量り入れることができる。便利には、上記活性成分
は、そのまま飼料に直接添加することもでき、プレミッ
クス（ｐｒｅｍｉｘ）又は濃縮物とも言われる動物飼料
補充物の形態で添加することもできる。担体中の治療用
薬剤のプレミックス又は濃縮物は、飼料中の薬剤を含有
させるためにより一般に使用される。好適な担体は、所
望されるように、水、アルファルファ粉餌、大豆粉餌、
綿種油粉餌、亜麻仁油粉餌、トウモロコシ穂軸粉餌、及
びトウモロコシ粉餌等のさまざまな粉餌、糖蜜、尿素、
骨紛、及び家禽飼料中に通常使用されるような鉱物混合
物等の、液体又は固体である。特に有効な担体はそれぞ
れの動物の飼料自体；すなわち、上記飼料の小部分であ
る。上記担体は、上記プレミックスを配合した最終飼料
中での、その活性物質の均質な分布を促進する。当該化
合物を上記プレミックス中に、そしてその後上記飼料中
に完全に配合することが重要である。この点では、その
薬剤を、大豆油、トウモロコシ油、綿種油、等の適当な
油状媒体中、又は揮発性有機溶媒中に、分散させるか溶
解させ、そしてそれから担体と配合してもよい。濃縮物
中の活性物質の割合は、最終飼料中の薬剤量が所望のレ
ベルの治療用薬剤を得るために適当な割合のプレミック
スを飼料と配合することにより調整されうるので、広い
変動が可能であると理解されるであろう。

【００６２】高い効力のある濃縮物は、飼料製造業者に
より、大豆油粉餌及び、上述のその他の粉餌等のタンパ
ク質様の担体と配合され、動物への直接給餌に適当な濃
縮された補充物を生じうる。上記の場合、その動物は普
通食を食べることを許される。あるいは、上記の濃縮さ
れた補充物は直接飼料に添加され、本発明に従う治療に
効果的なレベルの化合物を含む、栄養的にバランスのと
れた、最終飼料を生じうる。上記混合物は、均質性を確
保する、ツインシェル（ｔｗｉｎ ｓｈｅｌｌ）ブレン
ダー中のような、標準の手順により完全に配合される。

【００６３】上記補充物が飼料の上部ドレッシングとし
て使用される場合、そのことも、ドレッシングをまかれ
た飼料の上部にわたる上記活性物質の均一な分布を保証
することを助ける。

【００６４】ペースト配合は、活性化合物をピーナッツ
油、胡麻油、トウモロコシ油、その他の、医薬として許
容される油中に分散させることにより調製しうる。

【００６５】有効量の式（Ｉ）の化合物を含むペレット
は、式（Ｉ）の化合物を炭素蝋、カルナウバ蝋、その他
の賦形剤と混ぜることにより調製することができ、そし
て、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム等の滑沢
剤をペレット化工程の改善のために添加しうる。

【００６６】１以上のペレットを、所望の投与レベルを
達成するために、動物に投与しうることが認識される。
さらに、動物の体内レベルで適切な活性薬剤を保つため
に、その動物の処置期間中にわたり、インプラントも定
期的に行いうるということが見出されるであろう。

【００６７】処方の方法は本技術分野において周知であ
り、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｙ，Ａｌｐｈｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎａｒｏ， Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａ
ｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１
９９５）中に開示されている。本発明中に利用される医
薬組成物は、滅菌した、非発熱性の液体溶液又は懸濁
液、コーティングしたカプセル、坐剤、凍結乾燥した
粉、経皮パッチ、又は本技術分野において知られた他の
形態の、形態でありうる。

【００６８】カプセルは上記化合物を適当な賦形剤と混
合し、適切な量のこの混合物をカプセルに詰めることに
より調製される。通常の賦形剤は、多くのさまざまな種
類のデンプン、粉末状セルロース、特にクリスタリン
（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）及びマイクロクリスタリン
（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、フ
ルクトース、マンニトール及びスクロース等の糖、穀粉
及び同様の食用粉等の、不活性粉末状物資を含む。

【００６９】錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒法によ
り、又は乾式造粒法により調製される。それらの形態は
通常、上記化合物に加えて賦形剤、結合剤滑沢剤及び崩
壊剤を取り込む。典型的な賦形剤は、例えば、さまざま
な型のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリ
ン、燐酸カルシウム、又は硫酸カルシウム、塩化ナトリ
ウム等の無機塩、及び粉末状の糖を含む。粉末状セルロ
ース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デン
プン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グル
コースその他の糖等の物質である。アカシア、アルギン
酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンその他
を含む、天然及び合成ゴムも便利である。ポリエチレン
グリコール、エチルセルロース、及び蝋も結合剤として
役立ちうる。

【００７０】滑沢剤は、錠剤と打錠機が打ち型中でくっ
つくことを防ぐために、錠剤形成に必要とされうる。上
記滑沢剤は、タルク、マグネシウムステアリン酸塩又は
カルシウムステアリン酸塩、ステアリン酸、及び硬化植
物油のような、すべりやすい固体から選ばれる。

【００７１】錠剤崩壊剤は、錠剤が湿ったときに化合物
を放出するために、錠剤の崩壊を促進する物質である。
それらはデンプン、粘土、セルロース、アルギン、及び
ゴムを含み、より好ましくは、例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウムに加えて、トウモロコシデンプン及びジャガイ
モデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、
木材セルロース、粉末状天然海綿、陽イオン交換樹脂、
アルギン酸、グアールゴム、柑橘パルプ、及びカルボキ
シメチルセルロースも使用されうる。

【００７２】錠剤はしばしば、香味剤及び密閉剤として
糖で、又はその錠剤の溶解特性を変更するためにフィル
ムを形成する保護剤でコーティングされる。上記化合物
は、今や本技術分野においてよく確立されているよう
に、処方中にマンニトールのような味の良い物質を大量
に使用することにより、チュアブル錠としても形成しう
る。

【００７３】化合物を坐剤として投与することが所望さ
れるとき、典型的な基剤が使用されうる。ココアバター
は伝統的な坐剤基剤で、その融解点を少し上げるために
蝋の添加により変更しうる。特にさまざまな分子量のポ
リエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤は広く使
用されている。

【００７４】上記化合物の効果は、適切な処方により遅
延又は延長しうる。例えば、上記化合物のゆっくり溶解
するペレットを調製し、錠剤又はカプセル中に取り込む
こともできる。上記技術は、いくつかの異なる崩壊速度
のペレットを作り、それらペレットの混合物をカプセル
に詰めることも含む。錠剤又はカプセルは、予想される
時間にわたり崩壊を妨げるフィルムでコーティングする
こともできる。局所処方は化合物の遅延及び／又は延長
した経皮吸収を生じるために設計されうる。血清中に化
合物をゆっくり分散させることができる、油状の又は乳
化した媒体に、上記化合物を溶解又は懸濁することによ
り、元の調製品を長期活性に作成することもできる。

【００７５】本発明は、強迫性障害、急性ストレス障
害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障害、身体化障
害、特定社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状況に
関連する不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分変
調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症の治療に使用するた
めのキットも提供する。

【００７６】上記キットは；Ａ）式（Ｉ）の化合物又は
その医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプロ
ドラッグを含む医薬組成物；及びＢ）強迫性障害、急性
ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安障
害、身体化障害、特定社会恐怖症、月経前不快気分障
害、治療状況に関連する不安、抑うつ気分を伴った適応
障害、気分変調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症を治療
するために、その医薬組成物を使用する方法を示す指示
書：を含む。好ましいキットにおいては、上記化合物は
（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）
−１−イソインドリノン、又はその医薬として許容され
る塩若しくはプロドラッグ、又は２−（７−クロロ−
１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル
−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソイ
ンドリノン、又はその光学異性体、医薬として許容され
る塩若しくはプロドラッグ、又はそのプロドラッグの塩
である。

【００７７】本発明により、式（Ｉ）の化合物又はその
光学異性体、医薬として許容される塩若しくはプロドラ
ッグと、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ス
トレス障害、社会不安障害、身体化障害、特定社会恐怖
症、月経前不快気分障害、治療状況に関連する不安、抑
うつ気分を伴った適応障害、気分変調、特定の恐怖症、
又は線維筋痛症の治療に有用な追加の化合物を含む、医
薬組成物を包含するキットも提供される。

【００７８】本出願中に使用される「キット」は、医薬
組成物を含む容器を包含し、別々の瓶又は別々のホイル
小包等の別々の容器も包含しうる。上記容器は、例え
ば、紙又は厚紙製の箱、ガラス又はプラスチック製の瓶
又は壺、（例えば、別の容器内に入れるための、錠剤の
「詰め換え品」（“ｒｅｆｉｌｌ”）を保管するため
に）再度封じることができる袋、若しくは治療予定に従
ってそのパックから押し出すための１単位投与量ごとの
ブリスターパックのような、医薬として許容される素材
でできた、本技術分野において知られた慣用の形状又は
形態でありうる。使用される容器はまさに関係する投薬
形態に因ることができ、例えば、慣用の厚紙製の箱は一
般的に液体懸濁液を保管するために使用しないであろ
う。１以上の容器を、１の投薬形態を市場で売るために
１の包装中に一緒に使用することもできる。例えば、錠
剤は瓶に含み、その瓶を今度は箱に含むこともできる。

【００７９】上記キットの１例は所謂ブリスターパック
である。ブリスターパックは包装産業において周知であ
り、そして薬剤の単位投薬形態（錠剤、カプセル、その
他）の包装として広く使用されている。ブリスターパッ
クは一般的に、好ましくは透明のプラスチック素材のホ
イルで覆われた比較的硬い素材のシートから成る。包装
工程の間、プラスチックホイル中に凹所が形成される。
その凹所は、包装される各個の錠剤又はカプセルの大き
さ及び形状であるか、若しくは包装される複数の錠剤及
び／又はカプセルを収容できる大きさ及び形状でもよ
い。次に、その錠剤又はカプセルをその凹所にそれに合
うように置き、そして、その凹所が形成された方向とは
反対のホイルの面で、比較的硬い素材の上記シートでプ
ラスチックホイルを密閉する。結果として、上記錠剤又
はカプセルは、上記プラスチックホイルと上記シートの
間の凹所中に、所望のように、各個に封じられ、又はひ
とまとめに封じられる。好ましくは、上記シートの強度
は、錠剤又はカプセルがその凹所に、それによってその
凹所の部分のそのシート中に口が形成されるほどの手で
加えた圧力により、ブリスターパックから取り出すこと
ができる程度である。それから、上記錠剤又はカプセル
は前期口を経て取り出しうる。

【００８０】成文補助記録を提供することが望ましく、
その成文補助記録は、医師、薬剤師、又は患者のための
情報及び／又は指示を含むタイプであり、例えば、その
ように特定された錠剤又はカプセルが摂取されるべき数
字が治療プログラムの日数に対応した、錠剤又はカプセ
ルの近傍の数字の形態であり、若しくは上記と同様の型
の情報を含むカードでもよい。上記補助記録の他の例
は、例えば、次の「１週目、月曜日、火曜日、」・・・
等・・・「２週目、月曜日、火曜日、・・・」等のよう
に、上記カード上に印刷されたカレンダーである。補助
記録の他の変形物は容易に理解できるであろう。「日用
量」（“ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ”）は、所定の日に摂取
するべき、１の錠剤又はカプセル、若しくはいくつかの
錠剤又はカプセルでありうる。

【００８１】キットの他の特定の態様は、１度に１日の
投薬量を分配するように設計されたディスペンサーであ
る。好ましくは、治療プログラムの遵守をさらに促進す
るために、上記ディスペンサーは補助記録を装備する。
上記補助記録の１例は、分配された１用量の回数を示す
機械計測器である。上記補助記録の他の例は、例えば、
最後の日用量が摂取された日を読み出し、そして／又
は、次の投薬量を摂取すべきであるときに思い出させ
る、液晶読み出し装置、又は聞き取れるリマインダーシ
グナル（ｒｅｍｉｎｅｄｅｒ ｓｉｇｎａｌ）と連結し
た、バッテリー駆動式のマイクロチップ記憶装置であ
る。

【００８２】本発明に係るキット、方法及び組成物は、
式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、光
学異性体若しくはプロドラッグに加えて、強迫性障害、
急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、社会不安
障害、身体化障害、特定社会恐怖症、月経前不快気分障
害、治療状況に関連する不安、抑うつ気分を伴った適応
障害、気分変調、特定の恐怖症、又は線維筋痛症の治療
に使用しうる、１以上の追加の医薬として活性な化合物
も含む。好ましくは、追加の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容
体リガンド、又は強迫性障害、急性ストレス障害、心的
外傷後ストレス障害、社会不安障害、身体化障害、特定
社会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状況に関連する
不安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分変調、特定の
恐怖症、又は線維筋痛症の治療に有用な他の化合物であ
る。加えて、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許
容される塩、光学異性体若しくはプロドラッグは、１以
上の追加の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容
される塩、光学異性体若しくはプロドラッグと共に使用
されうる。式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容
される塩、光学異性体若しくはプロドラッグは、うつ
病、不安、恐慌発作、しゃっくり、注意欠陥障害、双極
性障害、間欠性爆発性障害、食欲不振及び過食症等の摂
食障害、境界性人格障害、及びパーキンソン病の治療に
有用な化合物と共にも使用しうる。式（Ｉ）の化合物
は、禁煙中の補助、アルコール禁断症状等の物質禁断症
状の治療、及び過錐体症状の治療の欲求抑制剤として有
用な、他の化合物と共にも使用しうる。

【００８３】ＧＡＢＡアゴニストは本発明に係る方法、
組成物及びキット中の追加の化合物として使用しうる。
ＧＡＢＡアゴニストの活性は、Ｊａｎｓｓｅｎｓ ｄｅ
Ｖｅｒｅｂｅｋｅ， Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１， ２２５
７−２２６１（１９８２）、Ｌｏｓｃｈｅｒ， Ｗ．，
Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１，
８３７−８４２，（１９８２）、及び／又はＰｈｉｌ
ｌｉｐｓ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３１， ２２５７−２２６
１中に開示されている手順を含む、当業者に知られた方
法により、容易に決定されうる。

【００８４】好ましいＧＡＢＡアゴニストは、本技術分
野において利用できる手順により調製することができ、
ムシモール、プロガビド、リルゾール、バクロフェン、
ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標登録））、ビ
ガバトリン、バルプロ酸、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉ
ｌ（商標登録））、ラモトリジン（Ｌａｍｉｃｔａｌ
（商標登録））、プレガバリン、フェニトイン（Ｄｉｌ
ａｎｔｉｎ（商標登録））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒ
ｅｔｏｌ（商標登録））、トピラメート（Ｔｏｐａｍａ
ｘ（商標登録））、又はN−｛［３−フルオロ−４−
（２−プロピルアミノエトキシ）］フェニル｝−４−オ
キソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−３−カルボキシアミド、又はそれらのＧＡＢＡアゴ
ニストの光学異性体、プロドラッグ若しくは医薬として
許容される塩を含む。本発明に係る方法、キット及び組
成物において使用しうる、他のＧＡＢＡアゴニストは、
ＷＯ０１／１４３３７中に開示されている、アルファ２
及び／又はアルファ３サブユニットに高い結合アフィニ
ティーをもつＧＡＢＡＡ受容体選択的リガンドである、
ＧＡＢＡアゴニストを含む。

【００８５】うつ病の治療に使用される化合物で、本方
法、組成物及びキットにおける、式（Ｉ）の化合物又は
その医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプロ
ドラッグと共に使用しうる化合物は、シタロプラム（Ｃ
ｅｌｅｘａ（商標登録））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ
（商標登録））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標
登録））、及び塩酸セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標
登録））、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（商標登録））
等の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ
ｓ）；アミトリプチリン（Ｅｌｖａｎｉｌ（商標登
録））、パーフェナジンとアミトリプチリン（Ｅｔｒａ
ｆｏｎ（商標登録））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉ
ｌ（商標登録））、クロルジアゼポキシドとアミトリプ
チリン（Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ（商標登録））、デシプラ
ミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（商標登録））、ドキセピン
（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（商標登録））、トリミプラミン
（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（商標登録））、及びプロトリプ
チリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ（商標登録））等の三環系化
合物；フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（商標登録））及び
トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ（商標登録））等
のモノアミン酸化酵素阻害薬；及びベンラファキシン
（Ｅｆｆｅｘｏｌ（商標登録））、ミルタザピン（Ｒｅ
ｍｅｒｏｎ（商標登録））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏ
ｎｅ（商標登録））及びブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔ
ｒｉｎ（商標登録））等のうつ病の治療に使用される他
の化合物；を含む。好ましい組み合わせはパゴクローン
と塩酸セルトラリンである。

【００８６】不安の治療に使用される化合物で、本方
法、キット及び組成物における、式（Ｉ）の化合物又は
その医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプロ
ドラッグと共に使用しうる化合物は、ロラゼパム（Ａｔ
ｉｖａｎ（商標登録））、クロルジアゼポキシド（Ｌｉ
ｂｒｉｕｍ（商標登録））、クロルジアゼポキシドとア
ミトリプチリン（Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ（商標登録））、
クロラゼペート（Ｔｒａｎｘｅｎｅ（商標登録））、ジ
アゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（商標登録））及びアルプラゾ
ラム（Ｘａｎａｘ（商標登録））等のベンゾジアゼピン
を含む。組み合せで使用しうる他の抗不安薬は、ヒドロ
キシジン（Ａｔａｒａｘ（商標登録））、ブスピロン
（ＢｕＳｐａｒ（商標登録））、ベンラファキシン（Ｅ
ｆｆｅｘｏｌ（商標登録））、メフォバルビタール（Ｍ
ｅｂａｒａｌ（商標登録））、Ｍｉｌｔｏｗｎ（商標登
録）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標登録））、ドキ
セピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（商標登録））、パーフェナ
ジンとアミトリプチリン（Ｔｒｉａｖｉｌ（商標登
録））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（商標登
録））、オザゼパム（Ｓｅｒａｘ（商標登録））及びヒ
ドロキシジン（Ｖｉｓｔａｒｉｌ（商標登録））を含
む。

【００８７】恐慌発作の治療に使用される化合物で、本
方法、キット及び組成物における、式（Ｉ）の化合物又
はその医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプ
ロドラッグと共に使用しうる化合物は、クロナゼパム
（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（商標登録））、パロキセチン（Ｐ
ａｘｉｌ（商標登録））、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ
（商標登録））、及び塩酸セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ
（商標登録））を含む。

【００８８】パゴクローンを含む、式（Ｉ）の化合物又
はその医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプ
ロドラッグの好ましい組み合わせは、ガバペンチン、プ
レガバリン、フェニトイン、セルタリン、フェネルジ
ン、ヒドロキシジン及びドキセピンとの組み合わせを含
む。式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される
塩、光学異性体若しくはプロドラッグを、ドネペジル、
タクリン、及びセレコキシブ等の化合物と共に投与する
ことも可能である。式（Ｉ）の化合物又はその医薬とし
て許容される塩、光学異性体若しくはプロドラッグと、
塩酸ドネペジル又は塩酸タクリンとの組み合わせは、ア
ルツハイマー病に関連する不安の治療において、特に企
図される。式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容さ
れる塩、光学異性体若しくはプロドラッグと、選択的Ｃ
ＯＸ−２阻害薬の組み合わせは、線維筋痛症の治療にお
いて好ましい。

【００８９】式（Ｉ）の化合物は、ジプラシドン（Ｇｅ
ｏｄｏｎ（商標登録））又はオランザピン（Ｚｙｐｒｅ
ｘａ（商標登録））等の精神分裂病の治療に使用しうる
他の化合物と共にも使用しうる。

【００９０】式（Ｉ）の化合物は、シルデナフィルクエ
ン酸塩（Ｖｉａｇｒａ（商標登録））又は他のＰＤＥ５
リガンド等の勃起機能障害の治療に使用しうる化合物と
共にも使用しうる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＣ３５１
（Ｃｉａｌｉｓ（商標登録））又はバルデナフィルと共
にも使用しうる。

【００９１】本発明に係る化合物は、リスペリドン（Ｒ
ｉｓｐｅｒｄａｌ（商標登録））等の抗精神病薬と共に
も使用しうる。

【００９２】式（Ｉ）の化合物は、ブプロピオン（Ｚｙ
ｂａｎ（商標登録））、６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラ
ジノ［２，３−ｈ］［３］ベンザピン，７，８，９，１
０−テトラヒドロ−（ＣＡＳ登録番号２４９２９６）、
又はその医薬として許容される塩若しくはプロドラッグ
等の禁煙補助に使用される化合物、又はＮｉｃｏｒｒｅ
ｔｔｅ（商標登録）ガム、Ｎｉｃｏｔｒｏｌ（商標登
録）吸入器、又はＮｉｃｏｔｒｏｌ（商標登録）パッチ
等のニコチン輸送システムと共にも使用しうる。

【００９３】式（Ｉ）の化合物は、レボキセチンのよう
なノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ベンゾジアゼピ
ン又はＮＫ１アンタゴニストと共にも使用しうる。

【００９４】式（Ｉ）の化合物は、ロラゼパム（Ａｔｉ
ｖａｎ（商標登録））、ブスピロン（ＢｕＳｐａｒ（商
標登録））、メパブロメート（Ｅｑｕａｎｉｌ（商標登
録）又はＭｉｌｔｏｗｎ（商標登録））、プロパノロー
ル（Ｉｎｄｅｒａｌ（商標登録））、クロナゼパム（Ｋ
ｌｏｎｏｐｉｎ（商標登録））、クロルジアゼポキシド
（Ｌｉｂｒｉｕｍ（商標登録））フルボキサミン、（Ｌ
ｕｖｏｘ（商標登録））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ
（商標登録））、オザゼパム（Ｓｅｒａｘ（商標登
録））、クロラゼペート二ナトリウム（Ｔｒａｎｘｅｎ
ｅ（商標登録））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（商標登
録））、塩酸ミダゾラム（Ｖｅｒｓｅｄ（商標登
録））、又はアルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（商標登
録））等の特定の恐怖症の治療に使用される化合物と共
にも使用しうる。

【００９５】上記の市販製品は、上記活性化合物の特定
の塩又はプロドラッグである。例えば、Ｚｏｌｏｆｔ
（商標登録）は活性化合物セルトラリンの塩酸塩であ
る。本発明は活性化合物の塩及びプロドラッグも含むと
意図される。従って、商用名（例えば、セルトラリン）
又は登録商標（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（商標登録））が
使用される場合、その活性化合物又はその医薬として許
容される塩若しくはプロドラッグを意味すると意図され
る。

【００９６】パゴクローンは２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−５−
ヒドロキシ−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリ
ノン、又はその光学異性体、医薬として許容される塩若
しくはプロドラッグと共にも使用しうるということも留
意すべきである。

【００９７】本発明に係る方法、組成物及びキットの組
み合わせの局面においては、式（Ｉ）の化合物又はその
医薬として許容される塩、光学異性体若しくはプロドラ
ッグと、追加の化合物は、同じ投与形態でも、又は別々
の投与形態でも投与しうる。投与形態は同じ（例えば、
どちらも錠剤）でもよく、異なってもよい。同様に、上
記化合物は同時でも、又は異なる時でも投与しうる。全
ての変形が本方法及びキット中に含まれると意図され
る。

【００９８】特許及び特許出願を含む、本明細書中に引
用した全ての書類を、本明細書中に援用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ｚ (72)発明者 キャサリン モンゴメリー クラリー アメリカ合衆国，ニューヨーク 10017, ニューヨーク，イースト フォーティーセ カンド ストリート 235，ファイザー インコーポレイティド (72)発明者 ジェロエン ベルナルド バン ビーク アメリカ合衆国，ニューヨーク 10017, ニューヨーク，イースト フォーティーセ カンド ストリート 235，ファイザー インコーポレイティド (72)発明者 ペリー スティーブン アイスマン アメリカ合衆国，ニューヨーク 10017, ニューヨーク，イースト フォーティーセ カンド ストリート 235，ファイザー インコーポレイティド (72)発明者 シーン デイビッド ドネバン アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン アーバー，プリマス ロード 2800，フ ァイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 アトゥル チャンドラ パンデ アメリカ合衆国，コネティカット 06320, ニュー ロンドン，ペクオット アベニュ 50，ファイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 リチャード ジェイムズ カバウシ アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン アーバー，プリマス ロード 2800，フ ァイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント (72)発明者 リョウ−フー マ アメリカ合衆国，ミシガン 48105，アン アーバー，プリマス ロード 2800，フ ァイザー グローバル リサーチ アンド ディベロップメント Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ07 LL02 PP09 4C086 AA01 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA12 ZA18 ZA94

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 強迫性障害、急性ストレス障害、心的外
   傷後ストレス障害、社会不安障害、身体化障害、特定社
   会恐怖症、月経前不快気分障害、治療状況に関連する不
   安、抑うつ気分を伴った適応障害、気分変調、特定の恐
   怖症、又は線維筋痛症の治療用医薬組成物であって、治
   療に有効な量の以下の式（Ｉ）： 【化１】 {式中、Aはピロール環とともにイソインドリン環系を形
   成し；Ｈｅｔはナフチリジニル基であって、置換されて
   いないか又はハロゲン又は（１〜４Ｃ）アルキル、（１
   〜４Ｃ）アルキルオキシ、若しくは（１〜４Ｃ）アルキ
   ルチオ基で置換されたものであり；ＹはＣＯ、Ｃ＝ＮＯ
   Ｈ又はＣＨＯＨ基であり；そしてＲは３〜１０の炭素原
   子を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニル基；４〜１０の炭
   素原子の直鎖又は分枝の置換されていないアルキル基；
   ヒドロキシ、アルキルオキシ、シクロヘキシル又はジア
   ルキルアミノで置換された４〜１０の炭素原子のアルキ
   ル基；フェニル；又はベンジルである。｝により表され
   る化合物又はその医薬として許容される塩、光学異性体
   又はプロドラッグを含む前記医薬組成物。
2. 【請求項２】 前記化合物が、２−（７−クロロ−１，
   ８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２
   −オキソ−ヘキシル）−１−イソインドリノン、又は２
   −（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
   ３−（５−メチル−５−ヒドロキシ−２−オキソヘキシ
   ル）−１−イソインドリノン、又はそれらの医薬として
   許容される塩、光学異性体若しくはプロドラッグであ
   る、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 （＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナ
   フチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキ
   ソ−ヘキシル）−１−イソインドリノン、又はそれらの
   医薬として許容される塩若しくはプロドラッグである、
   請求項１に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 前記治療が強迫性障害に関する、請求項
   １に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 前記治療が急性ストレス障害に関する、
   請求項１に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 前記治療が心的外傷後ストレス障害に関
   する、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 前記治療が社会不安障害に関する、請求
   項１に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 前記治療が身体化障害に関する、請求項
   １に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 前記治療が特定社会恐怖症に関する、請
   求項１に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 前記治療が月経前不快気分障害に関す
    る、請求項１に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 前記治療が治療状況（医学的症状）に
    関連する不安に関する、請求項１に記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 前記治療が抑うつ気分を伴った適応障
    害に関する、請求項１に記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 前記治療が気分変調に関する、請求項
    １に記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 前記治療が特定の恐怖症に関する、請
    求項１に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 前記治療が繊維筋痛症に関する、請求
    項１に記載の医薬組成物。