BG104568A

BG104568A - Фармацевтичен състав, съдържащ сибутрамин и орлистат

Info

Publication number: BG104568A
Application number: BG104568A
Authority: BG
Inventors: David J. Heal; Helen C. Jackson
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 2000-06-28
Publication date: 2001-02-28
Also published as: KR20010033531A; AU758181B2; EP1039900B1; NO20003313L; HK1034446A1; EP1039900A2; HUP0300615A2; HUP0300615A3; IL136733A0; IL136733A; CA2315259A1; TR200001869T2; DE69824313T2; DK1039900T3; CN1134257C; NO20003313D0; DE69824313D1; NZ505686A; US6403641B2; JP2001527036A

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за лечение на пълнота и до продукти и фармацевтични състави за използване при този метод. По-специално изобретението се отнася до метод за лечение на пълнота чрез приложение на сибутрамин или негови соли или негови метаболити и на орлистат и до продукти и състави, съдържащи такива съединения.

Предшествуващо състояние на техниката

В последно време сибутрамин хидрохлорид монохидрат и орлистат се използват поотделно за лечение на пълнота. При двете съединения обаче загубата в теглото се постига по съвсем различни механизми.

Сибутраминът е инхибитор ин виво на повторното свързване на 5-хидрокситриптамин и норадреналин (Buckett, W.R., Thomas, Р.С. & Luscombe, G.P. (1988). Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 12, 575-584 и Luscombe, G.P., Hopcroft, R.H., Thomas, P.C. & Buckett, W.R. (1989). Neuropharmacology, 28, 129-134.). Изследванията са показали, че той понижава телесното тегло по два начина - понижава поемането на храна и същевременно повишава задоволяването (Fantino, М. & Souquet, А.-М. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145; Halford, J.C.G., Heal, D.J. & Blundell, J.E.

00/144/02-ПБ (1995), Brit. J. Pharmacol. 1 14, 387P и Sticker-Krongrad, A., Souquet, A.-M. & Burlet, C. (1995). Int. J. Obesity 19, 145); и той повишава изразходването на енергия при стимулирана термогенеза (Connoley, I.P. Heal, D.J. & Stock, M.J. (1995) Brit. J. Pharmacol. 1 14, 388P; и Connoley, I.P., Frost, I., Heal, D.J. & Stock, M.J. (1996). Brit. J. Pharmacol. 117, 170P).

Орлистат инхибира липазните ензими, които са отговорни за разграждане на погълнатите мазнини (Borgstrom, В. (1988),

Biochem. Biophys. Acta. 962 (3), 308-316), в резултат от което неабсорбираните мазнини се изхвърлят във фекалиите.

Докладвано е, че орлистатът не трябва да се комбинира със средства, потискащи апетита (The New York Times May 15 1997). Сега изненадващо е установено, че едновременното прилагане на сибутрамин хидрохлорид монохидрат и на орлистат води до подобрени ефекти за намаляване на теглото.

Техническа същност на изобретението

Съгласно настоящето изобретение е осигурен метод за лечение на пълнота при човек, който се нуждае от такова лечение, състоящ се в това, че върху човека се прилага терапевтично ефективно количество от съединение с формула I,

СН₃

H₃CCHCH₂CHNR₁R₂

Cl

I

00/1 44/02-ПБ

в която R-| и R2 независимо един от друг означават водород или метил, включително и на техни енантиомери и фармацевтично приемливи соли, заедно с терапевтично ефективно количество от

като съединението с формула I и съединението с формула II се прилагат едновременно, поотделно или последователно.

Настоящето изобретение осигурява следните предимства. На първо място, постигнатата загуба в теглото е по-голяма, от тази, която се постига при самостоятелно приложение на едното или другото от съединение I или съединение II. На второ място, се получава синергичен ефект в загубата на теглото, като загубата в теглото, получена при приложение на съединение с формула I и на съединение с формула II към една първа изследвана група е по-голяма от общата загуба на теглото, постигната при приложение на съединение с формула I към втора изследвана група и загубата на теглото, постигната при приложение на съединение с формула II при трета изследвана група. На трето място, когато се постигне задържане в загубата на теглото след прилагане на едното от съединенията - или на съединение с формула I или на съединение с формула II, то при приложение на другото съединение се постига нова загуба на тегло. На четвърто място, по метода съгласно изобретението могат да се използват

00/144/02-ПБ

по-ниски дози от съединенията с формула I и с формула II, при което се постига понижаване на страничните ефекти, свързани с приемането на по-високи дози от всяко съединение.

Предпочитано съединение с формула I е N-{1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}-М,М-диметиламин или негова сол, напр. хидрохлоридна сол, позната като сибутрамин хидрохлорид. Предпочитана форма на този хидрохлорид е монохидрат, познат като сибутрамин хидрохлорид монохидрат.

Получаването и използването на съединения с формула I, като N-{1 - [1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метил6yTMn}-N,Nдиметиламин или негови соли за лечение на депресия, е описано в патент GB 2098602. Използването на съединения с формула I, като N-{1 - [1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}-М,Мдиметиламин и негови соли за лечение на болест на Паркинсон е описано в публикувана РСТ-заявка WO 88/06444. Използването на N-{1 -[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}-^^диметиламин и негови соли, за лечение на нарушения на церебралната функция е описано в патент US 4939175. Използването на N-{1-[1(4-хлорофен ил )ци кл обути л ] - 3 - метил бутил}-М,1М-ди метил амин хидрохлорид, за лечение на пълнота е описано в европейски патент No. 397831. Особено предпочитана форма на това съединение е N-{1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}Ν,Ν-диметиламин хидрохлорид монохидрат (сибутрамин хидрохлорид монохидрат), което е описано в европейски патент No. 230742. Използването на N-{1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутил}-^^диметиламин и негови соли за подобряване на глюкозната поносимост при хора, които имат влошена глюкозна поносимост или независим ότ инсулин диабетис мелитус е описан в публикуваната РСТ-заявка WO 95/20949.

00/144/02-ПБ

Съединението с формула II има химическо наименование (2S, 3S, 58)-5-[(8)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-хексил-3хидроксихексадеканоена киселина лактон. То е познато като М-формил-1_-левцин, естер с (3S, 48)-3-хексил-4-[(28)-2-хидрокситридецил]-2-оксетанон, (-)-тетрахидролипстатин, тетрахидролипистатин и орлистат,

Екстракцията и използването на орлистат за контролиране или предпазване от напълняване и хиперлипемия е описано в патент US 4598089 (Hoffmann-La Roche Inc.). Метод за получаване на орлистат е описан в US 4983746 (Hoffmann-La Roche Inc.). Състав, съдържащ орлистат и акарбоза е описан в ЕР 638317 (Hoffmann-La Roche AGF).

За специалистите в тази област е ясно, че съединенията с формула I съдържат хирален център. Когато съединението с формула I има един хирален център, то може да съществува в две енантиомерни форми. Настоящето изобретение включва използване на индивидуалните енантиомери и на смеси от енантиомерите. Енантиомерите могат да бъдат разделени по познати на специалиста в тази област методи, напр. чрез образуване на диастереомерни соли или комплекси, които могат да бъдат разделени, напр. чрез кристализация; чрез образуване на диастереомерни производни, които могат да бъдат разделени напр. чрез кристализация, газотечна или течна хроматография; селективна реакция на единия енантиомер с енантиомер-специфичен реагент, например ензимно окисление или редукция, последвано от разделяне на модифицирания и немодифицирания енантиомери; или газотечна или течна хроматография в хирално изпълнение, напр. на хирален носител, като напр. силициев диоксид със свързана хирална лиганда, или в присъствие на хирален разтворител. Трябва да се

00/144/02-ПБ

разбира, че когато желаният енантиомер се превръща в друга химическа единица чрез една от процедурите, описани по-горе, е необходим друг етап, за да се освободи желаната енантиомерна форма. Алтернативно, специфични енантиомери могат да се синтезират чрез асиметричен синтез, при използване на оптичноактивни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез превръщане на енантиомера в друг, чрез асиметрична трансформация. Енантиомерите на вторични и третични амини с формула I могат да се получат също чрез получаване на рацемични първични амини, разделяне на сместа на индивидуални енантиомери и след това превръщане на съответните оптично чисти енантиомери на първични амини в желаните вторични и третични амини.

Предпочитани съединения с формула I са Ν-{1-[1-(4-χποροфенил)цикл обутил ]-3-метилбутил}-М,ГМ-диметил амин, N-{1 - [1 -(4хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}-ГМ-метиламин и Ν-1-[1-(4хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин, включително рацемати, индивидуални енантиомери и техни смеси, и техни фармацевтичноприемливи соли. Специфични енантиомери с формула I са ( + )-М-{1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}-1М,!М-ди метил амин, (-)-Ν-{1 - [1 - (4-хлорофенил) цикл обутил ]3-метил бутил}-М,1М-ди метил амин, (R)-( +)-Ν-{1 - [1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутил}-М-метиламин, (в)-(-)-М-{1-[1-(4-хлорофе н ил) ци кл обутил ]-3-м етил бутил }-Ν-мети лам и н, (R)-( + )-1 -[1 -(4хлорофенил)циклобутил]-3-метилбутиламин и (S)-(-)-1-[1-(4хл о рофенил) цикл обутил ]-3-метил бутил амин.

По метода съгласно изобретението съединението с формула I и съединението с формула II могат да се прилагат съпътстващо се или съвместно, напр. под формата на отделни форми за еднократ00/1 44/02-ПБ

но приложение, които могат да се приложат едновременно, потделно или последователно.

В друг аспект, съгласно настоящето изобретение е осигурено съединение с формула I, включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R-| и R2 независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II, за едновременно, поотделно или последователно използване за лечение на пълнота.

В още един аспект, съгласно настоящето изобретение е осигурено съединение с формула I, включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R-| и R2 независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II, като комбиниран препарат за едновременно, поотделно или последователно използване за лечение на пълнота.

В друг аспект, съгласно настоящето изобретение е осигурен продукт, съдържащ съединение с формула I, включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която Rj и R2 независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II, като комбиниран препарат за едновременно, поотделно или последователно използване за лечение на пълнота.

В друг аспект, съгласно настоящето изобретение е осигурено използване на съединение с формула I, включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R-| и R2 независимо един от друг означават водород или метил, за производство на медикамент за лечение на пълнота в пациенти, които се лекуват същевременно и с орлистат.

Съгласно друг аспект на изобретението е създаден метод за лечение на пълнота, характеризиращ се с това, че върху пациент, прилага терапевтич00/144/02-ПБ ···· ·· който се нуждае от допълнителна терапия се но ефективно количество от съединение с формула I и орлистат.

Изобретението осигурява също използване на описаната по-

горе комбинация от лекарствени вещества за получаване на медикамент за лечение на пълнота. Освен това, то осигурява комбинация за използване при лечение на пълнота.

Количествата на всяко от съединенията, които трябва да се приложат зависят от редица фактори, включително възрастта на пациента, от сериозността на заболяването, и от медицинската история на заболяването и винаги трябва да се съобрази с указанията на лекуващия лекар, но общо взето се има предвид, че дозата за приложение от съединение с формула I е в граници от 0.1 до 50 mg, за предпочитане 1 до 30 mg дневно, която се дава в един или повече приема дневно, и за предпочитане е 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg или 30 mg дневно, най-добре 20 mg. Дозата от орлистат, подходяща за приложение, е в граници от 50 до 1440 mg, дадена в един или повече приема, за предпочитане три пъти дневно, по-добре в граници от 120 до 720 mg дневно и най-добре в граници от 120 до 360 mg дневно. Съединението с формула I е за предпочитане сибутрамин хидрохлорид монохидрат и може да се приложи във вид на всяка една позната фармацевтична форма за дозиране. Орлистатът се прилага за предпочитане орално.

В един предпочитан аспект на настоящето изобретение, сибутрамин хидрохлорид монохидрат се прилага един път дневно, за предпочитане на гладно сутрин, а орлистатът се прилага три пъти дневно заедно с храната или преди хранене. За предпочитане дозата от сибутрамин хидрохлорид монохидрат е 20 mg или 30 mg, приложени еднократно и дозата от орлистат е 120 mg,

00/144/02-ПБ приложена три пъти дневно с храната или преди хранене. Найпредпочитано е сибутрамин хидрохлорид монохидратът да се приложи преди първата доза от орлистат, за предпочитане в граници от 30 минути до 3 часа, напр. 30 минути, 1 час, 1.5 часа, 2 часа, 2.5 часа или 3 часа, преди първата доза от орлистат.

Съгласно друг аспект на изобретението е осигурен фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I,

включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R·} и R2 независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II,

заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Оралните форми за дозиране са предпочитаните състави за използване съгласно настоящето изобретение и те представляват познатите форми за такова приложение, напр. таблети, капсули,

00/144/02-ПБ • · · · · · · ···· • ·· · ···· · ·· ·

гранули, сиропи и водни или маслени суспензии. Инертните пълнители, използвани при получаване на тези състави са тези, познати на специалистите в тази област. Таблетите могат да се получат от смес на активните съединения с пълнители, напр. калциев фосфат; разпадащо средство, напр. царевично нишесте; смазващо средство, напр. магнезиев стеарат; свързващо средство, напр. микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и други подходящи съставки, познати на специалистите в областта, които позволяват таблетиране на сместа по познатите методи. Върху таблетите може при желание да се нанесе покритие при използване на познати методи и добавки, които могат да съдържат ентерично покритие (за разпадане в червата), при използване напр. на хидроксипропилметилцелулозен фталат. Таблетите могат да бъдат получени по познати на специалистите в тази област методи, така че да се постигне забавено освобождаване на съединенията съгласно изобретението. Такива таблети могат при желание да бъдат снабдени с ентерично покритие по познати методи, напр. при използване на целулозен ацетатфталат. По подобен начин могат да бъдат получени капсули, напр. твърди или меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение, заедно с подходящи инертни добавки, или без такива, при използване на известните методи за получаване, в даден случай снабдени по познат начин с ентерично покритие. Могат да се получат капсули с забавено освобождаване на активното съединение, при използване на познати методи. Таблетите и капсулите могат да съдържат съответно по 1 до 50 mg от съединението с формула I и от 1 до 360 mg орлистат.

Други форми за орално приложение включват напр. водни суспензии, съдържащи активните вещества във водна среда, в

00/144/02-ПБ ft · ft ·« « ft • · ·· присъствие на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза и маслени суспензии, съдържащи активните съединения в подходящо растително масло, напр. фастъчено масло. Активните съединения могат да бъдат получени във вид на гранули в присъствие или отсъствие на допълнителни добавки. Гранулите могат да се поемат директно от пациентите или могат да бъдат прибавени към подходящи течни носители (напр. вода), преди да се приемат. Гранулите могат да съдържат разпадащи средства, напр. ефервесцентна двойка, състояща се от киселина и карбонатна или бикарбонатна сол, за улесняване на диспергирането в течната среда.

Съединенията с формула I и орлистатът могат да се приготвят във вид на състав, който е подходящ за задържане в устата на пациента, така че активните съединения да се приложат чрез слизестата обвивка на устата.

форми за дозиране на съединенията с формула I, подходящи за ректално приложение са познатите фармацевтични форми за този начин на приложение, напр. супозитории с какаово масло или на базата на полиетиленгликол.

Форми за дозиране на съединенията с формула I, подходящи за парентерално приложение са познатите фармацевтични форми за този начин на приложение, напр. стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.

Формите за дозиране на съединенията с формула I за локално приложение могат да съдържат подложка, в която фармакологично активните съединения съгласно настоящето изобретение да бъдат диспергирани по такъв начин, че съединенията да бъдат в контакт с кожата на пациента, така че съединенията да се приложат трансдермално. Подходящи състави за трансдермално приложе00/1 44/02-ПБ • · · · ··· *··· • 99 9 · · · · · · ·· • · ··· · · · · 9 9 99 • · · · 9 · · 9 9 99

9999 99 99 99 9999

ние могат да се приготвят чрез смесване на активното съединение с носители за локално приложение, като минерално масло, вазелин и/или восък, напр. парафинов восък или пчелен восък, заедно с подходящ потенциален трансдермален ускорител, като диметилсулфоксид или пропиленгликол. Алтернативно, активните съединения могат да се диспергират във фармацевтично приемлив крем, гел или мазилна основа. Количеството на всяко активно съединение, съдържащо се в формите за локално приложение трябва да е такова, че да достави терапевтично ефективно количество от всяко съединение за период от време, в което се предвижда формата за локално приложение да бъде върху кожата.

Съединенията с формула I могат да се включат в състав, който се диспергира като аерозол в устата или в носната кухина. Такива аерозоли могат да се прилагат с помпена опаковка или чрез опаковка под налягане, съдържаща летлив носител.

Съединенията с формула I могат да се прилагат също чрез непрекъсната инфузия или от външен източник, напр. чрез интравенозна инфузия или от източник на съединението, разположен в тялото. Вътрешните източници включват имплантиран резервоар, съдържащ съединенията, подлежащи на инфузия, които се освобождават непрекъснато, напр. чрез осмоза и имплантати, които могат да бъдат а) течни, като напр. маслена суспензия на съединенията, подлежащи на инфузия, напр. под формата на много слаборазтворими производни, като напр. додеканоатна сол или на липофилен естер; или Ь) твърди, под формата на имплантирана подложка, напр. от синтетична смола или восъчен материал, за съединенията, подлежащи на въвеждане чрез инфузия. Подложката може да бъде единично тяло, съдържащо всички съединения, или серия от няколко тела, всяко от което съдържа

00/144/02-ПБ

част от съединенията, подлежащи на въвеждане. Количеството на активните съединения, налични във вътрешните източници трябва да бъдат такива, че да осигурят доставяне на терапевтично ефективно количество от всяко от съединенията в продължителен период от време.

При някои форми на приложение може да бъде полезно използването на съединенията, съгласно настоящето изобретение под формата на частици с много малки размери, напр. такива, получени при смилане с флуидна енергия.

В съставите съгласно изобретението активните съединения могат при желание да се смесят с други съвместими фармакологично активни съставки. В даден случай заедно със съединенията съгласно изобретението може да се приложат витамини.

Фармацевтични състави, включващи двете съединения, а именно съединение с формула I и орлистат са важно изпълнение съгласно изобретението. Такива фармацевтични състави съдържат терапевтично ефективно количество от всяко от съединенията. Всяка форма за еднократно дозиране може да съдържа дневната доза от двете съединения, или може да съдържа част от дневната доза, напр. една трета от дозата. Алтернативно, всяка форма за еднократно дозиране може да съдържа цялата доза от едното от съединенията и част от дозата от другото съединение. В такива случаи пациентът трябва да взема една единица от комбинираната форма за дозиране и една или повече единици, съдържащи само другото съединение.

Примери за изпълнение на изобретението

Използването на съединенията съгласно изобретението за получаване на фармацевтични състави се илюстрира чрез

00/144/02-ПБ • · · · · · • ·· · · · ·· следващото изложение. В него терминът активно съединение означава всяко едно или двете съединения съгласно изобрете-

нието, доколкото не е посочено нещо друго.

a) Капсули

За получаване на капсули, 10 тегл. части от активното съединение и 240 тегл. части лактоза се събират и размесват. Със сместа се пълнят твърди желатинови капсули, всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза от активното съединение.

b) Таблети

Таблети се приготвят от следните компоненти:

Тегл. части

Активно съединение10

Лактоза190

Царевично нишесте22

Поливинилпиролидон10

Магнезиев стеарат3

Активното съединение, лактозата и малко от нишестето се смесват, разбъркват се и получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиевия стеарат и остатъка от нишестето. Сместа се пресова на таблетираща машина до получаване на таблети, които съдържат единична доза или част от единична доза от активното съединение.

Таблети с ентерично покритие (за освобождаване в червата) Таблетите се приготвят по метод Ь), описан по-горе.

Таблетите се покриват с ентерично покритие при използване на разтвор от 20 % целулозен ацетат фталат и 3 % диетилфталат в етанол.дихлорметан (1:1).

00/144/02-ПБ • · · · · · · • ·· · ···· ···· ··

d) Супозитории (Само съединение с формула I)

За получаване на супозитории 100 тегл. части от активното съединение се въвеждат в 1300 тегл. части триглицеридна основа за изготвяне на супозитории, получената смес се формова във вид на супозитории, които съдържат терапевтично ефективно количество от активния компонент.

Форма за приложение 1

Твърди желатинови капсули се приготвят при използване на следните компоненти:

	Количество (mg/капсула)
Сибутрамин хидрохлорид монохидрат	20
Орлистат	120
Нишесте	200
Магнезиев стеарат	10
Общо	350

Форма за приложение 2

Таблети се приготвят при използване на следните компоненти:

	Количество (mg/таблета)
Сибутрамин хидрохлорид монохидрат	10
Орлистат	120
Микрокристална целулоза	400
Силициев диоксид	10

• · • ··

00/1 44/02-ПБ • · · · · · · ···· ·· ·· ··

	Количество (mg/таблета)
Стеаринова киселина	5
Общо	545

Компонентите се смесват и се пресоват до формоване на таблети, всяка с тегло от 545 mg.

Предимствата на настоящето изобретение могат да се демонстрират чрез едно или повече от следните изследвания:

Опит 1

Групи от нормални възрастни плъхове от вида Sprague-Dawley CD (η = 8-12) се третират по следния начин:

a) група 1: дневна доза от сибутрамин хидрохлорид монохидрат (1, 3 или 10 mg/kg р.о.(перорално)) плюс орлистат носител р.о.

b) група 2: два пъти дневно доза от орлистат перорално (напр. 10, 20, 30 или 40 mg/kg р.о.(перорално), за предпочитане 10 или 20 mg/kg) плюс сибутрамин носител р.о.

c) комбинирано перорално третиране с дози от сибутрамин хидрохлорид монохидрат и орлистат.

d) група 4: контроли, дозирани перорално носителите на сибутрамин и орлистат.

На плъховете се позволява свободен достъп до високомаслена диета. Приемането на храна, вода и телесното тегло се измерват ежедневно и продължителността на третиране е 15, 21 или 28 дни. При статистическо сравняване на телесните тегла на животните във всяка група се получават резултати, които потвърждават предимствата на настоящето изобретение.

00/1 44/02-ПБ • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ·· ··

Опит 2

Групи от охранени женски плъхове от вида Zucker (п = 8-12) се държат на високомасена диета и се подлагат на следното третиране:

a) група 1: ежедневно се дозира перорално сибутрамин хидрохлорид монохидрат в продължение на 14 дни в доза, достатъчна да намали телесното тегло в сравнение с това на контролите, третирани с носител (1, 3 или 10 mg/kg, перорално). Дневното третиране в следващите 14 дни е с идентична доза от сибутрамин хидрохлорид монохидрат, плюс изменяща се доза от орлистат (напр. 10, 20, 30 или 40 mg/kg перорално, за предпочитане 10 или 20 mg/kg).

b) група 2: ежедневно се дозира перорално сибутрамин хидрохлорид монохидрат в продължение на 14 дни. В следващите 14 дни се третират ежедневно перорално със сибутрамин перорално и с орлистат носител перорално.

c) група 3: ежедневно се дозира перорално сибутрамин хидрохлорид монохидрат носител в продължение на 14 дни. Следващите 14 дни се третират комбинирано със сибутрамин хидрохлорид монохидрат носител перорално и с орлистат носител перорално.

Статистическите сравнения на телесното тегло на животните от всяка група показват резултати, които потвърждават предимствата на настоящето изобретение.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за лечение на пълнота при човек, който се нуждае от такова лечение, характеризиращ се с това, че върху човека се прилага терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, в която R·} и R2 независимо един от друг означават водород или метил, включително и на техни енантиомери и фармацевтично приемливи соли, заедно с терапевтично ефективно количество от съединение с формула II като съединението с формула I и съединението с формула II се прилагат едновременно, поотделно или последователно.

00/144/02-ПБ • · · · · · ···· • ·· · · · ·· « · · · • ··· · · ··· · · · ······<»·· ··· ·· ·· · · · ·
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е N-{1 -[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3метилбутил}-1Ч,М-диметиламин или негова сол.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула I се прилага 30 минути до 3 часа преди прилагането на съединението с формула II.
4. Съединение с формула I, включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R-] и R2 независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II, за едновременно, поотделно или последователно използване за лечение на пълнота.
5. Съединение с формула I, включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R^ и R2 независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II, като комбиниран препарат за едновременно, поотделно или последователно използване за лечение на пълнота.
6. Продукт съдържащ съединение с формула I, включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R-, и R2 независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II, като комбиниран препарат за едновременно, поотделно или последователно използване за лечение на пълнота.
7. Използване на съединение с формула I, включително на негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R-j и R2 независимо един от друг означават водород или метил, за производство на медикамент за лечение на пълнота в пациенти, които се лекуват същевременно и с орлистат.

• ·

9 99

00/144/02-ПБ

9999 99 99 9 9
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I,

СН₃

H₃CCHCH₂CHNR₁R₂ включително негови енантиомери и фармацевтично приемливи соли, в която R-| и R£ независимо един от друг означават водород или метил, и съединение с формула II, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.