JP2001527036A - 治療剤 - Google Patents
治療剤Info
- Publication number
- JP2001527036A JP2001527036A JP2000526207A JP2000526207A JP2001527036A JP 2001527036 A JP2001527036 A JP 2001527036A JP 2000526207 A JP2000526207 A JP 2000526207A JP 2000526207 A JP2000526207 A JP 2000526207A JP 2001527036 A JP2001527036 A JP 2001527036A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- obesity
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 8
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 31
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 30
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 5
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 2
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical group C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WQSACWZKKZPCHN-CQSZACIVSA-N (1r)-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1([C@H](N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-OAHLLOKOSA-N (1r)-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1([C@@H](CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- WQSACWZKKZPCHN-AWEZNQCLSA-N (1s)-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1([C@@H](N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N (2s)-2-formamido-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC=O HFBHOAHFRNLZGN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FKUNIADJSAJLGB-FWEHEUNISA-N (2s,3s,5s)-5-[(2s)-2-formamido-4-methylpentanoyl]oxy-2-hexyl-3-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(O)=O FKUNIADJSAJLGB-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N)CC(C)C)CCC1 WQSACWZKKZPCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006681 Combes synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
治療上有効な量の、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の塩を包含する式Ｉ（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はメチルである）の化合物及び治療上有効な量の式ＩＩの化合物を肥満症の治療を必要とする人に適用し、この際、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を同時に、別々に又は遂次的に適用することよりなる、肥満症の治療を必要とする人の肥満症を治療する方法。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、肥満症の治療法及びこのような方法で使用するために好適な製品及
び薬剤組成物に関する。特に本発明は、シブトラミン（sibutramine)又はその塩
又はその代謝生成物及びオルリスタット(orlistat)の適用による肥満症の治療法
及びこのような化合物を含有する製品及び組成物に関する。
び薬剤組成物に関する。特に本発明は、シブトラミン（sibutramine)又はその塩
又はその代謝生成物及びオルリスタット(orlistat)の適用による肥満症の治療法
及びこのような化合物を含有する製品及び組成物に関する。
【０００２】 塩酸シブトラミン１水和物及びオルリスタットは、双方とも肥満症の治療での
使用のために開発されている。しかしながら、これら２種の化合物は全く異なる
メカニズムによって体重損失を達成する。
使用のために開発されている。しかしながら、これら２種の化合物は全く異なる
メカニズムによって体重損失を達成する。
【０００３】 シブトラミンは５−ヒドロキシトリプタミンであり、生体内でのノルアドレナ
リン再吸収阻害剤である（Buckett, W. R., Thomas, P. C. & Luscombe, G. P.
(1989). Prog. Neuro-Psychopharmacol.Biol. Psychiat. 12, 575-584 及び Lus
combe,G.P.,Hopcroft, R.H., Thomas, P. C. & Buckett, W. R.(1989). Neuroph
armacology, 28, 129-134)。研究は、これが２モードの作用によって体重を低下
させることを明らかにしている；これは満服感の増加により食物摂取量を減少さ
せる（Fantino, M. & Souquet, A. M.(1995). Int. J. Obesity, 19, 145; Half
ord, J. C. G.,Heal, D. J. & Blundell, J. E. (1995). Brit. J. Pharmacol.
114, 387p; 及び Stricker-Krongrad, A., Souquet, A. M. 6 Burlet, C.(1995)
. Int. J. Obesity, 19, 145)、かつ、これは熱発生刺激によりエネルギー消費 量を増加させる（Connoley, I. P.,Heal, D. J. & Stock,M. J. (1995). Brit.
J. Pharmacol. 114, 388P; 及び Connoley, I. P.,Frost, I.,Heal, D. J. & St
ock, M. J. (1996), Brit. J. Pharmcol. 117, 170p)。
リン再吸収阻害剤である（Buckett, W. R., Thomas, P. C. & Luscombe, G. P.
(1989). Prog. Neuro-Psychopharmacol.Biol. Psychiat. 12, 575-584 及び Lus
combe,G.P.,Hopcroft, R.H., Thomas, P. C. & Buckett, W. R.(1989). Neuroph
armacology, 28, 129-134)。研究は、これが２モードの作用によって体重を低下
させることを明らかにしている；これは満服感の増加により食物摂取量を減少さ
せる（Fantino, M. & Souquet, A. M.(1995). Int. J. Obesity, 19, 145; Half
ord, J. C. G.,Heal, D. J. & Blundell, J. E. (1995). Brit. J. Pharmacol.
114, 387p; 及び Stricker-Krongrad, A., Souquet, A. M. 6 Burlet, C.(1995)
. Int. J. Obesity, 19, 145)、かつ、これは熱発生刺激によりエネルギー消費 量を増加させる（Connoley, I. P.,Heal, D. J. & Stock,M. J. (1995). Brit.
J. Pharmacol. 114, 388P; 及び Connoley, I. P.,Frost, I.,Heal, D. J. & St
ock, M. J. (1996), Brit. J. Pharmcol. 117, 170p)。
【０００４】 オルリスタットは、摂取された脂肪を分解することに関与するリパーゼ酵素を
阻害し（Borgstrom, B.(1988), Biochem. Biophys. Acta. 962(3),308-316); そ
の結果として、吸収されなかった脂肪を糞便中に排泄させる。
阻害し（Borgstrom, B.(1988), Biochem. Biophys. Acta. 962(3),308-316); そ
の結果として、吸収されなかった脂肪を糞便中に排泄させる。
【０００５】 オルリスタットは、食欲抑制剤と組み合わせるべきではないことが報告されて
いる（The New York Times May 15 1997)。意外にも、塩酸シブトラミン１水和 物及びオルリスタットの共同適用が体重損失に関して有効な作用効果を結果とし
てもたらすことを発見した。
いる（The New York Times May 15 1997)。意外にも、塩酸シブトラミン１水和 物及びオルリスタットの共同適用が体重損失に関して有効な作用効果を結果とし
てもたらすことを発見した。
【０００６】 従って、本発明は、肥満症治療を必要とする人における肥満症の治療法を提供
し、これは、人に、治療上有効量の、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性
の塩を包含する式Ｉ：
し、これは、人に、治療上有効量の、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性
の塩を包含する式Ｉ：
【０００７】
【化５】
【０００８】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨまたはメチルを表す］の化合物及び治療上有効
量の式ＩＩ：
量の式ＩＩ：
【０００９】
【化６】
【００１０】 の化合物を適用し、この際、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を同時に、別々に
又は遂次的に適用することよりなる。
又は遂次的に適用することよりなる。
【００１１】 本発明は、次の利点を提供することができる。第一に、達成される最大体重損
失は、化合物Ｉ又は化合物ＩＩの一方の単独適用の場合に達成されるよりも大き
い。第二に、相乗的体重損失が達成され、ここで、化合物Ｉ及び化合物ＩＩを第
１の試験グループに適用することにより得られる体重損失は、式Ｉの化合物を第
２試験グループに適用して達成される総体重損失及び化合物ＩＩを第３試験グル
ープに適用することにより達成される体重損失よりも大きい。第三に、式Ｉの化
合物又は化合物ＩＩの一方の適用の後に体重損失がプラトーに達した際に他の化
合物を適用することにより、更なる体重損失が達成される。第四に、本発明では
、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物の低用量が使用でき、従って、各化合物の高
用量の適用に伴う副作用を低減させる。
失は、化合物Ｉ又は化合物ＩＩの一方の単独適用の場合に達成されるよりも大き
い。第二に、相乗的体重損失が達成され、ここで、化合物Ｉ及び化合物ＩＩを第
１の試験グループに適用することにより得られる体重損失は、式Ｉの化合物を第
２試験グループに適用して達成される総体重損失及び化合物ＩＩを第３試験グル
ープに適用することにより達成される体重損失よりも大きい。第三に、式Ｉの化
合物又は化合物ＩＩの一方の適用の後に体重損失がプラトーに達した際に他の化
合物を適用することにより、更なる体重損失が達成される。第四に、本発明では
、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物の低用量が使用でき、従って、各化合物の高
用量の適用に伴う副作用を低減させる。
【００１２】 式Ｉの有利な化合物は、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチ
ル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はその塩、例えば塩酸塩
であり、塩酸シブトラミンとして公知である。この塩酸塩の有利な形は、その１
水和物であり、塩酸シブトラミン１水和物として公知である。
ル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はその塩、例えば塩酸塩
であり、塩酸シブトラミンとして公知である。この塩酸塩の有利な形は、その１
水和物であり、塩酸シブトラミン１水和物として公知である。
【００１３】 式Ｉの化合物、例えばＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル
］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はその塩の製造及び鬱病に
おける使用が英国特許第２０９８６０２号明細書中に記載されている。パーキン
ソン氏病の治療における式Ｉの化合物、例えばＮ−｛１−［１−（４−クロロフ
ェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はそ
の塩の使用が公開ＰＣＴ出願ＷＯ８８／０６４４４号明細書に記載されている。
大脳機能障害の治療におけるＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブ
チル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はその塩の使用がＵＳ
特許第４９３９１７５号明細書中に記載されている。肥満症の治療におけるＮ−
｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩の使用が欧州特許第３９７８３１号明細書中に記載
されている。この化合物の特に有利な形は、欧州特許第２３０７４２号明細書中
に記載のＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩・１水和物（塩酸シブトラミン１水和
物）である。損傷された耐糖能（glucose tolerance )又は非インシュリン依存 性真性糖尿病を有する人の耐糖能を改善するためのＮ−｛１−［１−（４−クロ
ロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及
びその塩の使用が公開ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２０９４９号明細書中に記載されて
いる。
］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はその塩の製造及び鬱病に
おける使用が英国特許第２０９８６０２号明細書中に記載されている。パーキン
ソン氏病の治療における式Ｉの化合物、例えばＮ−｛１−［１−（４−クロロフ
ェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はそ
の塩の使用が公開ＰＣＴ出願ＷＯ８８／０６４４４号明細書に記載されている。
大脳機能障害の治療におけるＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブ
チル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はその塩の使用がＵＳ
特許第４９３９１７５号明細書中に記載されている。肥満症の治療におけるＮ−
｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩の使用が欧州特許第３９７８３１号明細書中に記載
されている。この化合物の特に有利な形は、欧州特許第２３０７４２号明細書中
に記載のＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩・１水和物（塩酸シブトラミン１水和
物）である。損傷された耐糖能（glucose tolerance )又は非インシュリン依存 性真性糖尿病を有する人の耐糖能を改善するためのＮ−｛１−［１−（４−クロ
ロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及
びその塩の使用が公開ＰＣＴ出願ＷＯ９５／２０９４９号明細書中に記載されて
いる。
【００１４】 式ＩＩの化合物は、化合物名（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホル
ムアミド−４−メチルバレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサ
デカノイック酸ラクトンを有する。これは、”Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、（
３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−トリデシル］
−２−オキセタノンとのエステル”、（−）−テトラヒドロリプスタチン、テト
ラヒドロリピスタチン及びオルリスタットとして公知である。
ムアミド−４−メチルバレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサ
デカノイック酸ラクトンを有する。これは、”Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシン、（
３Ｓ，４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−トリデシル］
−２−オキセタノンとのエステル”、（−）−テトラヒドロリプスタチン、テト
ラヒドロリピスタチン及びオルリスタットとして公知である。
【００１５】 抽出及び肥満症及び高脂血症の抑制又は予防におけるオルリスタットの使用が
ＵＳ特許第４５９８０８９号（Hoffmann-La Roche Inc.)明細書中に記載されて いる。オルリスタットの製造法は、ＵＳ特許第４９８３７４６号（Hoffmann-La
Roche Inc.)明細書中に記載されている。オルリスタット及びアカルボース（aca
rbose)を含有する組成物がＥＰ６３８３１７号（Hoffmann-La Roche AGF)明細書
中に記載されている。
ＵＳ特許第４５９８０８９号（Hoffmann-La Roche Inc.)明細書中に記載されて いる。オルリスタットの製造法は、ＵＳ特許第４９８３７４６号（Hoffmann-La
Roche Inc.)明細書中に記載されている。オルリスタット及びアカルボース（aca
rbose)を含有する組成物がＥＰ６３８３１７号（Hoffmann-La Roche AGF)明細書
中に記載されている。
【００１６】 式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有することは当業者により認められるであ
ろう。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合には、これは２つのエナン
チオマー形で存在することができる。本発明は、個々のエナンチオマー及びこれ
らエナンチオマーの混合物の使用を包含する。エナンチオマーは、当業者に公知
の方法で、例えば結晶化により分離することのできるジアステレオイソマー塩又
は複塩の形成により；例えば結晶化、気−液又は液体クロマトグラフィで分離す
ることのできるジアステレオイソマー誘導体の形成を介して；１種のエナンチオ
マーとエナンチオマー特異試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元、引
き続く変性された又は変性されなかったエナンチオマーの分離により；又はキラ
ル環境中での、例えばキラル担体、例えばシリカ上での結合キラルリガンドを用
いる又はキラル溶剤の存在中での気−液又は液体クロマトグラフィにより分割す
ることができる。所望のエナンチオマーが前記の分離法の一つにより他の化学実
体に変換されるところでは、所望のエナンチオマー形を発生するためにもう一つ
の工程が要求される。選択的に、光学的活性試薬、基質、触媒又は溶剤を使用す
る不斉合成により、又は１エナンチオマーを不斉変換（transformation)により 他に変換することにより、特異的なエナンチオマーを合成することもできる。式
Ｉの２級及び３級アミンのエナンチオマーは、１級アミンラセミ体を製造し、こ
の混合物を個々のエナンチオマーに分割し、次いで適切な光学的に純粋な１級ア
ミンエナンチオマーを所望の２級又は３級アミン生成物に変換することによって
も製造できる。
ろう。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合には、これは２つのエナン
チオマー形で存在することができる。本発明は、個々のエナンチオマー及びこれ
らエナンチオマーの混合物の使用を包含する。エナンチオマーは、当業者に公知
の方法で、例えば結晶化により分離することのできるジアステレオイソマー塩又
は複塩の形成により；例えば結晶化、気−液又は液体クロマトグラフィで分離す
ることのできるジアステレオイソマー誘導体の形成を介して；１種のエナンチオ
マーとエナンチオマー特異試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元、引
き続く変性された又は変性されなかったエナンチオマーの分離により；又はキラ
ル環境中での、例えばキラル担体、例えばシリカ上での結合キラルリガンドを用
いる又はキラル溶剤の存在中での気−液又は液体クロマトグラフィにより分割す
ることができる。所望のエナンチオマーが前記の分離法の一つにより他の化学実
体に変換されるところでは、所望のエナンチオマー形を発生するためにもう一つ
の工程が要求される。選択的に、光学的活性試薬、基質、触媒又は溶剤を使用す
る不斉合成により、又は１エナンチオマーを不斉変換（transformation)により 他に変換することにより、特異的なエナンチオマーを合成することもできる。式
Ｉの２級及び３級アミンのエナンチオマーは、１級アミンラセミ体を製造し、こ
の混合物を個々のエナンチオマーに分割し、次いで適切な光学的に純粋な１級ア
ミンエナンチオマーを所望の２級又は３級アミン生成物に変換することによって
も製造できる。
【００１７】 式Ｉの有利な化合物は、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチ
ル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−
クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン及び
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルア
ミンであり、これらのラセミ体、個々のエナンチオマー及びその混合物及びその
薬物学的に認容性のその塩をも包含する。式Ｉの詳細なエナンチオマーは、（＋
）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｒ）−
（＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−メチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、（Ｒ）−
（＋）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル
アミン及び（Ｓ）−（−）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］
−３−メチルブチルアミンである。
ル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−
クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン及び
Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルア
ミンであり、これらのラセミ体、個々のエナンチオマー及びその混合物及びその
薬物学的に認容性のその塩をも包含する。式Ｉの詳細なエナンチオマーは、（＋
）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチ
ル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｒ）−
（＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−メチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、（Ｒ）−
（＋）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル
アミン及び（Ｓ）−（−）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］
−３−メチルブチルアミンである。
【００１８】 本発明の方法で、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を、付随的に又は同時に、
例えば同時に、別々に又は遂次的に使用されるべき別々の用量単位の形で適用す
ることができる。
例えば同時に、別々に又は遂次的に使用されるべき別々の用量単位の形で適用す
ることができる。
【００１９】 他の態様で、本発明は、肥満症の治療のために同時に、別々に又は遂次的に使
用するための、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性のその塩を包含する式
Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメチルである）及び式ＩＩの化合
物を提供する。
用するための、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性のその塩を包含する式
Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメチルである）及び式ＩＩの化合
物を提供する。
【００２０】 なおもう一つの態様で、本発明は、肥満症の治療のために同時に、別々に又は
遂次的に使用するための組み合わせ製剤としての、そのエナンチオマー及び薬物
学的に認容性の塩を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメ
チルである）及び式ＩＩの化合物を提供する。
遂次的に使用するための組み合わせ製剤としての、そのエナンチオマー及び薬物
学的に認容性の塩を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメ
チルである）及び式ＩＩの化合物を提供する。
【００２１】 もう一つの態様で、本発明は、肥満症の治療のために同時に、別々に又は遂次
的に使用するための組み合わせ製剤としての、そのエナンチオマー及び薬物学的
に認容性の塩を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメチル
である）及び式ＩＩの化合物を含有する製品を提供する。
的に使用するための組み合わせ製剤としての、そのエナンチオマー及び薬物学的
に認容性の塩を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメチル
である）及び式ＩＩの化合物を含有する製品を提供する。
【００２２】 なおもう一つの態様で、本発明は、オルリスタットでの治療をも受けている患
者における肥満症の治療のための、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の
その塩を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメチルである
）及び式ＩＩの化合物の使用を提供する。
者における肥満症の治療のための、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の
その塩を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はメチルである
）及び式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００２３】 もう一つの態様で、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物及びオルリスタッ
トよりなる補助的治療を、それを必要とする患者に適用することよりなる肥満症
の治療法を提供する。
トよりなる補助的治療を、それを必要とする患者に適用することよりなる肥満症
の治療法を提供する。
【００２４】 本発明は、肥満症の治療での医薬品の製造における前記の薬剤の組み合わせ物
の使用をも提供する。付加的に、肥満症の治療で使用するための組合わせ物を提
供する。
の使用をも提供する。付加的に、肥満症の治療で使用するための組合わせ物を提
供する。
【００２５】 適用されるべき各化合物の量は、患者の年齢、症状の重傷度及びその患者の過
去の医療履歴を包含する多くの要因に依存し、常に適用する医者の診察判断の範
囲内にあるが、一般に、適用されるべき式Ｉの化合物の用量は０.１〜５０ｍｇ 、有利に１〜３０ｍｇ／dayの範囲内で、１回又は数回の投与で与えられ、より 有利には、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇ/day、最も有
利には２０ｍｇである。適用されるべきオルリスタットの用量は、５０〜１４４
０ｍｇの範囲内であり、１回又は数回で、有利には１日３回で与えられ、より有
利には、１２０〜７２０ｍｇの範囲で、最も有利には１２０〜３６０ｍｇの範囲
である。式Ｉの化合物、有利に塩酸シブトラミン１水和物は、任意の公知の薬剤
適用形で適用することができる。オルリスタットは経口で適用するのが有利であ
る。
去の医療履歴を包含する多くの要因に依存し、常に適用する医者の診察判断の範
囲内にあるが、一般に、適用されるべき式Ｉの化合物の用量は０.１〜５０ｍｇ 、有利に１〜３０ｍｇ／dayの範囲内で、１回又は数回の投与で与えられ、より 有利には、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇ/day、最も有
利には２０ｍｇである。適用されるべきオルリスタットの用量は、５０〜１４４
０ｍｇの範囲内であり、１回又は数回で、有利には１日３回で与えられ、より有
利には、１２０〜７２０ｍｇの範囲で、最も有利には１２０〜３６０ｍｇの範囲
である。式Ｉの化合物、有利に塩酸シブトラミン１水和物は、任意の公知の薬剤
適用形で適用することができる。オルリスタットは経口で適用するのが有利であ
る。
【００２６】 本発明の有利な１実施態様では、塩酸シブトラミン１水和物を１日１回、有利
には、先ず朝に適用し、かつオルリスタットを食事と共に又は食前に１日３回適
用する。塩酸シブトラミン１水和物を１日１回２０ｍｇ又は３０ｍｇ適用し、オ
ルリスタットの用量は１２０ｍｇであり、１日３回食事と共に又は食前に適用す
る。最も有利には、塩酸シブトラミン１水和物の用量を、オルリスタットの最初
の適用の前に、有利に、オルリスタットの最初の適用の前３０分〜３時間の範囲
内に、例えば３０分、１時間、１.５時間、２時間、２.５時間又は３時間に与え
る。
には、先ず朝に適用し、かつオルリスタットを食事と共に又は食前に１日３回適
用する。塩酸シブトラミン１水和物を１日１回２０ｍｇ又は３０ｍｇ適用し、オ
ルリスタットの用量は１２０ｍｇであり、１日３回食事と共に又は食前に適用す
る。最も有利には、塩酸シブトラミン１水和物の用量を、オルリスタットの最初
の適用の前に、有利に、オルリスタットの最初の適用の前３０分〜３時間の範囲
内に、例えば３０分、１時間、１.５時間、２時間、２.５時間又は３時間に与え
る。
【００２７】 本発明のもう一つの態様では、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の塩
を包含する式Ｉ：
を包含する式Ｉ：
【００２８】
【化７】
【００２９】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨまたはメチルを表す］の化合物及び式ＩＩ：
【００３０】
【化８】
【００３１】 の化合物を、薬物学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組み合わせて含有する薬剤
組成物が提供される。
組成物が提供される。
【００３２】 経口適用形は、本発明における使用のための有利な組成物であり、このような
適用のための公知薬剤形、例えば錠剤、カプセル、顆粒、シロップ及び水性又は
油性懸濁液がある。これら組成物の製造で使用される賦形剤は、調剤文献に公知
の賦形剤である。錠剤は、活性化合物と填料、例えばリン酸カルシウム、崩壊剤
、例えばトウモロコシ澱粉；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤
、例えば微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン及び公知方法で混合物を打
錠することを可能にする文献中に公知の他の任意の成分との混合物から製造する
ことができる。錠剤は、所望の場合には、公知の方法及び賦形剤を用いてコーテ
イングすることができ、これには、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートを用いるエンテリックコーテイングが包含されうる。錠剤は本発明の
化合物を持続的に放出するように当業者に公知の方法で処方することができる。
このような錠剤は、所望の場合には、公知方法、例えば酢酸セルロースフタレー
トの使用によりエンテリックコーテイングを施すことができる。同様に、カプセ
ル、例えば活性化合物を賦形剤不含又は添加された賦形剤と共に含有する硬質又
は軟質ゼラチンカプセルが公知方法で製造でき、所望によっては、公知方法での
エンテリックコーテイングを備えていてよい。カプセルの内容物を、活性化合物
を持続的に放出するような公知方法を用いて処方することができる。錠剤及びカ
プセルは、有利に、それぞれ式Ｉの化合物１〜５０ｍｇ及びオルリスタット１〜
３６０ｍｇを含有することができる。
適用のための公知薬剤形、例えば錠剤、カプセル、顆粒、シロップ及び水性又は
油性懸濁液がある。これら組成物の製造で使用される賦形剤は、調剤文献に公知
の賦形剤である。錠剤は、活性化合物と填料、例えばリン酸カルシウム、崩壊剤
、例えばトウモロコシ澱粉；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤
、例えば微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン及び公知方法で混合物を打
錠することを可能にする文献中に公知の他の任意の成分との混合物から製造する
ことができる。錠剤は、所望の場合には、公知の方法及び賦形剤を用いてコーテ
イングすることができ、これには、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートを用いるエンテリックコーテイングが包含されうる。錠剤は本発明の
化合物を持続的に放出するように当業者に公知の方法で処方することができる。
このような錠剤は、所望の場合には、公知方法、例えば酢酸セルロースフタレー
トの使用によりエンテリックコーテイングを施すことができる。同様に、カプセ
ル、例えば活性化合物を賦形剤不含又は添加された賦形剤と共に含有する硬質又
は軟質ゼラチンカプセルが公知方法で製造でき、所望によっては、公知方法での
エンテリックコーテイングを備えていてよい。カプセルの内容物を、活性化合物
を持続的に放出するような公知方法を用いて処方することができる。錠剤及びカ
プセルは、有利に、それぞれ式Ｉの化合物１〜５０ｍｇ及びオルリスタット１〜
３６０ｍｇを含有することができる。
【００３３】 経口適用のための他の適用形には、例えば水性媒体中に無害な懸濁化剤、例え
ばカルボキシメチルセルロースナトリウムの存在下での活性化合物を含有する水
性懸濁液及び適当な植物油、例えば落花生油中の活性化合物の油性懸濁液が包含
される。活性化合物は付加的な賦形剤を含有する又は含有しない顆粒中に処方す
ることができる。顆粒は、直接患者により服用することができるか又は服用の前
に適当な液体担持剤（例えば水）に添加することができる。顆粒は、崩壊剤、例
えば液体媒体中での分散を促進するために、酸及び炭酸塩又は重炭酸塩から形成
される発泡性カップルを含有していて良い。
ばカルボキシメチルセルロースナトリウムの存在下での活性化合物を含有する水
性懸濁液及び適当な植物油、例えば落花生油中の活性化合物の油性懸濁液が包含
される。活性化合物は付加的な賦形剤を含有する又は含有しない顆粒中に処方す
ることができる。顆粒は、直接患者により服用することができるか又は服用の前
に適当な液体担持剤（例えば水）に添加することができる。顆粒は、崩壊剤、例
えば液体媒体中での分散を促進するために、酸及び炭酸塩又は重炭酸塩から形成
される発泡性カップルを含有していて良い。
【００３４】 式Ｉの化合物及びオルリスタットは、患者が口腔中に保持して活性化合物が口
腔粘膜を通って適用されるような組成物中に処方することができる。
腔粘膜を通って適用されるような組成物中に処方することができる。
【００３５】 直腸適用に好適である式Ｉの化合物の適用形は、そのような適用のために公知
の薬剤形、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールベースの坐剤である。
の薬剤形、例えばカカオ脂又はポリエチレングリコールベースの坐剤である。
【００３６】 非経腸適用のために好適な式Ｉの化合物の適用形は、そのような適用のために
公知の薬剤形、例えば滅菌された懸濁液又は適当な溶剤中の滅菌された溶液であ
る。
公知の薬剤形、例えば滅菌された懸濁液又は適当な溶剤中の滅菌された溶液であ
る。
【００３７】 局所適用のための式Ｉの化合物の適用形は、その中に本発明の薬物学的に活性
の化合物が分散されてその化合物が皮膚と接触して経皮的に化合物を適用するよ
うにされているマトリックスを含有していてよい。好適な経皮組成物は、薬物学
的に活性の化合物と局所用ベヒクル、例えば鉱油、ワセリン及び／又はワックス
、例えばパラフィンワックス又はミツロウとを、経皮力促進剤、例えばジメチル
スルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に混合することにより製造するこ
とができる。活性化合物を、薬物学的に認容性のクリーム、ジェル又は軟膏ベー
ス中に分散させることもできる。局所適用処方物中に含有される各々の活性化合
物の量は、各々の化合物の治療上有効な量がこの局所適用処方物が皮膚上に存在
することが意図されている時間の間に交付されるような量であるべきである。
の化合物が分散されてその化合物が皮膚と接触して経皮的に化合物を適用するよ
うにされているマトリックスを含有していてよい。好適な経皮組成物は、薬物学
的に活性の化合物と局所用ベヒクル、例えば鉱油、ワセリン及び／又はワックス
、例えばパラフィンワックス又はミツロウとを、経皮力促進剤、例えばジメチル
スルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に混合することにより製造するこ
とができる。活性化合物を、薬物学的に認容性のクリーム、ジェル又は軟膏ベー
ス中に分散させることもできる。局所適用処方物中に含有される各々の活性化合
物の量は、各々の化合物の治療上有効な量がこの局所適用処方物が皮膚上に存在
することが意図されている時間の間に交付されるような量であるべきである。
【００３８】 式Ｉの化合物は、患者の口腔又は鼻腔中にエーロゾルとして分散される組成物
中に処方することができる。このようなエーロゾルは、ポンプパックから又は揮
発性噴射剤を含有する加圧パックから適用することができる。
中に処方することができる。このようなエーロゾルは、ポンプパックから又は揮
発性噴射剤を含有する加圧パックから適用することができる。
【００３９】 式Ｉの化合物は、外部供給源からの連続的注入により、例えば静脈注入により
又は体内に設置された化合物の供給源から適用することもできる。内部供給源に
は、例えば浸透圧により連続的に放出される注入されるべき化合物を含有する埋
め込まれたリザーバー（reservoir)及び（ａ）液体、例えばドデカノエート塩又
は親油性エステルのような非常に発泡性の水溶性誘導体の形で注入されるべき化
合物の油性懸濁液又は（ｂ）注入されるべき化合物用の埋め込み支持体、例えば
合成樹脂又はワックス状物質の形の固体であってよい埋め込み体が包含される。
この支持体は、全ての化合物を含有する単一体又は各々が分散されるべき化合物
の一部を含有する一連の複数体であってよい。内部供給源中に存在する活性化合
物の量は、各化合物の治療上有効な量が長時間にわたり交付されるような量であ
るべきである。
又は体内に設置された化合物の供給源から適用することもできる。内部供給源に
は、例えば浸透圧により連続的に放出される注入されるべき化合物を含有する埋
め込まれたリザーバー（reservoir)及び（ａ）液体、例えばドデカノエート塩又
は親油性エステルのような非常に発泡性の水溶性誘導体の形で注入されるべき化
合物の油性懸濁液又は（ｂ）注入されるべき化合物用の埋め込み支持体、例えば
合成樹脂又はワックス状物質の形の固体であってよい埋め込み体が包含される。
この支持体は、全ての化合物を含有する単一体又は各々が分散されるべき化合物
の一部を含有する一連の複数体であってよい。内部供給源中に存在する活性化合
物の量は、各化合物の治療上有効な量が長時間にわたり交付されるような量であ
るべきである。
【００４０】 ある処方物中では、本発明の化合物を、例えば流体エネルギーミリングにより
得られるような非常に小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利であり得る。
得られるような非常に小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利であり得る。
【００４１】 本発明の組成物中で、活性化合物は、所望の場合には他の相容性の薬物学的活
性成分と関連させることができる。場合によっては、本発明の化合物と一緒にビ
タミン補充物を適用することができる。
性成分と関連させることができる。場合によっては、本発明の化合物と一緒にビ
タミン補充物を適用することができる。
【００４２】 式Ｉの化合物及びオルリスタットの双方が配合された薬剤組成物は、本発明の
重要な態様である。このような薬剤組成物は、治療上有効量の各化合物を含有す
る。各適用単位は、双方の化合物の１日用量を含有するか、又は１日用量の一部
、例えば用量の３分の１を含有することができる。各適用単位は、化合物の１種
の全用量及び他の化合物の用量の一部を含有することもできる。このような場合
には、患者は、毎日、この組み合わせ適用単位の１つ及び他の化合物のみを含有
する１以上の単位を適用することができる。
重要な態様である。このような薬剤組成物は、治療上有効量の各化合物を含有す
る。各適用単位は、双方の化合物の１日用量を含有するか、又は１日用量の一部
、例えば用量の３分の１を含有することができる。各適用単位は、化合物の１種
の全用量及び他の化合物の用量の一部を含有することもできる。このような場合
には、患者は、毎日、この組み合わせ適用単位の１つ及び他の化合物のみを含有
する１以上の単位を適用することができる。
【００４３】 薬剤組成物の製造における本発明の化合物の使用を次の記載で説明する。この
記載中で、「活性化合物」なる用語は、他に記載のないがぎり、本発明の１方又
は双方の化合物を意味する。
記載中で、「活性化合物」なる用語は、他に記載のないがぎり、本発明の１方又
は双方の化合物を意味する。
【００４４】 ａ）カプセル カプセルの製造時に、活性化合物１０質量部及び乳糖２４０質量部を解凝集さ
せ、配合させる。この混合物をゼラチン硬カプセル中に充填し、各カプセルに活
性化合物の単位用量又は単位用量の一部を含有させる。
せ、配合させる。この混合物をゼラチン硬カプセル中に充填し、各カプセルに活
性化合物の単位用量又は単位用量の一部を含有させる。
【００４５】 ｂ）錠剤 錠剤を次の成分から製造する： 質量部 活性化合物 １０ 乳糖 １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、乳糖及び澱粉の一部分を解凝集させ、配合させ、得られる混合物
をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液と一緒に造粒させる。乾燥顆粒を
ステアリン酸マグネシウム及び残りの澱粉と配合させる。次いで、この混合物を
打錠機中で圧縮して、各々、活性化合物の単位用量又は単位用量の一部を含有す
る錠剤を生じさせる。
をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液と一緒に造粒させる。乾燥顆粒を
ステアリン酸マグネシウム及び残りの澱粉と配合させる。次いで、この混合物を
打錠機中で圧縮して、各々、活性化合物の単位用量又は単位用量の一部を含有す
る錠剤を生じさせる。
【００４６】 エンテリックコーテイングされた錠剤 先の（ｂ）に記載の方法で錠剤を製造する。この錠剤に、エタノール：ジクロ
ロメタン（１：１）中のセルロースアセテートフタレート２０％およびジエチル
フタレート３％の溶液を用いて、慣用法でエンテリックコーテイングを施こす。
ロメタン（１：１）中のセルロースアセテートフタレート２０％およびジエチル
フタレート３％の溶液を用いて、慣用法でエンテリックコーテイングを施こす。
【００４７】 ｄ）坐剤（式Ｉの化合物のみ） 坐剤の製造において、活性化合物１００質量部をトリグリセリド坐剤基剤１３
００質量部中に配合導入し、形成された混合物を、各々が治療に有効な量の活性
成分を含有する坐剤に成形する。
００質量部中に配合導入し、形成された混合物を、各々が治療に有効な量の活性
成分を含有する坐剤に成形する。
【００４８】 処方１ 次の成分を用いて、ゼラチン硬カプセルを製造する： 量（ｍｇ／カプセル） 塩酸シブトラミン１水和物 ２０ オルリスタット １２０ 澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ３５０ 処方２ 次の成分を用いて錠剤を製造する： 量（ｍｇ／錠） 塩酸シブトラミン１水和物 １０ オルリスタット １２０ 微結晶性セルロース ４００ シリカ １０ ステアリン酸 ５ 合計 ５４５ 成分を配合し、圧縮して、各々が質量５４５ｍｇを有する錠剤を形成させる。
【００４９】 本発明の利点を、次の１以上の調査により証明することができる。
【００５０】 調査１ 正常の雄スプレーグ−ダウレイＣＤラッテ（ｎ＝８−１２）の群に次の処置を
行う： ａ）第１群；毎日塩酸シブトラミン１水和物（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ
）＋オルリスタットベヒクルｐｏを適用 ｂ）第２群；１日２回（bidaily)オルリスタットｐｏ（例えば１０、２０、３０
又は４０ ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、有利に１０又は２０ｍｇ／ｋｇ）＋シブトラミン
ベヒクルｐｏを適用 ｃ）第３群；塩酸シブトラミン１水和物及びオルリスタットの用量での組み合わ
せｐｏ処置 ｄ）第４群；対照、シブトラミン及びオルリスタットベヒクルのｐｏ適用。
行う： ａ）第１群；毎日塩酸シブトラミン１水和物（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ
）＋オルリスタットベヒクルｐｏを適用 ｂ）第２群；１日２回（bidaily)オルリスタットｐｏ（例えば１０、２０、３０
又は４０ ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、有利に１０又は２０ｍｇ／ｋｇ）＋シブトラミン
ベヒクルｐｏを適用 ｃ）第３群；塩酸シブトラミン１水和物及びオルリスタットの用量での組み合わ
せｐｏ処置 ｄ）第４群；対照、シブトラミン及びオルリスタットベヒクルのｐｏ適用。
【００５１】 ラッテに自由に高脂肪餌を摂取させる。餌摂取量、水摂取量及び体重を毎日測
定し、処置期間は１５、２１又は２８日である。各群の動物の体重間の統計的比
較の結果は、本発明の利点を証明している。
定し、処置期間は１５、２１又は２８日である。各群の動物の体重間の統計的比
較の結果は、本発明の利点を証明している。
【００５２】 調査２ 高脂肪餌で保持した肥満雌Zuckerラッテ（ｎ＝８−１２）の群に次の処置を行
う： ａ）第１群：塩酸シブトラミン１水和物をベヒクル処置対照（１、３又は１０ｍ
ｇ／ｋｇ ｐｏ）と比較して有意に体重を減少する用量で１４日間毎日適用。次
の１４日間の毎日の処置は、同じ量の塩酸シブトラミン１水和物ｐｏ＋１用量の
オルリスタット（例えば１０、２０、３０又は４０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、有利に１
０又は２０ｍｇ／ｋｇ）。
う： ａ）第１群：塩酸シブトラミン１水和物をベヒクル処置対照（１、３又は１０ｍ
ｇ／ｋｇ ｐｏ）と比較して有意に体重を減少する用量で１４日間毎日適用。次
の１４日間の毎日の処置は、同じ量の塩酸シブトラミン１水和物ｐｏ＋１用量の
オルリスタット（例えば１０、２０、３０又は４０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、有利に１
０又は２０ｍｇ／ｋｇ）。
【００５３】 ｂ）第２群；塩酸シブトラミン１水和物ｐｏを１４日間毎日適用。次の１４日間
の毎日の処置は、シブトラミンｐｏ及びオルリスタットベヒクルｐｏ。
の毎日の処置は、シブトラミンｐｏ及びオルリスタットベヒクルｐｏ。
【００５４】 ｃ）第３群；毎日塩酸シブトラミン１水和物ベヒクルｐｏ適用１４日間に引き続
き、次の１４日間は塩酸シブトラミン１水和物ベヒクルｐｏ及びオルリスタット
ベヒクルｐｏでの組み合わせ処置を行う。
き、次の１４日間は塩酸シブトラミン１水和物ベヒクルｐｏ及びオルリスタット
ベヒクルｐｏでの組み合わせ処置を行う。
【００５５】 各群の動物の体重間の統計的比較は、本発明の利点を示す結果を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｋ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA17 GA16 MA02 MA04 NA14 ZA70 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA08 MA02 MA04 NA14 ZA70 ZC75
Claims (8)
- 【請求項１】 肥満症を治療する必要のある人における肥満症の治療法にお
いて、これは、人に、治療上有効量の、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容
性の塩を包含する式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨまたはメチルを表す］の化合物を、かつ治療上
有効量の式ＩＩ： 【化２】 の化合物を適用し、この際、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を同時に、別々に
又は遂次的に適用することを特徴とする、肥満症の治療法。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物は、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）
シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン又はその塩であ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物の適用の前３０分〜３時間
に適用する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 肥満症の治療のために、同時に、別々に又は遂次的に使用す
るための、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の塩を包含する式Ｉの化合
物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はメチルである）及び式ＩＩの化合物。 - 【請求項５】 肥満症の治療のために同時に、別々に又は遂次的に使用する
ための組み合わせ製剤としての、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の塩
を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はメチルである）及
び式ＩＩの化合物。 - 【請求項６】 肥満症の治療のために同時に、別々に又は遂次的に使用する
ための組み合わせ製剤としての、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の塩
を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はメチルである）及
び式ＩＩの化合物を含有する製品。 - 【請求項７】 オルリスタットでの治療をも受けている患者における肥満症
の治療のための医薬品の製造における、そのエナンチオマー及び薬物学的に認容
性の塩を包含する式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はメチルであ
る）の使用。 - 【請求項８】 そのエナンチオマー及び薬物学的に認容性の塩を包含する式
Ｉ： 【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨまたはメチルを表す］の化合物及び式ＩＩ： 【化４】 の化合物を、薬物学的に認容性の希釈剤又は担持剤と共に含有する、薬剤組成物
。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9727131.6 | 1997-12-24 | ||
| GBGB9727131.6A GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1998/008249 WO1999033450A2 (en) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001527036A true JP2001527036A (ja) | 2001-12-25 |
Family
ID=10824083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000526207A Pending JP2001527036A (ja) | 1997-12-24 | 1998-12-16 | 治療剤 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403641B2 (ja) |
| EP (1) | EP1039900B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001527036A (ja) |
| KR (1) | KR20010033531A (ja) |
| CN (1) | CN1134257C (ja) |
| AT (1) | ATE268174T1 (ja) |
| AU (1) | AU758181B2 (ja) |
| BG (1) | BG104568A (ja) |
| BR (1) | BR9814498A (ja) |
| CA (1) | CA2315259A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20002392A3 (ja) |
| DE (1) | DE69824313T2 (ja) |
| DK (1) | DK1039900T3 (ja) |
| ES (1) | ES2222001T3 (ja) |
| GB (1) | GB9727131D0 (ja) |
| HK (1) | HK1034446A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0300615A3 (ja) |
| IL (1) | IL136733A (ja) |
| NO (1) | NO20003313L (ja) |
| NZ (1) | NZ505686A (ja) |
| PL (1) | PL342099A1 (ja) |
| PT (1) | PT1039900E (ja) |
| SK (1) | SK9492000A3 (ja) |
| TR (1) | TR200001869T2 (ja) |
| UA (1) | UA70310C2 (ja) |
| WO (1) | WO1999033450A2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
| CN103443992A (zh) * | 2011-03-04 | 2013-12-11 | 株式会社普利司通 | 非水电解液用添加剂、非水电解液和非水电解液二次电池 |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
| US6339106B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-01-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction |
| US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
| US6974838B2 (en) | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
| GB9914744D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6399826B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-06-04 | Sepracor Inc. | Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain |
| DE60106623T2 (de) | 2000-07-28 | 2006-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Neue pharmazeutische zusammensetzung |
| WO2002083631A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| US6730319B2 (en) * | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| CA2530634A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Menachem Rubinstein | Methods of treating obesity and related disorders using tellurium and selenium compounds |
| US20050131074A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-16 | Beckman Kristen M. | Methods for treating metabolic syndrome |
| AU2005239788A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | University Of Copenhagen | Flaxseeds for body weight management |
| EP2625968A1 (en) | 2007-09-12 | 2013-08-14 | Københavns Universitet | Composition and methods for increasing the suppression of hunger and reducing the digestibility of non-fat energy satiety |
| US20090214682A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Heuer Marvin A | Composition and methods for weight loss in a subject |
| CN102872062A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗或预防肥胖症以及代谢综合症的药物组合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52768B1 (en) | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| CA1328881C (en) | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
| GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| GB8704777D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| JP2675573B2 (ja) | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
| IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
| CA2128044C (en) | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| US5459164A (en) | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
-
1997
- 1997-12-24 GB GBGB9727131.6A patent/GB9727131D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-16 DE DE69824313T patent/DE69824313T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 CZ CZ20002392A patent/CZ20002392A3/cs unknown
- 1998-12-16 PL PL98342099A patent/PL342099A1/xx unknown
- 1998-12-16 JP JP2000526207A patent/JP2001527036A/ja active Pending
- 1998-12-16 EP EP98966345A patent/EP1039900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 DK DK98966345T patent/DK1039900T3/da active
- 1998-12-16 AT AT98966345T patent/ATE268174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 IL IL13673398A patent/IL136733A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 KR KR1020007007034A patent/KR20010033531A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CA CA002315259A patent/CA2315259A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-16 PT PT98966345T patent/PT1039900E/pt unknown
- 1998-12-16 ES ES98966345T patent/ES2222001T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 WO PCT/EP1998/008249 patent/WO1999033450A2/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 BR BR9814498-7A patent/BR9814498A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 SK SK949-2000A patent/SK9492000A3/sk unknown
- 1998-12-16 HU HU0300615A patent/HUP0300615A3/hu unknown
- 1998-12-16 CN CNB988137399A patent/CN1134257C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 NZ NZ505686A patent/NZ505686A/en unknown
- 1998-12-16 TR TR2000/01869T patent/TR200001869T2/xx unknown
- 1998-12-16 UA UA2000074417A patent/UA70310C2/uk unknown
- 1998-12-16 US US09/212,249 patent/US6403641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 AU AU22738/99A patent/AU758181B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-23 NO NO20003313A patent/NO20003313L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 BG BG104568A patent/BG104568A/bg unknown
-
2001
- 2001-07-13 HK HK01104909A patent/HK1034446A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103443992A (zh) * | 2011-03-04 | 2013-12-11 | 株式会社普利司通 | 非水电解液用添加剂、非水电解液和非水电解液二次电池 |
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1039900B1 (en) | 2004-06-02 |
| DE69824313T2 (de) | 2005-08-25 |
| GB9727131D0 (en) | 1998-02-25 |
| US6403641B2 (en) | 2002-06-11 |
| CN1134257C (zh) | 2004-01-14 |
| NO20003313L (no) | 2000-08-11 |
| TR200001869T2 (tr) | 2000-10-23 |
| PL342099A1 (en) | 2001-05-21 |
| ES2222001T3 (es) | 2005-01-16 |
| SK9492000A3 (en) | 2001-07-10 |
| UA70310C2 (uk) | 2004-10-15 |
| NZ505686A (en) | 2002-07-26 |
| IL136733A (en) | 2004-08-31 |
| WO1999033450A2 (en) | 1999-07-08 |
| IL136733A0 (en) | 2001-06-14 |
| AU2273899A (en) | 1999-07-19 |
| DE69824313D1 (de) | 2004-07-08 |
| WO1999033450A3 (en) | 1999-09-02 |
| ATE268174T1 (de) | 2004-06-15 |
| CN1284872A (zh) | 2001-02-21 |
| BG104568A (bg) | 2001-02-28 |
| PT1039900E (pt) | 2004-09-30 |
| HK1034446A1 (en) | 2001-10-26 |
| NO20003313D0 (no) | 2000-06-23 |
| DK1039900T3 (da) | 2004-10-04 |
| AU758181B2 (en) | 2003-03-20 |
| BR9814498A (pt) | 2000-10-10 |
| EP1039900A2 (en) | 2000-10-04 |
| US20020010160A1 (en) | 2002-01-24 |
| HUP0300615A3 (en) | 2005-04-28 |
| CA2315259A1 (en) | 1999-07-08 |
| HUP0300615A2 (hu) | 2003-07-28 |
| KR20010033531A (ko) | 2001-04-25 |
| CZ20002392A3 (cs) | 2002-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU773188C (en) | Method of treating eating disorders | |
| JP2001527036A (ja) | 治療剤 | |
| WO2000056318A1 (en) | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia | |
| RU2229289C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат | |
| AU773490B2 (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| JP2002539254A (ja) | 血小板粘着性を低下させるための治療 | |
| RU2234917C2 (ru) | Терапевтические средства | |
| WO2000056312A1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| JP2002539255A (ja) | 体重増加に関係する癌の治療 | |
| JP2002539249A (ja) | 裂孔ヘルニアの治療 | |
| JP2002539252A (ja) | 胆石の治療 | |
| MXPA00006201A (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| JP2002539253A (ja) | 妊娠後の減量 |