RU2229289C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2229289C2 RU2229289C2 RU2002102076/14A RU2002102076A RU2229289C2 RU 2229289 C2 RU2229289 C2 RU 2229289C2 RU 2002102076/14 A RU2002102076/14 A RU 2002102076/14A RU 2002102076 A RU2002102076 A RU 2002102076A RU 2229289 C2 RU2229289 C2 RU 2229289C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- orlistat
- treatment
- Prior art date
Links
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 title abstract description 23
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 title abstract description 22
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 title abstract description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 229960005303 sibutramine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 description 8
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- -1 N-formyl-L-leucine ester Chemical class 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UWAOJIWUVCMBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical group C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-OAHLLOKOSA-N (1r)-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1([C@@H](CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-HNNXBMFYSA-N (1s)-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1([C@H](CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- FKUNIADJSAJLGB-FWEHEUNISA-N (2s,3s,5s)-5-[(2s)-2-formamido-4-methylpentanoyl]oxy-2-hexyl-3-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@H](O)[C@H](CCCCCC)C(O)=O FKUNIADJSAJLGB-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- RSOUWOFYULUWNE-ACRUOGEOSA-N (3s,4s)-3-hexyl-4-[(2s)-2-hydroxytridecyl]oxetan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC RSOUWOFYULUWNE-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(CC(C)C)NC)CCC1 PLXKZKLXYHLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000034991 Hiatal Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020028 Hiatus hernia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010065508 Orthostatic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000012953 diaphragmitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и терапии, и касается лечения патологических состояний, связанных с ожирением. Для этого предлагают использовать сочетанное введение сибутрамина и орлистата, в частности, в виде фармацевтической композиции. Изобретение обеспечивает дополнительный синергичный эффект лечения при достижении постоянного значения потери массы тела и уменьшение побочных эффектов терапии. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу лечения и предупреждения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, и к продуктам и фармацевтическим композициям, пригодным для использования такого способа. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, путем приема сибутрамина или его соли или метаболита и орлистата и к продуктам и композициям, содержащим такие соединения.
Оба соединения - моногидрат гидрохлорида сибутрамина и орлистат - в настоящее время разработаны для использования при лечении ожирения. Однако эти два соединения обеспечивают потерю массы с помощью совершенно разных механизмов.
Сибутрамин - это 5-гидрокситриптамин и ингибитор повторного поглощения норадреналина in vivo (Buckett, W.R., Thomas, P.C. & Luscombe, G.P. (1988). Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat, 12, 575 - 584 and Luscombe, G.P., Hopcroft, R.H., Thomas, P.C. & Buckett, W.R. (1989). Neuropharmacology, 28, 129-134). Испытания показали, что он уменьшает массу тела посредством двойного действия; он уменьшает потребление пищи за счет усиления чувства сытости (Fantino, М. & Souquet, A. - M. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145; Halford, J.C.G., Heal, D.J. & Blundell, J.E. (1995). Brit. J. Pharmacol, 114, 387P; and Stricker-Krongrad, A., Souquet, A.-M. & Buriet, C. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145) и он увеличивает затраты энергии путем стимулирования термогенеза (Connoley, I.P., Heal, D.J. & Stock, M.J. (1995). Brit. J. Pharmacol, 114, 388P; and Connoley, I.P., Frost, I., Heal, D.J. & Stock, M.J. (1996). Brit. J. Pharmacol, 117, 170P).
Орлистат ингибирует ферменты липазы, которые ответственны за разрушение съеденного жира (Borgstrom, В. (1988). Biochem. Biophys. Acta. 962, (3), 308-316); вследствие этого невсосавшийся жир выводится с фекалиями.
Сообщали, что орлистат нельзя комбинировать со средствами, подавляющими аппетит (The New York Times, May 15 1997). Неожиданно было обнаружено, что совместный прием моногидрата гидрохлорида сибутрамина и орлистата оказывает благоприятное воздействие, приводящее к уменьшению массы.
В соответствии с этим настоящее изобретение предоставляет способ лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает прием человеком терапевтически эффективного количества соединения формулы I:
включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в которых R1 и R2 независимо означают Н или метил, и эффективного с терапевтической точки зрения количества соединения формулы II:
причем соединение формулы I и соединение формулы II принимаются одновременно, по отдельности или последовательно.
Настоящее изобретение может предоставить следующие преимущества. Во-первых, достигающийся благоприятный эффект больше, чем эффект, достигающийся путем приема одного соединения формулы I или соединения формулы II. Во-вторых, обеспечивается синергический эффект, при котором благоприятный эффект, достигающийся приемом соединения формулы I и соединения формулы II в первой группе испытуемых, больше, чем благоприятный эффект, достигающийся приемом соединения формулы I во второй группе испытуемых, и больше, чем благоприятный эффект, достигающийся приемом соединения формулы II в третьей группе испытуемых. В третьих, тогда как после приема соединения формулы I или соединения формулы II потеря массы достигает постоянного значения, прием второго соединения обеспечивает дополнительный благоприятный эффект. В четвертых, в настоящем изобретении можно принимать меньшие дозы соединения формулы I и соединения формулы II, что уменьшает побочные эффекты, связанные с приемом более высокой дозы каждого соединения.
Термин "сопутствующие патологические состояния, связанные с ожирением" при использовании в настоящем документе означает патологическое состояние, которое, как известно специалистам в данной области техники, сопутствует ожирению. Значения этого термина включают (но не ограничиваются только ими) следующее: диабет, включая инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, гипертензию, коронарный тромбоз, удар, депрессию, беспокойство, психозы (например, шизофрению), позднюю дискинезию, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных препаратов, наркоманию, расстройства познавательной способности, болезнь Альцгеймера, церебральную ишемию, навязчиво-компульсивное поведение, приступы панического состояния, социальные фобии, нарушения питания, такие как чрезмерный аппетит, потерю аппетита, обильную еду всухомятку, синдромы, связанные с нарушением липидного обмена, гипергликемию, гиперлипидемию и стресс у млекопитающих, в особенности у человека.
Кроме того, настоящее изобретение может применяться для лечения или предупреждения заболеваний обмена и возникающих вследствие этого патологических состояний, например повышенного термогенеза без физической нагрузки и повышенной скорости обмена, половой дисфункции, приступов апноэ во сне, предменструального синдрома, недержания мочи, включая недержание мочи при напряжении, повышенной активности, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и рефлюкс-эзофагита, болей, в особенности невропатических болей, увеличения массы, в особенности сопутствующего лекарственной терапии, синдрома хронической усталости, остеоартрита и подагры, разновидностей рака, связанных с увеличением массы, менструальной дисфункции, камней в желчном пузыре, ортостатической гипертензии и легочной гипертензии.
Настоящее изобретение может применяться для предупреждения сердечнососудистых заболеваний и для уменьшения адгезии тромбоцитов, для содействия уменьшению массы после беременности, для ослабления тяги к курению и содействия уменьшению массы после прекращения курения. Настоящее изобретение также может применяться для снижения уровней мочевой кислоты и липидов у млекопитающих, в особенности у человека.
Предпочтительным соединением формулы I является N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин или его соль, например хлористоводородная соль, известная под названием гидрохлорида сибутрамина. Предпочтительной формой этого гидрохлорида является его моногидрат, известный под названием моногидрата гидрохлорида сибутрамина.
Получение и применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин и его соли, при лечении депрессии описано в Описании изобретения к патенту Великобритании 2098602. Применение соединений формулы I, таких как N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин и его соли, при лечении болезни Паркинсона описано в опубликованной заявке РСТ WO 88/06444. Применение N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламина и его солей при лечении нарушений функций головного мозга описано в патенте США 4939175. Применение N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламингидрохлорида при лечении ожирения описано в Европейском патенте 397831. Особенно предпочтительной формой этого соединения является моногидрат N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламингидрохлорида (моногидрат гидрохлорида сибутрамина), которая описана в Европейском патенте 230742. Применение N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламина и его солей для улучшения толерантности к глюкозе у людей с нарушенной толерантностью к глюкозе или инсулиннезависимым сахарным диабетом описано в опубликованной заявке РСТ WO 95/20949.
Соединение формулы II имеет химическое название: лактон (2S, 3S, 5S)-5[(S)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидроксигексадекановой кислоты. Он также известен под названиями "сложный эфир N-формил-L-лейцина с (3S, 4S)-3-гексил-4-[(2S)-2-гидрокситридецил]-2-оксетаноном", (-)-тетрагидролипстатин, тетрагидролипистатин и орлистат.
Экстракция и применение орлистата при лечении и предотвращении ожирения и гиперлипемии описано в патенте США 4598089 (Hoffmann-La Roche Inc.). Способ получения орлистата описан в патенте США 4983746 (Hoffmann-La Roche Inc.). Композиция, включающая орлистат и акарбозу, описана в ЕР 638317 (Hoffmann-La Roche AGF).
Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что соединения формулы I содержат хиральный центр. Если соединение формулы I содержит один хиральный центр, то оно может существовать в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает использование отдельных энантиомеров и смесей энантиомеров. Энантиомеры можно разделить способами, известными специалисту в данной области техники, например путем получения диастереизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, с помощью кристаллизации; путем получения диастереизомерных производных, которые можно разделить, например, с помощью кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; с помощью селективной реакции одного энантиомера с энантиомерно-специфическим реагентом, например с помощью ферментативного окисления или восстановления с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или с помощью газожидкостной хроматографии с хиральной средой, например на хиральной подложке, например, из диоксида кремния со связанным с ним хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Должно быть понятно, что если искомый энантиомер превращен в другое химическое соединение с помощью одной из описанных выше процедур разделения, необходима дополнительная стадия для выделения искомой энантиомерной формы. Альтернативно, конкретные энантиомеры можно синтезировать с помощью асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой с помощью асимметричного превращения. Энантиомеры вторичных и третичных аминов формулы I также можно получить путем синтеза рацемата первичного амина, разделения этой смеси на индивидуальные энантиомеры и последующего превращения соответствующего оптически чистого первичного аминного энантиомера в искомый вторичный или третичный амин.
Предпочтительными соединениями формулы I являются N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин и N-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин, включая рацематы, индивидуальные энантиомеры и их смеси. Конкретными энантиомерами формулы I являются (+)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, (-)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин, (R)-(+)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин, (S)-(-)-N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N-метиламин, (R)-(+)-N-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин и (S)-(-)-N-1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутиламин.
В способе, соответствующем настоящему изобретению, соединение формулы I и соединение формулы II могут приниматься совместно или параллельно, например, в форме отдельных дозировочных форм, используемых одновременно, по отдельности или последовательно.
В другом варианте настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в котором R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II, предназначенные для использования одновременно, по отдельности или последовательно для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.
В еще одном варианте настоящее изобретение предоставляет соединение формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в котором R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II в виде комбинированного препарата, предназначенного для использования одновременно, по отдельности или последовательно для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет продукт, содержащий соединение формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в котором R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II в виде комбинированного препарата, предназначенного для использования одновременно, по отдельности или последовательно для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.
В еще одном варианте настоящее изобретение предоставляет использование соединения формулы I, включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, у пациента, который также проводит лечение с помощью орлистата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, заключающийся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дополнительного лекарственного препарата, включающего эффективное количество соединения формулы I и орлистата.
Настоящее изобретение предоставляет использование указанной выше комбинации лекарственных препаратов при получении препаратов, предназначенных для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением. Кроме того, оно предоставляет комбинацию для использования при лечении сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением.
Назначаемое количество каждого соединения будет зависеть от целого ряда факторов, включая возраст пациента, тяжесть патологического состояния и анамнез пациент, и всегда определяется выбором лечащего врача, но обычно следует иметь в виду, что назначаемая дозировка соединения формулы I должна находиться в диапазоне от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг в день, принимаемых в виде одной или большего количества доз, а более предпочтительно 10, 15, 20, 25 или 30 мг в день, а наиболее предпочтительно 20 мг. Назначаемая дозировка орлистата должна находиться в диапазоне от 50 до 1440 мг, принимаемых в виде одной или большего количества доз, предпочтительно три раза в день, более предпочтительно в диапазоне от 120 до 720 мг, а наиболее предпочтительно в диапазоне от 120 до 360 мг. Соединение формулы I, предпочтительно моногидрат гидрохлорида сибутрамина, можно принимать в любой из известных фармацевтических дозировочных форм. Орлистат предпочтительно принимать перорально.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения моногидрат гидрохлорида сибутрамина принимается один раз в день, предпочтительно утром перед едой, а орлистат принимается три раза в день во время еды или перед едой. Предпочтительно, чтобы доза моногидрата гидрохлорида сибутрамина составляла 20 или 30 мг, принимаемых один раз в день, а доза орлистата составляла 120 мг, принимаемых три раза в день во время еды или перед едой. Наиболее предпочтительно, чтобы доза моногидрата гидрохлорида сибутрамина принималась до первой дозы орлистата, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 3 ч, например за 30 мин, 1, 1,5, 2, 2,5 или 3 ч до приема первой дозы орлистата.
В другом варианте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы I:
включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, в которых R1 и R2 независимо означают Н или метил, и соединение формулы II:
совместно с приемлемым с фармацевтической точки зрения разбавителем или носителем.
Для использования в настоящем изобретении предпочтительными композициями являются пероральные дозировочные формы, и они представляют собой известные фармацевтические формы, предназначенные для такого приема, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Наполнители, применяющиеся при изготовлении этих композиций, представляют собой наполнители, известные в фармацевтике. Таблетки можно приготовить из смеси активных соединений с наполнителями, например фосфатом кальция; разрыхляющими веществами, например кукурузным крахмалом; смазывающими веществами, например стеаратом магния; связующими, например микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и другими необязательными компонентами, относительно которых в данной области техники известно, что они дают возможность таблетировать смесь с помощью известных способов. На таблетки при необходимости можно нанести покрытия с использованием известных способов и наполнителей, включая нанесение энтеросолюбильного покрытия, например, с использованием фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Таблетки можно изготовить способом, известным специалистам в данной области техники, так чтобы обеспечить замедленное выделение соединений, соответствующих настоящему изобретению. При необходимости на такие таблетки можно нанести энтеросолюбильное покрытие известными способами, например путем использования фталата ацетилцеллюлозы. Аналогичным образом, капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с прибавлением или без прибавления наполнителей, можно изготовить известными способами и при необходимости известным способом нанести на них энтеросолюбильное покрытие. Содержимое капсулы можно приготовить с использованием известных способов так, чтобы обеспечить замедленное выделение активного соединения. Предпочтительно, чтобы каждая таблетка и капсула содержала от 1 до 50 мг соединения формулы I и от 1 до 360 мг орлистата.
Другие дозировочные формы, предназначенные для перорального приема, включают, например, водные суспензии, содержащие активные соединения в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего реагента, такого как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и масляные суспензии, содержащие активные соединения в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле. Активные соединения можно приготовить в виде гранул с прибавлением или без прибавления наполнителей. Пациент может просто проглатывать гранулы или перед проглатыванием их можно прибавить к подходящему жидкому носителю (например, воде). Гранулы могут содержать разрыхляющие вещества, например пару вспенивающих соединений, состоящую из кислоты и карбоната или бикарбоната, облегчающих диспергирование в водной среде.
Соединения формулы I и орлистат можно приготовить в виде композиции, которую пациент может удерживать во рту, так чтобы активное соединение вводилось через слизистую оболочку рта.
Дозировочными формами соединений формулы I, пригодными для ректального введения, являются известные фармацевтические формы, предназначенные для такого введения, например суппозитории с маслом какао или полиэтиленгликолевыми основаниями.
Дозировочными формами соединений формулы I, пригодными для парентерального введения, являются известные фармацевтические формы, предназначенные для такого введения, например стерильные суспензии или стерильные растворы в подходящем растворителе.
Дозировочные формы соединений формулы I, предназначенные для местного применения, могут включать матрицу, в которой диспергированы фармакологически активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, так что соединения остаются в соприкосновении с кожей для обеспечения чрескожного введения. Подходящие чрескожные композиции можно приготовить смешиванием фармацевтически активного соединения с растворителем, предназначенным для местного применения, таким как минеральное масло, вазелин и/или воск, например парафиновый воск или пчелиный воск, вместе с эффективным ускорителем проникновения через кожу, таким как диметилсульфоксид или пропиленгликоль. Альтернативно, активные соединения можно диспергировать в приемлемом с фармацевтической точки зрения креме, геле или мазевой основе. Количество каждого активного соединения, содержащегося в композиции для местного применения, должно быть таким, чтобы в течение периода времени, на который композиция для местного применения должна наноситься на кожу, выделялось эффективное с терапевтической точки зрения количество каждого соединения.
Соединения формулы I можно приготовить в виде композиции, которую диспергируют в виде аэрозоля в полости рта и носа пациента. Такие аэрозоли могут вводиться с помощью упаковки с насосом или упаковки с содержимым под давлением, содержащей летучий пропеллент.
Соединения формулы I также можно вводить путем непрерывного вливания из наружного источника, например путем внутривенного вливания, или из источника соединения, помещенного в тело. Внутренние источники включают имплантированные емкости, содержащие предназначенное для вливания соединение, которое непрерывно высвобождается, например, путем осмоса, и имплантанты предназначенных для вливания соединений, которые могут быть (а) жидкими, такими как масляные суспензии, предназначенные для вливания соединений, например, в виде очень небольшого количества растворимого в воде производного, такого как соль додекановой кислоты, или в виде липофильного сложного эфира, или (b) твердыми веществами в виде имплантированной подложки, например синтетической смолы или воскообразного материала. Подложка может состоять из одной части, содержащей все соединения, или из последовательности нескольких частей, каждая из которых содержит долю подлежащих высвобождению соединений. Количество активных соединений, содержащихся во внутреннем источнике, должно быть таким, чтобы в течение длительного периода времени выделялось эффективное с терапевтической точки зрения количество каждого соединения.
В некоторых композициях может оказаться предпочтительным использование соединений, соответствующих настоящему изобретению, в виде частиц очень небольшой величины, например, таких как полученные на струйной мельнице.
В композициях, соответствующих настоящему изобретению, активное соединение при необходимости может быть связано с другими совместимыми и активными с фармацевтической точки зрения компонентами. К соединениям, соответствующим настоящему изобретению, необязательно можно прибавлять витаминные добавки.
Фармацевтические композиции, включающие и соединение формулы I, и орлистат, являются важными вариантами осуществления настоящего изобретения. Такие фармацевтические композиции содержат эффективное с терапевтической точки зрения количество каждого соединения. Каждая дозировочная форма может содержать суточные дозы обоих соединений или может содержать часть суточной дозы, такую как треть дозы. Альтернативно, каждая дозировочная форма может содержать полную дозу одного из соединений и часть дозы другого соединения. В таком случае пациент должен ежедневно принимать одну из комбинированных дозировочных форм и одну или большее количество дозировочных форм, содержащих только второе соединение.
Применение соединений, соответствующих настоящему изобретению, для изготовления фармацевтических композиций проиллюстрировано с помощью последующего описания. В этом описании термин "активное соединение", если не указано иного, обозначает любое из соединений или оба соединения, соответствующих настоящему изобретению.
а) Капсулы
При получении капсул 10 мас.ч. активного соединения и 240 мас.ч. лактозы измельчают и перемешивают. Смесь помещают в твердые желатиновые капсулы так, чтобы каждая капсула содержала стандартную дозу или часть стандартной дозы активного соединения.
b) Таблетки
Таблетки получают из следующих компонентов, мас.ч.:
Активное соединение 10
Лактоза 190
Кукурузный крахмал 22
Поливинилпирролидон 10
Стеарат магния 3
Активное соединение, лактозу и часть крахмала измельчают, перемешивают и полученную смесь гранулируют с использованием раствора поливинилпирролидона в этаноле. Сухие гранулы смешивают со стеаратом магния и остатком крахмала. Затем смесь прессуют в таблетировочной машине и получают таблетки, каждая из которых содержит стандартную дозу или часть стандартной дозы активного соединения.
Таблетки с энтеросолюбильным покрытием
Таблетки получают способом, описанным выше в разделе (b). Энтеросолюбильное покрытие на таблетки наносят обычным способом с использованием раствора 20% фталата ацетилцеллюлозы и 3% диэтилфталата в смеси этанол : дихлорметан (1:1).
d) суппозитории (только соединения формулы I)
При изготовлении суппозиториев 100 мас.ч активного соединения вносят в 1300 маc.ч. триглицеридной основы для суппозиториев и смесь формуют в суппозитории, каждый из которых содержит эффективное с терапевтической точки зрения количество активного компонента.
Композиция 1
Капсулы из твердого желатина готовят с использованием следующих компонентов:
Композиция 2
Таблетки готовят с использованием следующих компонентов:
Компоненты перемешивают и прессуют в таблетки.
Преимущества настоящего изобретения можно продемонстрировать с помощью одного или большего количества испытаний на животных или клинических испытаний, известных специалистам в данной области техники. Подходящие схемы испытаний на животных и способы клинических испытаний описаны в работах:
1. "New Antidiabetic drugs" Eds CJ Bailey & PR Flatt 1990 Smitr-Gordan and company Ltd, UK,
2. "Obesity" Eds P Bjorntorp & BN Brodoff, 1992 JB Lippincott Company, Philadelphia, USA and
3. "Obesity: Trends and Treatments" S Parker 1996 Script Report, PJB Publications Ltd
и в цитированной в них литературе.
Проводят испытания, при которых соединение формулы I назначают первой группе испытуемых, соединение формулы II назначают второй группе испытуемых, комбинацию соединения формулы I и соединения формулы II назначают третьей группе испытуемых с использованием соответствующих контрольных групп для исключения эффектов используемых наполнителей.
Статистическая обработка эффектов, проявляющихся в каждой группе, привела к результатам, продемонстрировавшим достоинства настоящего изобретения.
Claims (4)
1. Способ лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением, у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает назначение этому человеку эффективного с терапевтической точки зрения количества соединения формулы I
включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли,
в которой R1 и R2 независимо означают Н или метил,
и эффективного с терапевтической точки зрения количества соединения формулы II
причем соединение формулы I и соединение формулы II принимаются одновременно, по отдельности или последовательно.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой N-{1-[1-(4-хлорфенил)-циклобутил]-3-метилбутил}-N,N-диметиламин или его соль.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы I принимается в период от 30 мин до 3 ч до приема соединения формулы II.
4. Фармацевтическая композиция для лечения сопутствующих патологических состояний, связанных с ожирением у человека, нуждающегося в таком лечении, включающая соединение формулы I
включая его энантиомеры и приемлемые с фармацевтической точки зрения соли,
в которых R1 и R2 независимо означают Н или метил,
и соединение формулы II
совместно с приемлемым с фармацевтической точки зрения разбавителем или носителем.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9914744.9A GB9914744D0 (en) | 1999-06-24 | 1999-06-24 | Therapeutic agents |
| GB9914744.9 | 1999-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002102076A RU2002102076A (ru) | 2003-09-20 |
| RU2229289C2 true RU2229289C2 (ru) | 2004-05-27 |
Family
ID=10855955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002102076/14A RU2229289C2 (ru) | 1999-06-24 | 2000-06-16 | Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1187606A1 (ru) |
| JP (1) | JP2003503349A (ru) |
| KR (1) | KR20020015357A (ru) |
| CN (1) | CN1358092A (ru) |
| AU (1) | AU5533200A (ru) |
| BG (1) | BG106180A (ru) |
| BR (1) | BR0011880A (ru) |
| CA (1) | CA2375972A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20014613A3 (ru) |
| GB (1) | GB9914744D0 (ru) |
| HK (1) | HK1049278A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0201878A3 (ru) |
| IL (1) | IL147079A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01012936A (ru) |
| NO (1) | NO20016224L (ru) |
| PL (1) | PL352402A1 (ru) |
| RU (1) | RU2229289C2 (ru) |
| SK (1) | SK18242001A3 (ru) |
| TR (1) | TR200103699T2 (ru) |
| WO (1) | WO2001000205A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200109989B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6696495B2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-02-24 | Snowden Pharmaceuticals, Llc | Treatment of disorders secondary to organic impairments |
| US20040214804A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-10-28 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-obesity agent |
| RU2007119315A (ru) | 2004-10-25 | 2008-11-27 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) | Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний |
| CA2663254C (en) | 2006-09-15 | 2016-04-19 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis, methods of using, and compositions of cycloalkylmethylamines |
| US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
| AU2007322477A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex of sibutramine and beta-cyclodextrin |
| CN101890017A (zh) * | 2009-05-22 | 2010-11-24 | 北京奥萨医药研究中心有限公司 | 含有西布曲明和他汀类降脂药物的药物组合物及其用途 |
| MX336980B (es) * | 2010-12-21 | 2016-02-09 | Senosiain S A De C V Lab | Combinacion y composicion para el tratamiento de obesidad. |
| AU2012362105B2 (en) | 2011-12-30 | 2017-09-07 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| US5643874A (en) * | 1993-08-05 | 1997-07-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical composition comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| RU96111402A (ru) * | 1996-06-05 | 1998-12-20 | Открытое акционерное общество "Киришинефтеоргсинтез" | Устройство (система) диагностики состояния нефтей по их активной электропроводности |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2119156C1 (ru) * | 1996-06-05 | 1998-09-20 | Открытое акционерное общество "Киришинефтеоргсинтез" | Устройство диагностики состояния нефтей по их активной электропроводности |
| GB9619757D0 (en) * | 1996-09-21 | 1996-11-06 | Knoll Ag | Chemical process |
| GB9727131D0 (en) * | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
-
1999
- 1999-06-24 GB GBGB9914744.9A patent/GB9914744D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-16 KR KR1020017016575A patent/KR20020015357A/ko not_active Ceased
- 2000-06-16 EP EP00940379A patent/EP1187606A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-16 CZ CZ20014613A patent/CZ20014613A3/cs unknown
- 2000-06-16 PL PL00352402A patent/PL352402A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 IL IL14707900A patent/IL147079A0/xx unknown
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005542 patent/WO2001000205A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 BR BR0011880-0A patent/BR0011880A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 SK SK1824-2001A patent/SK18242001A3/sk unknown
- 2000-06-16 TR TR2001/03699T patent/TR200103699T2/xx unknown
- 2000-06-16 CA CA002375972A patent/CA2375972A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 MX MXPA01012936A patent/MXPA01012936A/es unknown
- 2000-06-16 HU HU0201878A patent/HUP0201878A3/hu unknown
- 2000-06-16 CN CN00809372A patent/CN1358092A/zh active Pending
- 2000-06-16 HK HK03100246.9A patent/HK1049278A1/zh unknown
- 2000-06-16 JP JP2001505914A patent/JP2003503349A/ja active Pending
- 2000-06-16 RU RU2002102076/14A patent/RU2229289C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 AU AU55332/00A patent/AU5533200A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-12-04 BG BG106180A patent/BG106180A/xx unknown
- 2001-12-05 ZA ZA200109989A patent/ZA200109989B/xx unknown
- 2001-12-19 NO NO20016224A patent/NO20016224L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643874A (en) * | 1993-08-05 | 1997-07-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical composition comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| US5459164A (en) * | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
| RU96111402A (ru) * | 1996-06-05 | 1998-12-20 | Открытое акционерное общество "Киришинефтеоргсинтез" | Устройство (система) диагностики состояния нефтей по их активной электропроводности |
| RU99108468A (ru) * | 1996-09-21 | 2001-02-20 | Кнолль Акциенгезелльшафт | Применение аналогов сибутрамина для профилактики сахарного диабета |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WILDING J. in Brit. Med. J. (England). - 1997, v.315, Oct. 18, p.997-1000. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1187606A1 (en) | 2002-03-20 |
| JP2003503349A (ja) | 2003-01-28 |
| ZA200109989B (en) | 2003-02-26 |
| NO20016224L (no) | 2002-02-12 |
| AU5533200A (en) | 2001-01-31 |
| HUP0201878A2 (hu) | 2003-08-28 |
| MXPA01012936A (es) | 2004-04-21 |
| NO20016224D0 (no) | 2001-12-19 |
| BR0011880A (pt) | 2002-03-19 |
| IL147079A0 (en) | 2002-08-14 |
| CA2375972A1 (en) | 2001-01-04 |
| SK18242001A3 (sk) | 2003-02-04 |
| KR20020015357A (ko) | 2002-02-27 |
| HK1049278A1 (zh) | 2003-05-09 |
| BG106180A (en) | 2002-08-30 |
| GB9914744D0 (en) | 1999-08-25 |
| CN1358092A (zh) | 2002-07-10 |
| TR200103699T2 (tr) | 2002-04-22 |
| HUP0201878A3 (en) | 2005-04-28 |
| PL352402A1 (en) | 2003-08-25 |
| CZ20014613A3 (cs) | 2003-04-16 |
| WO2001000205A1 (en) | 2001-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1039900B1 (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| RU2229289C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сибутрамин и орлистат | |
| US6376552B1 (en) | Treatment of gallstones | |
| SK18822001A3 (sk) | Terapeutické činidlá | |
| AU773490B2 (en) | Treatment of osteoarthritis | |
| RU2234917C2 (ru) | Терапевтические средства | |
| EP1274412A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| EP1162964A1 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| MXPA00006201A (en) | Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat | |
| HK1034446B (en) | Therapeutic agents | |
| EP1165060A1 (en) | Treatment of gallstones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050617 |