JP2003503349A - シブトラミンおよびオルリステートを含有する医薬品組成物 - Google Patents

シブトラミンおよびオルリステートを含有する医薬品組成物

Info

Publication number
JP2003503349A
JP2003503349A JP2001505914A JP2001505914A JP2003503349A JP 2003503349 A JP2003503349 A JP 2003503349A JP 2001505914 A JP2001505914 A JP 2001505914A JP 2001505914 A JP2001505914 A JP 2001505914A JP 2003503349 A JP2003503349 A JP 2003503349A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
obesity
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001505914A
Other languages
English (en)
Inventor
ジョン ヒール デイヴィッド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of JP2003503349A publication Critical patent/JP2003503349A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

(57)【要約】 ヒトにおける肥満症に関連する病的な状態の治療方法において、そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性の塩を含む式Ｉ 【化１】 ［Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルである］の化合物の治療的有効量、ならびに式ＩＩ 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、肥満症に関連する病的な状態を治療および予防するための方法、な
らびにこのような方法への使用に適した製剤および医薬品組成物に関する。特に
、本発明は、シブトラミン（sibutramine）またはその塩ないしはその代謝物質
およびオルリステート（orlistat）を投与することによる、肥満症に関連する病
的な状態を治療するための方法、ならびにこのような化合物を含有する製剤およ
び組成物に関する。
【０００２】 シブトラミン塩酸塩一水和物およびオルリステートの双方は、近年、肥満症の
治療での使用するために開発されている。しかしながら、２個の化合物は、まっ
たく異なるメカニズムによって体重減少を達成している。
【０００３】 シブトラミンは、生体内（in vivo）における、５−ヒドロキシトリプタミン
およびノルアドレナリン再取り込みの阻害剤である（Buckett, W.R., Thomas, P
.C. & Luscombe, G.P. (1988). Prog. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psychaiat
. 12, 575-584 and Luscombe, G.P., Hopcroft, R.H., Thomas, P.C & Buckett,
W.R. (1989). Neuropharmacology, 28, 129-134）。研究によれば、作用の二相
性様式（dual mode）によって体重が軽減され；満腹感を増強させることによっ
て摂食を減少させ（Fantini, Ｍ. & Souquet, A.-M. (1995). Int. J. Obesity,
19, 145; Halford, J.C.G., Heal, D.J. & Blundell, J.E. (1995). Brit. J,.
Pharmacol. 114, 387P; and Stricker-Krongrad, A., Souquet, A.-M. & Burle
t, C. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145）、かつ、熱産性を刺激することによ
ってエネルギー消費を増加させる（Connoley, I. P., Heal, D.J. & Stock, MJ.
(1995). Brit. J. Pharmacol. 114, 388P; and Connoley, I.P., Frost, I., H
eal, D,J, & Stock, M.J. (1996). Brit, J. Pharmacol. 117, 170P）ことが示
されている。
【０００４】 オルリステートは、摂取した脂肪を分解する能力を有するリパーゼ酵素を阻害
し（Borgstrom, B. (1988). Biochem. Biophys. Acta. 962 (3), 308-316）、こ
の結果、吸収されない脂肪を糞便中に排出する。
【０００５】 オルリステートは、食欲抑制剤と組み合わせるべきではないことが報告されて
いる（The New York Times May 15 1997）。驚くべきことに、シブトラミン塩酸
塩一水和物とオルリステートとの共投与（co-administration）が、結果として
体重減少に関して有利な効果を生じることが見出された。
【０００６】 したがって、本発明は、ヒトにおいて肥満症と関連する病的な状態を治療する
ための方法を提供し、この場合、この治療の方法は、そのエナンチオマーおよび
その製薬学的に認容性の塩を含む、式Ｉ
【０００７】
【化５】
【０００８】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルである］の化合物の治療学的
有効量ならびに 式ＩＩ
【０００９】
【化６】
【００１０】 の化合物の治療学的有効量をこのような治療を必要とするヒトに投与することを
含み、その際、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物は、同時にか、別個にかまた
は連続的に投与される。
【００１１】 本発明は、以下の利点を有する。第一に、達成される有利な効果が、式Ｉの化
合物または式ＩＩの化合物の単独の投与による達成される効果よりも優れている
ことである。第二に、第１試験群としての式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との投
与によって得られる効果が、第２試験群としての式Ｉの化合物の投与によって達
成される効果および第３試験群としての式ＩＩの化合物の投与によって達成され
る効果の総量よりも優れているといった、相乗効果が得られることである。第三
に、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の投与の後に得られる効果が、プラトー
に達した場合には、他の効果は、他の化合物の投与によって達成される。第四に
、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の低い投与量が、本発明中において使用さ
れてもよく、その結果、それぞれの化合物の高い用量での投与に付随する副作用
が軽減される。
【００１２】 本明細書中で使用される、“肥満症に関連する病的な状態”の用語は、肥満症
と関連するとされる従来技術から公知の医学的状態を意味する。用語は制限する
ことなく以下のものを含む：インシュリン非依存型糖尿病を含む糖尿病、耐糖障
害、高血圧症、冠状動脈血栓症、卒中、鬱病、不安精神病（たとえば、分裂病）
、遅発性ジスキネジー、薬物嗜癖、薬物乱用、認知障害、アルツハイマー氏病、
大脳虚血、強迫行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害、たとえば、大食症
、無食欲症、間食および無節度な飲食、脂質症候群（lipid syndrome）、高血糖
、高脂血症、および哺乳類、特にヒトにおけるストレス。
【００１３】 さらに、本発明は、代謝障害およびこれから生じる症状、たとえば、非運動性
活性熱産性（non exercise activity thermogenesis）および増加した代謝速度
、性的機能不全、睡眠時無呼吸、月経前症候群、ストレス失禁を含む尿失禁、機
能亢進障害、裂孔ヘルニアおよび逆流性食道炎、疼痛、特に神経障害性疼痛、薬
物治療に関連する体重増加、慢性疲労症候群、変形性関節症および痛風、体重増
加に関連する癌、月経機能障害、胆石、起立性低血圧症および肺高血圧症の治療
または予防に適していてもよい。
【００１４】 本発明は、心臓血管障害の予防および血小板粘着性の軽減、妊娠後の体重減少
の促進、喫煙欲求の軽減および禁煙後の体重減少の促進において使用されてもよ
い。また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける尿酸レベルおよび脂質レベルを
低下させるのに役立つ。
【００１５】 式Ｉの好ましい化合物は、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブ
チル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンまたはこれらの塩であり
、たとえば、シブトラミン塩酸塩のような塩酸塩である。この塩酸塩の好ましい
形は、その一水和物であり、この場合、これは、シブトラミン塩酸塩一水和物で
が知られている。
【００１６】 鬱病の治療における、式Ｉの化合物、たとえば、Ｎ−｛１−［１−（４−クロ
ロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンお
よびこれらの塩の製造および使用は、英国特許明細書第２０９８６０２号明細書
中で記載されている。パーキンソン病の治療における、式Ｉの化合物、たとえば
、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル
｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびこれらの塩の使用は、ＰＣＴ出願 ＷＯ８８
／０６４４４中に記載されている。Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シ
クロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびこれらの塩
の、脳機能障害の治療における使用は、米国特許第４９３９１７５号明細書中で
開示されている。Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３
−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩の、肥満症の治療における使
用は、ヨーロッパ特許第３９７８３１号明細書中で記載されている。この化合物
の特に好ましい形は、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］
−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩一水和物（シブトラミン
塩酸塩一水和物）であり、この場合、これは、ヨーロッパ特許第２３０７４２号
明細書中で記載されている。Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブ
チル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびこれらの塩の耐糖
障害またはインスリン非依存性糖尿病を患うヒトの耐糖性を改善するための使用
は、刊行されたＰＣＴ出願ＷＯ９５／２０９４９に記載されている。
【００１７】 式ＩＩの化合物は、化学名（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルミ
アミド−４−メチルバレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシヘキサデ
カノン酸ラクトンを有する。これは、“Ｎ−ホルミル−Ｌ−ロイシンと（３Ｓ、
４Ｓ）−３−ヘキシル−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−トリデシル］−２−
オキシエタノンとのエステル”として、（−）−テトラヒドロリプスタチン、テ
トラヒドロリプスタチンおよびオルリステートが知られている。
【００１８】 肥満症および高脂血症の管理または予防におけるオルリステートの製造および
使用は、米国特許第４５９８０８９号明細書中に記載されている（Hoffmann-La
Roche Inc.）。オルリステートを製造するための方法は、米国特許第４９８３７
４６号明細書中に記載されている（Hoffmann-La Roche Inc.）。オルリステート
およびアカルボース（acarbose）を含有する組成物は、ヨーロッパ特許第６３８
３１７号明細書中に記載されている（Hoffmann-La Roche Inc.）。
【００１９】 式Ｉの化合物がキラル中心を含有することは当業者によって認められるであろ
う。式Ｉの化合物が単一のキラル中心を含有する場合には、２個のエナンチオマ
ーの形で存在していてもよい。本発明は、別個のエナンチオマーおよびエナンチ
オマーの混合物の使用を含む。エナンチオマーは、当業者に公知の方法によって
、たとえば、たとえば晶出によって分離されてもよいジアステレオマー塩または
錯体の形成によってか、たとえば、晶出、気液相クロマトグラフィーまたは液相
クロマトグラフィーによって分離されてもよいジアステレオマー誘導体の形成に
よってか、一つのエナンチオマーと、エナンチオマー特異的試薬との選択的反応
、たとえば、酵素的酸化または還元、引き続いての改質化エナンチオマーおよび
未改質化エナンチオマーの分離によってか、あるいは、キラル周囲中、たとえば
、結合されたキラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上でかまたは
キラル溶剤中での気液相クロマトグラフィーによって、分離（resolve）されて
もよい。前記に示された分離工程の一つによって望ましいエナンチオマーがもう
一つの化学単位（chemical entity）に変換される場合には、エナンチオマー形
を遊離するために他の工程が必要とすることが認められるであろう。二者択一的
に、特異的なエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒または溶剤を用いて
不斉合成することによってか、あるいは不斉変換（asymmetric transformation
）によって一つのエナンチオマーが他のものに変換することによって、合成され
てもよい。また、式Ｉの第２アミンおよび第３アミンのエナンチオマーは、第１
アミンラセミ体の製造、この混合物のその別個のエナンチマーへの分割、および
引き続いて、適度に光学的に純粋な第１アミンエナンチオマーの好ましい第２ア
ミン生成物または第３アミン生成物への変換によって製造することができる。
【００２０】 式Ｉの好ましい化合物は、ラセミ化合物、別個のエナンチオマーおよびこれら
の混合物を含む、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３
−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフ
ェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミンおよびＮ−｛
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン、
ならびにこれらの製薬学的に認容性の塩である。特別な式Ｉのエナンチオマーは
（＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフ
ェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｒ
）−（＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メ
チルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−ク
ロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、（Ｒ
）−（＋）−１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メ
チルブチルアミンおよび（Ｓ）−（−）−１−［１−（４−クロロフェニル）シ
クロブチル］−３−メチルブチルアミンである。
【００２１】 本発明の方法において、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物は、たとえば、同
時にか、別個にかまたは連続的に使用されるべき分離した投与単位の形で、付随
的にかまたは同時並行的に投与されてもよい。
【００２２】 本発明の他の態様において、そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性
の塩を含む、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルである、式Ｉの化合物お
よび式ＩＩの化合物を、同時にか、別個にかまたは連続的に、肥満症に関連する
病的な状態の治療のために使用することを提供する。
【００２３】 本発明の他の態様において、そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性
の塩を含み、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルである、式Ｉの化合物お
よび式ＩＩの化合物を、組み合わせ製剤として、同時にか、別個にかまたは連続
的に、肥満症に関連する病的な状態の治療のために使用することを提供する。
【００２４】 本発明の他の態様において、そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性
の塩を含み、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルである、式Ｉの化合物お
よび式ＩＩの化合物を含有する製剤を、組み合わせ製剤として、同時にか、別個
にか、または連続的に、肥満症に関連する病的な状態の治療に使用することを提
供する。
【００２５】 本発明の他の態様において、そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性
の塩を含んでおり、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルである、式Ｉの化
合物の、オルリステートで治療を受けている患者で、肥満症と関連する病的な状
態の治療のための医薬品の製造における使用を提供する。
【００２６】 他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびオルリステートの治療的有
効量を含む補助療法（adjunctive therapy）をこれを必要とする患者に適用させ
ることを含む、肥満症に関連する病的な状態の治療方法を提供する。
【００２７】 さらに、本発明は、肥満症に関連する病的な状態の治療のための医薬品の製造
における、前記薬剤の組み合わせ物の使用を提供する。さらに、肥満症に関連す
る病的な状態の治療において使用される組み合わせ物を提供する。
【００２８】 投与されるべきそれぞれの化合物の量は、患者の年齢、症状の重症度合いおよ
び患者の過去の病歴を含む多くの因子に依存し、かつ、通常は、投与する医師の
自由裁量の範囲内におかれるが、しかしながら、一般には、式Ｉの化合物の投与
されるべき用量は、一日当たり、一回またはそれ以上の投与で、０．１〜５０ｍ
ｇ、好ましくは１〜３０ｍｇであり、かつより好ましくは、一日当たり、１０ｍ
ｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは３０ｍｇであり、かつ、最も好ましく
は２０ｍｇである。投与されるべきオルリステートの用量は、一回またはそれ以
上の投与で、好ましくは一日３回の投与で、５０〜１４４０ｍｇであり、より好
ましくは１２０〜７２０ｍｇであり、かつ、最も好ましくは１２０〜３６０ｍｇ
の範囲であってもよい。式Ｉの化合物、好ましくは、シブトラミン塩酸塩一水和
物は、任意の公知の製薬学的投与形態で投与されてもよい。オルリステートは、
好ましくは経口投与される。
【００２９】 本発明の好ましい態様において、シブトラミン塩酸塩一水和物は、一日一回、
好ましくは朝のうちに第１回目を投与し、かつ、オルリステートは食事と一緒に
かまたは食前に、一日三回投与する。好ましくは、シブトラミン塩酸塩一水和物
の用量は、２０ｍｇ〜３０ｍｇ、一日一回投与し、かつ、オルリステートの用量
は１２０ｍｇであり、食事と一緒にかまたは食前に、一日三回投与する。最も好
ましくは、シブトラミン塩酸塩一水和物の用量がオルリステートの最初の投与前
、好ましくはオルリステートの第１投与前３０分〜３時間の範囲、たとえば３０
分前、１時間前、１．５時間前、２時間前、２．５時間前または３時間前である
。
【００３０】 本発明の他の態様において、そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性
の塩を含んでいる、式Ｉ
【００３１】
【化７】
【００３２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルである］の化合物および式Ｉ
Ｉ
【００３３】
【化８】
【００３４】 の化合物、ならびに製薬学的に認容性の希釈剤またはキャリアーを含有する医薬
品組成物を提供する。
【００３５】 経口投与形態は、本発明で使用するための好ましい組成物であり、かつ、これ
らは、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤および水性懸濁液または
油性懸濁液のような投与のための公知の製薬学的形態である。これらの組成物の
製造において使用される賦形剤は、当業者に公知の賦形剤である。錠剤は、活性
化合物および増量剤、たとえば、リン酸カルシウム、崩壊剤、たとえば、トウモ
ロコシデンプン、潤滑剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、結合剤、たと
えば微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドンおよび公知の場合による成分
の混合物から製造され、公知方法によって混合物から錠剤化されてもよい。この
ような錠剤は、好ましい場合には公知方法を用いて、腸溶コーチングに使用され
る賦形剤、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いて
被覆されていてもよい。錠剤は、当業者に公知の方法で、本発明の化合物の持効
性放出が得られる程度に配合されていてもよい。このような錠剤は、好ましい場
合には公知の方法で、腸溶性コーチングで、たとえば、フタル酢酸セルロースを
用いて提供されてもよい。同様に、賦形剤を添加するかまたは添加しないで、活
性化合物を含むカプセル剤、たとえば硬カプセル剤または軟カプセル剤は、公知
方法で製造されてもよく、かつ、好ましい場合には、公知方法で腸溶性コーチン
グが提供されてもよい。カプセル剤の含量は、公知方法を用いて、活性化合物の
持続的放出が達成される程度に配合されていてもよい。錠剤およびカプセル剤は
、有利には、それぞれ式Ｉの化合物１〜５０ｍｇおよびオルリステート１〜３６
０ｍｇを含む。
【００３６】 経口投与のための他の投与形態は、たとえば、無毒の沈殿防止剤、たとえば、
カルボキシ−メチルセルロース ナトリウムの存在下で、水性媒体中で活性化合
物を含有する水性懸濁液、および適した植物油、たとえばラッカセイ油中で活性
化合物を含有する油性懸濁液を含む。活性化合物は、付加的な賦形剤を用いるか
または用いないで、顆粒剤に配合されてもよい。顆粒剤は、患者に直接的に服用
させるかまたは服用前に適した液体キャリアーに添加されてもよい（たとえば、
水）。顆粒は崩壊剤、たとえば、酸および炭酸塩または重炭酸塩から形成された
発泡性カップル剤（effervescent couple）を、液体媒体中の分散を促進するた
めに含有していてもよい。
【００３７】 式Ｉの化合物およびオルリステートは、患者が口の中に保持する組成物中に配
合されてもよく、したがって、活性化合物は、口の粘膜を通して投与される。
【００３８】 直腸内適用に適した式Ｉの化合物の投与形態は、たとえばココアバターまたは
ポリエチレングリコール基剤を含む坐剤の投与のための、公知の製薬学的形態で
ある。
【００３９】 非経口的投与に適した式Ｉの化合物の投与形態は、たとえば、適した溶剤中の
無菌懸濁液または無菌溶液のような投与のための公知の製薬学的形態である。
【００４０】 局所的投与のための式Ｉの化合物の投与形態は、本発明の製薬学的に活性の化
合物が分散されているマトリックスを含有し、したがって、化合物を経皮吸収的
に投与するために、皮膚と接触して保持される。適した経皮吸収組成物は、製薬
学的活性化合物と、局所的賦形剤、たとえば鉱物油、ワセリンおよび／またはワ
ックス、たとえばパラフィンワックスまたはビーワックス、さらには潜在的経皮
吸収反応促進剤、たとえばジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールを
混合させることによって製造されてもよい。二者択一的に、活性化合物は、製薬
学的に認容性のクリーム剤、ゲル剤、軟膏基剤中で分散されてもよい。局所的調
剤中に含まれるそれぞれの活性化合物量は、局所的調剤が皮膚上にあるべき時間
中に、それぞれの化合物の治療的有効量が運搬される程度にすべきである。
【００４１】 式Ｉの化合物は、患者の口腔または鼻腔中にアエロゾル剤として分散される組
成物中で調剤されてもよい。このようなアエロゾル剤は、揮発性噴射剤を含有す
るポンプパックからかまたは圧力パック（pressurised pack）から投与されても
よい。
【００４２】 さらに、式Ｉの化合物は、外的に、たとえば静脈内注入によってかまたは生体
内に置かれた化合物から、連続的な注入によって投与されてもよい。体内源は注
入されるべき化合物を含有する挿入されたレザバー（reservoir）を含み、この
場合、これは、たとえば、浸透および挿入によって連続的に放出され、この場合
、これは、（ａ）液体、たとえば、かなりわずかに水溶性の誘導体の形、たとえ
ば、ドデカン酸塩（dodecanoate salt）または親油性エステルでの注入されるべ
き化合物の油性懸濁液であってよいか、あるいは、（ｂ）固体、たとえば注入さ
れるべき化合物のために挿入された支持体、合成樹脂またはワックス様材料の形
であってもよい。支持体は、すべての化合物を含有する単一の形状（body）か、
あるいは送達されるべきそれぞれの部分を含有する一連のいくつかの形状であっ
てもよい。体内源中で存在する活性化合物の量は、それぞれの化合物の治療的有
効量が、長い期間に亘って送達されるようにすべきである。
【００４３】 いくつかの調剤において、本発明の化合物を、たとえば流体エネルギーミルに
よって得られるような極めて小さい大きさの粒子の形で使用することは有利であ
る。
【００４４】 本発明の組成物中において、活性化合物は、望ましい場合には、他の相溶性の
製薬学的に活性の成分を伴っていてもよい。場合により、ビタミン補給剤は、本
発明の化合物と一緒に投与されてもよい。
【００４５】 式Ｉの化合物およびオルリステートの双方を含有する医薬品組成物は、本発明
の重要な実施態様である。このような製薬学的組成物は、それぞれの化合物の治
療的有効量を含有する。それぞれの投与単位は、双方の化合物の日用量を含有す
るか、あるいは日用量の分割量、たとえば日用量の１／３を含有していてもよい
。二者択一的に、それぞれの投与単位は、一つの化合物の全用量および他の化合
物の用量の分割量を含有していてもよい。このような場合において、患者は、一
日に、ひとつの組み合わせ物の用量単位、および他の化合物のみを含有する一つ
またはそれ以上の単位を摂取することができる。
【００４６】 製薬学的組成物の製造中での本発明の化合物の使用は、以下の記載によって例
示される。この記載において、“活性化合物”の用語は、別記しない限りは、ど
ちらか一つまたは双方の本発明の化合物を示す。
【００４７】 ａ）カプセル剤 カプセル剤の製造において、活性化合物１０質量部およびラクトース２４０質
量部を、非凝集化し、かつ混合させた。混合物を硬ゼラチンカプセル剤中に装填
し、この場合、それぞれのカプセル剤は、活性化合物の単位服用量かまたは単位
服用量の一部を含有する。
【００４８】 ｂ）錠剤 錠剤を以下の成分から製造する。
【００４９】 質量部 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよびいくつかのデンプンを非凝集化し、混合させ、
かつ、生じる混合物を、エタノール中のポリビニルピロリドンの溶液と一緒に顆
粒化した。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの残りと混合さ
せる。その後に、混合物を、錠剤機中で圧縮し、それぞれ活性化合物の単位服用
量かまたは単位用量の一部を含有する錠剤を得る。
【００５０】 腸溶コーチング錠剤 錠剤は、前記（ｂ）で記載された方法によって製造される。錠剤は、エタノー
ル：ジクロロメタン（１：１）中の２０％フタル酢酸セルロースおよび３％ジエ
チルフタレートの溶液を用いて、常法で、腸溶コーチングされる。
【００５１】 ｄ）坐剤（式Ｉの化合物のみ） 坐剤の製造において、活性化合物 １００質量部を、トリグリセリド坐剤基剤
１３００質量部中に混合し、かつ、混合物を、活性成分の治療的有効量をそれ
ぞれ含有する坐剤に形成させた。
【００５２】 調剤Ｉ 硬ゼラチンカプセル剤を以下の成分を用いて製造する：
【００５３】
【表１】
【００５４】 調剤ＩＩ 錠剤を以下の成分を用いて製造する：
【００５５】
【表２】
【００５６】 成分を混合し、かつ圧縮しそれぞれ質量５４５ｍｇの錠剤を形成する。
【００５７】 本発明の利点は、当業者に公知の動物モデルまたは臨床試験によって証明する
ことができる。適した動物モデルおよび臨床試験のための方法は次に記載されて
いる： （１）“New Antidiabetic drugs”Eds CJ Bailey & PR Flatt 1990 Smith-Gord
an and company Ltd, UK （２）“Obesity”Eds P Bjorntorp & BN Brodoff, 1992, JB Lippincott Compa
ny, Philadelphia, USA および （３）“Obesity”：“Trends and Treatments”S Parker 1996 Scrip report,
PJB Publications Ltd ならび前記文献中の参考文献。
【００５８】 試験は、式Ｉの化合物を第１試験群に投与し、式ＩＩの化合物を第２試験群に
投与し、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の組み合わせ物を適切なコントロー
ル群と一緒に第３試験群に投与し、使用された賦形剤の投与の影響を排除するこ
とが好ましい。
【００５９】 それぞれの群で達成された効果の統計的分析は、本発明の利点を証明する結果
を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC03 MA02 MA23 MA35 MA41 MA52 MA55 NA05 ZA05 ZA12 ZA16 ZA42 ZA70 ZC33 ZC35 4C206 AA01 FA08 KA01 MA02 MA43 MA55 MA57 MA61 MA72 MA75 NA05 ZA05 ZA12 ZA16 ZA42 ZA70 ZC33 ZC35

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトにおける肥満症に関連する病的な状態の治療方法におい
    て、そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性の塩を含む、 式Ｉ 【化１】 ［Ｒ１およびＲ２は互いに独立してＨまたはメチルである］の化合物の治療的有
    効量および式ＩＩ 【化２】 の化合物の治療的有効量をヒトに投与し、その際、式Ｉの化合物および式ＩＩの
    化合物を同時にか、別個にかまたは連続的に投与することを特徴とする、このよ
    うな治療を必要とするヒトの肥満症に関連する病的な状態の治療方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉの化合物がＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シ
    クロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンまたは該化合物の
    塩である、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物の投与前３０分から３時間
    に投与する、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 肥満症に関連する病的な状態の治療のために、同時にか別個
    にかまたは連続的に使用する、そのエナンチオマーおよび製薬学的に認容性の塩
    を含む、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルである式Ｉの化合物、および
    式ＩＩの化合物。
  5. 【請求項５】 肥満症に関連する病的な状態を治療するために、同時にか別
    個にかまたは連続的に使用する組み合わせ製剤としての、そのエナンチオマーお
    よびその製薬学的に認容性の塩を含む、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチ
    ルである式Ｉの化合物、および式ＩＩの化合物。
  6. 【請求項６】 肥満症に関連する病的な状態を治療するために、同時にか別
    個にかまたは連続的に使用する組み合わせ製剤として、エナンチオマーおよび製
    薬学的に認容性の塩を含む、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルである式
    Ｉの化合物、および式ＩＩの化合物を含有する製品。
  7. 【請求項７】 オルリステートで治療を受けている患者で肥満症に関連する
    病的な状態を治療するための医薬品の製造における、そのエナンチオマーおよび
    その製薬学的に認容性の塩を含む、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルで
    ある式Ｉの化合物の使用。
  8. 【請求項８】 そのエナンチオマーおよびその製薬学的に認容性の塩を含む
    、式Ｉ 【化３】 ［Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルである］の化合物、および式ＩＩ 【化４】 の化合物、ならびに製薬学的に認容性の希釈剤またはキャリアーを含有する医薬
    品組成物。
JP2001505914A 1999-06-24 2000-06-16 シブトラミンおよびオルリステートを含有する医薬品組成物 Pending JP2003503349A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9914744.9 1999-06-24
GBGB9914744.9A GB9914744D0 (en) 1999-06-24 1999-06-24 Therapeutic agents
PCT/EP2000/005542 WO2001000205A1 (en) 1999-06-24 2000-06-16 Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003503349A true JP2003503349A (ja) 2003-01-28

Family

ID=10855955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001505914A Pending JP2003503349A (ja) 1999-06-24 2000-06-16 シブトラミンおよびオルリステートを含有する医薬品組成物

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1187606A1 (ja)
JP (1) JP2003503349A (ja)
KR (1) KR20020015357A (ja)
CN (1) CN1358092A (ja)
AU (1) AU5533200A (ja)
BG (1) BG106180A (ja)
BR (1) BR0011880A (ja)
CA (1) CA2375972A1 (ja)
CZ (1) CZ20014613A3 (ja)
GB (1) GB9914744D0 (ja)
HK (1) HK1049278A1 (ja)
HU (1) HUP0201878A3 (ja)
IL (1) IL147079A0 (ja)
MX (1) MXPA01012936A (ja)
NO (1) NO20016224L (ja)
PL (1) PL352402A1 (ja)
RU (1) RU2229289C2 (ja)
SK (1) SK18242001A3 (ja)
TR (1) TR200103699T2 (ja)
WO (1) WO2001000205A1 (ja)
ZA (1) ZA200109989B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696495B2 (en) * 1998-12-02 2004-02-24 Snowden Pharmaceuticals, Llc Treatment of disorders secondary to organic impairments
US20040214804A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-obesity agent
MX2007004889A (es) 2004-10-25 2007-09-11 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados.
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
JP2010510306A (ja) * 2006-11-22 2010-04-02 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド シブトラミンとベータ−シクロデキストリンの包接複合体
CN101890017A (zh) * 2009-05-22 2010-11-24 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有西布曲明和他汀类降脂药物的药物组合物及其用途
MX336980B (es) * 2010-12-21 2016-02-09 Senosiain S A De C V Lab Combinacion y composicion para el tratamiento de obesidad.
US9238625B2 (en) 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727131D0 (en) * 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
SK18242001A3 (sk) 2003-02-04
AU5533200A (en) 2001-01-31
CN1358092A (zh) 2002-07-10
HUP0201878A2 (hu) 2003-08-28
CA2375972A1 (en) 2001-01-04
GB9914744D0 (en) 1999-08-25
EP1187606A1 (en) 2002-03-20
CZ20014613A3 (cs) 2003-04-16
ZA200109989B (en) 2003-02-26
BR0011880A (pt) 2002-03-19
PL352402A1 (en) 2003-08-25
RU2229289C2 (ru) 2004-05-27
WO2001000205A1 (en) 2001-01-04
MXPA01012936A (es) 2004-04-21
NO20016224L (no) 2002-02-12
TR200103699T2 (tr) 2002-04-22
KR20020015357A (ko) 2002-02-27
HUP0201878A3 (en) 2005-04-28
NO20016224D0 (no) 2001-12-19
BG106180A (en) 2002-08-30
IL147079A0 (en) 2002-08-14
HK1049278A1 (zh) 2003-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1178789A1 (en) Method of treating eating disorders
JP2003523410A (ja) 治療薬
EP1039900B1 (en) Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat
JP2003503349A (ja) シブトラミンおよびオルリステートを含有する医薬品組成物
US6376552B1 (en) Treatment of gallstones
WO2000056318A1 (en) Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
JP2003503344A (ja) 治療薬
WO2000056311A1 (en) Control of metabolism
JP2002539254A (ja) 血小板粘着性を低下させるための治療
JP2002539248A (ja) 変形性関節症の治療
JP2002539250A (ja) 肺高血圧症の治療
JP2002539252A (ja) 胆石の治療
JP2002539255A (ja) 体重増加に関係する癌の治療
JP2002539249A (ja) 裂孔ヘルニアの治療
JP2002539253A (ja) 妊娠後の減量
MXPA00006201A (en) Pharmaceutical composition containing sibutramine and orlistat

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060510

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20061013