DE69824313T2

DE69824313T2 - Sibutramin und orlistat enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69824313T2
Application number: DE69824313T
Authority: DE
Inventors: John David HEAL; Christine Helen JACKSON
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: GB9727131D0; ES2222001T3; US20020010160A1; EP1039900B1; CN1284872A; IL136733A0; NO20003313L; PT1039900E; KR20010033531A; WO1999033450A2; BR9814498A; US6403641B2; NO20003313D0; TR200001869T2; DK1039900T3; HK1034446A1; JP2001527036A; DE69824313D1; NZ505686A; IL136733A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Fettleibigkeit. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Fettleibigkeit, umfassend Sibutramin oder ein Salz oder einen Metaboliten davon und Orlistat.
Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat und Orlistat werden beide derzeit zur Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit entwickelt. Die zwei Verbindungen erzielen jedoch eine Gewichtsabnahme durch völlig verschiedene Mechanismen.
Sibutramin ist ein 5-Hydroxytryptamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer in vivo (Buckett, W. R., Thomas, P. C. & Luscombe, G. P. (1988). Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 12, 575–584 und Luscombe, G. P., Hopcroft, R. H., Thomas, P. C. & Buckett, W. R. (1989). Neuropharmacology, 28, 129–134.). Studien haben gezeigt, dass es das Körpergewicht durch eine zweifache Wirkungsweise verringert; es vermindert die Nahrungsaufnahme durch Verstärken des Sättigungsgefühls (Fantino, M. & Souquet, A.-M. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145; Halford, J. C. G., Heal, D. J. & Blundell, J. E. (1995). Brit. J. Pharmacol. 114, 387P; und Stricker-Krongrad, A., Souquet, A.–M. & Burlet, C. (1995). Int. J. Obesity, 19, 145.), und es erhöht den Energieaufwand durch Stimulieren der Thermogenese (Connoley, I. P., Heal, D. J. & Stock, M. J. (1995). Brit. J. Pharmacol. 114, 388P; und Connoley, I. P., Frost, I., Heal, D. J. & Stock, M. J. (1996). Brit. J. Pharmacol. 117, 170P). Buttle, L. A. (1996), Exp. Opin. Invest. Drugs, 5(12), 1583–1587, gibt eine Übersicht über die drei Arzeimittel Dexfenfluramin, Sibutramin und Orlistat.
Orlistat hemmt Lipaseenzyme, welche für den Abbau von aufgenommenem Fett verantwortlich sind (Borgstrom, B. (1988). Biochem. Biophys. Acta. 962 (3), 308–316); infolgedessen wird nicht-absorbiertes Fett in den Fäkalien ausgeschieden.
Es wurde berichtet, dass Orlistat nicht mit Appetitzüglern kombiniert werden sollte (The New York Times vom 15. Mai 1997).
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe ist, ein Medikament für die Behandlung von Fettleibigkeit bereitzustellen, welches eine hohe Aktivität und wenig Nebenwirkungen aufweist.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und eine Verbindung der Formel II
Die Aufgabe wird ferner gelöst durch einen Kit, umfassend eine Verbindung der Formel I
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und eine Verbindung der Formel II
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Kit für die getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung kann die folgenden Vorteile ergeben. Erstens ist die erzielte maximale Gewichtsabnahme größer als die Gewichtsabnahme, die durch die alleinige Verabreichung von einer Verbindung der Formel I oder von Verbindung II erzielt wird. Zweitens wird eine synergistische Gewichtsabnahme erzielt, wobei die Gewichtsabnahme, die durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I und der Verbindung der Formel II an eine erste Testgruppe erhalten wird, größer ist als die Gesamtgewichtsabnahme, die durch die Verabreichung der Verbindung der Formel I an eine zweite Testgruppe erzielt wird, und die Gewichtsabnahme, die durch die Verabreichung von Verbindung II an eine dritte Testgruppe erzielt wird. Drittens wird, wenn die Gewichtsabnahme nach der Verabreichung von einer Verbindung der Formel I oder der Verbindung II ein Plateau erreicht hat, eine weitere Gewichtsabnahme durch Verabreichen der anderen Verbindung erzielt. Viertens können niedrigere Dosen der Verbindung der Formel I und der Verbindung der Formel II in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wodurch die Nebenwirkungen verringert werden, welche mit der Verabreichung einer höheren Dosis von jeder Verbindung verbunden sind.
Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin oder ein Salz davon, z. B. das Hydrochloridsalz, das als Sibutramin-hydrochlorid bezeichnet wird. Eine bevorzugte Form dieses Hydrochlorids ist sein Monohydrat, das als Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat bezeichnet wird.
Die Herstellung und Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie etwa N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin und Salzen davon, bei der Behandlung von Depressionen ist in der britischen Patentbeschreibung 2098602 beschrieben. Die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 wie N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin und Salzen davon bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit ist in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 88/06444 beschrieben. Die Verwendung von N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin und Salzen davon bei der Behandlung von Hirnfunktionsstörungen ist im US-Patent 4 939 175 beschrieben. Die Verwendung von N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin-hydrochlorid bei der Behandlung von Fettleibigkeit ist im europäischen Patent Nr. 397 831 beschrieben. Eine besonders bevorzugte Form dieser Verbindung ist N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin-hydrochlorid-monohydrat (Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat), welches in dem europäischen Patent Nr. 230 742 beschrieben ist. Die Verwendung von N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin und Salzen davon zum Verbessern der Glucosetoleranz von Menschen mit einer verminderten Glucosetoleranz oder nicht-insulinabhängigem Diabetes Mellitus ist in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO95/20949 beschrieben.
Die Verbindung der Formel II hat die chemische Bezeichnung (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecansäurelacton. Sie wird auch als "N-Formyl-L-leucin, Ester mit (3S,4S)-3-Hexyl-4-[(2S)-2-hydroxy-tridecyl]-2-oxetanon", (–)-Tetrahydrolipstatin, Tetrahydrolipistatin und Orlistat bezeichnet.
Die Extraktion und Verwendung von Orlistat bei der Bekämpfung oder Verhütung von Fettleibigkeit und Hyperlipämie ist im US-Patent 4 598 089 (Hoffmann-La Roche Inc.) beschrieben. Ein Verfahren für die Herstellung von Orlistat ist im US-Patent 4 983 746 (Hoffmann-La Roche Inc.) beschrieben. Eine Zusammensetzung, die Orlistat und Acarbose umfasst, ist in EP 638 317 (Hoffmann-La Roche AGF) beschrieben.
Dem Fachmann ist klar, dass Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum enthalten. Wenn eine Verbindung der Formel I ein einziges chirales Zentrum enthält, kann sie in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der einzelnen Enantiomere und von Gemischen der Enantiomere. Die Enantiomere können durch Verfahren getrennt werden, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. durch Bildung von diastereomeren Salzen oder Komplexen, welche z. B. durch Kristallisation getrennt werden können; über die Bildung von diastereomeren Derivaten, welche z. B. durch Kristallisation, Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatografie getrennt werden können; selektive Reaktion eines Enantiomers mit einem enantiomerspezifischen Reagenz, z. B. enzymatische Oxidation oder Reduktion, gefolgt von einer Trennung der modifizierten und unmodifizierten Enantiomere; oder Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatografie in einer chiralen Umgebung, z. B. auf einem chiralen Träger, z. B. Siliciumdioxid mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels. Es ist klar, dass, wenn das gewünschte Enantiomer durch eines der vorstehend beschriebenen Trennverfahren in eine andere chemische Substanz umgewandelt wird, ein weiterer Schritt erforderlich ist, um die gewünschte enantiomere Form freizusetzen. Alternativ können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln oder durch Umwandeln eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Transformation synthetisiert werden. Enantiomere von sekundären und tertiären Aminen der Formel I können auch durch Herstellen des primären Amin-Racemats, Trennen dieses Gemisches in seine einzelnen Enantiomere und anschließend Umwandeln des einschlägigen optisch reinen primären Amin-Enantiomers in das gewünschte sekundäre oder tertiäre Aminprodukt hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin, N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, und N-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin einschließlich der Racemate, einzelnen Enantiomere und Gemische davon und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Spezifische Enantiomere der Formel I sind (+)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin, (–)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin, (R)-(+)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, (S)-(–)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, (R)-(+)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin und (S)-(–)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in wel cher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit bereit.
In einem noch weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II als ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Produkt, enthaltend eine Verbindung der Formel I einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II als ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit bereit.
In noch einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Patienten vor, welcher auch eine Behandlung mit Orlistat erhält.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung der vorstehenden Kombination von Arzneimitteln bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit vor. Außerdem stellt sie die Kombination zur Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit bereit.
Die Menge von jeder Verbindung, die verabreicht werden soll, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wozu das Alter des Patienten, die Schwere des Leidens und die medizinische Vorgeschichte des Patienten gehören, und liegt immer im vernünftigen Ermessen des behandelnden Arztes, aber es wird im Allgemeinen ins Auge gefasst, dass die Dosierung der Verbindung der Formel I, welche verabreicht werden soll, im Bereich von 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg pro Tag liegt, die in einer oder mehreren Do sen verabreicht wird, und mehr bevorzugt 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg oder 30 mg pro Tag und am meisten bevorzugt 20 mg beträgt. Die Dosierung von Orlistat, die verabreicht werden soll, liegt im Bereich von 50 bis 1440 mg, die in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden, vorzugsweise dreimal täglich, mehr bevorzugt im Bereich von 120 bis 720 mg und am meisten bevorzugt im Bereich von 120 bis 360 mg. Die Verbindung der Formel I, vorzugsweise Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat, kann in einer beliebigen der bekannten pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht werden. Orlistat wird vorzugsweise oral verabreicht.
In einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird Sibutramin-hydrochloridmonohydrat einmal täglich verabreicht, vorzugsweise als erstes am Morgen, und Orlistat wird dreimal täglich entweder mit oder vor den Mahlzeiten verabreicht. Vorzugsweise beträgt die Dosis von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat 20 mg oder 30 mg, die einmal täglich verabreicht wird, und die Dosis von Orlistat beträgt 120 mg, die dreimal täglich entweder mit oder vor den Mahlzeiten verabreicht wird. Am meisten bevorzugt wird die Dosis von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat vor der ersten Dosis von Orlistat, vorzugsweise in dem Bereich von 30 Minuten bis 3 Stunden, z. B. 30 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 2,5 Stunden oder 3 Stunden vor der ersten Dosis vor Orlistat verabreicht.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel I
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II
in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Orale Dosierungsformen sind die bevorzugten Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. Tabletten, Kapseln, Körnchen, Sirupe und wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen. Die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendeten Excipienzien sind die im Fachgebiet des Pharmazeuten bekannten Excipienzien. Tabletten können aus einem Gemisch der aktiven Verbindungen mit Füllstoffen, z. B. Calciumphosphat; Tablettensprengmitteln, z. B. Maisstärke; Schmiermitteln, z. B. Magnesiumstearat; Bindemitteln, z. B. mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon und andere wahlfreie Bestandteile, die im Fachgebiet dafür bekannt sind, dass sie das Tablettieren der Mischung durch bekannte Verfahren gestatten, hergestellt werden. Die Tabletten können, falls dies gewünscht wird, unter Verwendung bekannter Verfahren und Excipienzien überzogen werden, wozu ein magensaftresistenter Überzug gehören kann, bei dem z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat verwendet wird. Die Tabletten können auf eine dem Fachmann bekannte Weise formuliert werden, so dass eine verzögerte Freisetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten wird. Solche Tabletten können, falls dies gewünscht wird, durch bekannte Verfahren, z. B. durch die Verwendung von Celluloseacetatphthalat mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden. Entsprechend können Kapseln, z. B. Hart- oder Weichgelatinekapseln, welche die aktive Verbindung mit oder ohne zugegebene Excipienzien enthalten, durch bekannte Verfahren hergestellt und, falls dies gewünscht wird, auf eine bekannte Weise mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden. Der Inhalt der Kapsel kann unter Verwendung bekannter Verfahren formuliert werden, so dass eine verzögerte Freisetzung der aktiven Verbindung erhalten wird. Die Tabletten und Kapseln können zweckmäßigerweise jeweils 1 bis 50 mg der Verbindung der Formel I und 1 bis 360 mg Orlistat enthalten.
Zu anderen Dosierungsformen für eine orale Verabreichung gehören z. B. wässrige Suspensionen, welche die aktiven Verbindungen in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines nicht-toxischen Suspendiermittels wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, und ölige Suspensionen, welche die aktiven Verbindungen in einem geeigneten Pflanzenöl, z. B. Erdnussöl, enthalten. Die aktiven Verbindungen können mit oder ohne zusätzliche Excipienzien zu Körnchen formuliert werden. Die Körnchen können von dem Patienten direkt aufgenommen werden oder sie können vor der Aufnahme zu einem geeigneten flüssigen Träger (z. B. Wasser) zugegeben werden. Die Körnchen können Sprengmittel enthalten, z. B. eine Brausemischung, die aus einer Säure und einem Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz gebildet ist, um die Dispersion in dem flüssigen Medium zu erleichtern.
Die Verbindungen der Formel I und Orlistat können zu einer Zusammensetzung formuliert werden, welche der Patient in seinem Mund behält, so dass die aktiven Verbindungen über die Schleimhaut des Mundes verabreicht werden.
Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I, die sich für eine rektale Verabreichung eignen, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. Suppositorien mit Kakaobutter- oder Polyethylenglycolgrundlagen.
Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I, die sich für eine parenterale Verabreichung eignen, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, z. B. sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I für eine topische Verabreichung können eine Matrix umfassen, in welcher die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung dispergiert sind, so dass die Verbindungen mit der Haut in Kontakt gehalten werden, um die Verbindungen transdermal zu verabreichen. Eine geeignete transdermale Zusammensetzung kann durch Vermischen der pharmazeutisch aktiven Verbindung mit einem topischen Vehikel, wie etwa einem Mineralöl, Petrolatum und/oder einem Wachs, z. B. Paraffinwachs oder Bienenwachs, zusammen mit einem potentiellen transdermalen Beschleunigungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Propylen glycol hergestellt werden. Alternativ können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch annehmbaren Creme, einem pharmazeutisch annehmbaren Gel oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salbengrundlage dispergiert werden. Die Menge von jeder aktiven Verbindung, die in einer topischen Formulierung enthalten ist, sollte so beschaffen sein, dass eine therapeutisch wirksame Menge von jeder Verbindung während des Zeitraums abgegeben wird, für den die topische Formulierung sich auf der Haut befinden soll.
Die Verbindungen der Formel I können zu einer Zusammensetzung formuliert werden, welche als ein Aerosol in die Mund- oder Nasenhöhle der Patienten verteilt wird. Solche Aerosole können aus einer Pumpenpackung oder aus einer unter Druck stehenden Packung, die ein flüchtiges Treibmittel enthält, verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel I kann auch durch kontinuierliche Infusion entweder aus einer äußeren Quelle, z. B. durch intravenöse Infusion, oder aus einer Quelle der Verbindung, die im Inneren des Körpers angebracht ist, verabreicht werden. Zu internen Quellen gehören implantierte Reservoire, welche die zu infundierenden Verbindungen enthalten, welche z. B. durch Osmose kontinuierlich freigesetzt werden, und Implantate, welche (a) flüssig sein können wie etwa eine ölige Suspension der Verbindungen, die z. B. in Form eines sehr wenig wasserlöslichen Derivats wie etwa eines Dodecanoatsalzes oder eines lipophilen Esters infundiert werden sollen, oder (b) fest sein können in Form eines implantierten Trägers, z. B. eines synthetischen Harzes oder wachsartigen Materials, für die zu infundierenden Verbindungen. Der Träger kann ein einziger Körper sein, welcher die gesamten Verbindungen enthält, oder eine Reihe von verschiedenen Körpern sein, die jeweils einen Teil der Verbindungen enthalten, die abgegeben werden sollen. Die Menge der aktiven Verbindungen, die in einer internen Quelle vorhanden sind, sollte so beschaffen sein, dass eine therapeutisch wirksame Menge von jeder Verbindung über einen langen Zeitraum abgegeben wird.
In einigen Formulierungen kann es von Nutzen sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen mit sehr kleiner Größe, wie sie z. B. durch Mahlen mit einer Strahlmühle erhalten werden, zu verwenden.
In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können die aktiven Verbindungen, falls dies gewünscht wird, mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffen vereinigt sein. Gegebenenfalls können Vitaminergänzungsmittel zusammen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sowohl eine Verbindung der Formel I als auch Orlistat enthalten, sind wichtige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge von jeder der Verbindungen. Jede Dosierungseinheit kann die Tagesdosen von beiden Verbindungen enthalten oder kann einen Bruchteil der Tagesdosis wie etwa ein Drittel der Dosen enthalten. Alternativ kann jede Dosierungseinheit die gesamte Dosis von einer der Verbindungen und einen Bruchteil der Dosis der anderen Verbindung enthalten. In einem solchen Fall würde der Patient täglich eine der Kombinationsdosierungseinheiten und eine oder mehrere Einheiten, welche nur die andere Verbindung enthalten, nehmen.
Die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird durch die folgende Beschreibung veranschaulicht. In dieser Beschreibung bezeichnet der Begriff "aktive Verbindung" eine oder beide Verbindungen der Erfindung, sofern nichts anderes angegeben ist.
a) Kapseln
Bei der Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile der aktiven Verbindung und 240 Gewichtsteile Lactose desaggregiert und vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel eine Dosiseinheit oder einen Teil einer Dosiseinheit der aktiven Verbindung enthält.
b) Tabletten
Tabletten werden aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt.

Gewichtsteile

Aktive Verbindung 10

Lactose 190

Maisstärke 22

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 3
Die aktive Verbindung, die Lactose und ein Teil der Stärke werden desaggregiert, vermischt und das resultierende Gemisch wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt. Das Gemisch wird dann in einer Tablettiermaschine komprimiert, um Tabletten zu ergeben, die jeweils eine Dosiseinheit oder einen Teil einer Dosiseinheit der aktiven Verbindung enthalten.
Magensaftresistent überzogene Tabletten
Tabletten werden durch das in (b) vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt. Die Tabletten werden auf herkömmliche Weise magensaftresistent überzogen, wobei eine Lösung von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in Ethanol : Dichlormethan (1 : 1) verwendet wird.
d) Suppositorien (nur Verbindung der Formel I)
Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile der aktiven Verbindung in 1300 Gewichtsteile Triglyceridsuppositoriengrundlage eingearbeitet und aus dem Gemisch werden Suppositorien gebildet, die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.
Formulierung 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Formulierung 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der nachstehenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die Komponenten werden vermischt und verpresst, um Tabletten zu bilden, die jeweils 545 mg wiegen.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung können durch eine oder mehrere der folgenden Studien gezeigt werden.
Studie 1
Gruppen von normalen erwachsenen männlichen Sprague-Dawley CD-Ratten (n = 8–12) erhalten die folgenden Behandlungen

a) Gruppe 1; tägliche Verabreichung einer Dosis von Sibutramin-hydrochloridmonohydrat (1, 3 oder 10 mg/kg po) plus Orlistat-Vehikel po.
b) Gruppe 2; zweimal tägliche Verabreichung einer Dosis von Orlistat po (z. B. 10, 20, 30 oder 40 mg/kg po, vorzugsweise 10 oder 20 mg/kg) plus Sibutramin-Vehikel po.
c) Gruppe 3; kombinierte po-Behandlung mit Dosen von Sibutramin-hydrochloridmonohydrat und Orlistat.
d) Gruppe 4; Kontrolle, der Sibutramin- und Orlistat-Vehikel po verabreicht werden.

Den Ratten wird freier Zugang zu einer fettreichen Diät ermöglicht. Die Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und das Körpergewicht werden täglich gemessen und die Dauer der Behandlung ist 15, 21 oder 28 Tage. Ein statistischer Vergleich zwischen den Körpergewichten der Tiere in jeder Gruppe liefert Ergebnisse, welche den Vorteil der vorliegenden Erfindung zeigen.
Studie 2
Gruppen von fettleibigen weiblichen Zucker-Ratten (n = 8–12), die auf einer fettreichen Diät gehalten werden, erhalten die folgenden Behandlungen

a) Gruppe 1; tägliche po-Verabreichung von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat während 14 Tagen mit einer Dosis, welche das Körpergewicht im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Kontrollen signifikant verringert (1, 3 oder 10 mg/kg po). Tägliche Behandlung während der nächsten 14 Tage erfolgt mit einer identischen Dosis von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat po plus einer Dosis von Orlistat (z. B. 10, 20, 30 oder 40 mg/kg po, vorzugsweise 10 oder 20 mg/kg).
b) Gruppe 2; tägliche Verabreichung einer Dosis von Sibutramin-hydrochloridmonohydrat po während 14 Tagen. Tägliche Behandlung während der nächsten 14 Tage mit Sibutramin po und Orlistat-Vehikel po.
c) Gruppe 3; tägliche Verabreichung von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat-Vehikel po während 14 Tagen, gefolgt von einer kombinierten Behandlung mit Sibutraminhydrochlorid-monohydrat-Vehikel po und Orlistat-Vehikel po während der folgenden 14 Tage.

Ein statistischer Vergleich zwischen den Körpergewichten der Tiere in jeder Gruppe liefert Ergebnisse, welche den Vorteil der vorliegenden Erfindung zeigen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I)
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und eine Verbindung der Formel (II)
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines medizinischen Produkts für die Behandlung von Fettleibigkeit.
Kit umfassend eine Verbindung der Formel (I)
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher R₁ und R₂ unabhängig voneinander H oder Methyl sind, und eine Verbindung der Formel (II)
Kit nach Anspruch 3 für die aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit.
Kit nach Anspruch 3 für die Verabreichung des Hydrochloridmonohydrats der Verbindung der Formel (I), wobei R₁ und R₂ Methyl sind, einmal täglich und die Verabreichung der Verbindung der Formel (II) dreimal täglich entweder mit oder vor den Mahlzeiten für die Behandlung von Fettleibigkeit.