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Diese
Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung
für die
Behandlung von Fettleibigkeit. Insbesondere bezieht sich die Erfindung
auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Fettleibigkeit,
umfassend Sibutramin oder ein Salz oder einen Metaboliten davon
und Orlistat.
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Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat
und Orlistat werden beide derzeit zur Verwendung bei der Behandlung
von Fettleibigkeit entwickelt. Die zwei Verbindungen erzielen jedoch
eine Gewichtsabnahme durch völlig
verschiedene Mechanismen.
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Sibutramin
ist ein 5-Hydroxytryptamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
in vivo (Buckett, W. R., Thomas, P. C. & Luscombe, G. P. (1988). Prog. Neuro-Psychopharmacol.
Biol. Psychiat. 12, 575–584
und Luscombe, G. P., Hopcroft, R. H., Thomas, P. C. & Buckett, W. R.
(1989). Neuropharmacology, 28, 129–134.). Studien haben gezeigt,
dass es das Körpergewicht
durch eine zweifache Wirkungsweise verringert; es vermindert die
Nahrungsaufnahme durch Verstärken
des Sättigungsgefühls (Fantino,
M. & Souquet,
A.-M. (1995). Int. J.
Obesity, 19, 145; Halford, J. C. G., Heal, D. J. & Blundell, J.
E. (1995). Brit. J. Pharmacol. 114, 387P; und Stricker-Krongrad,
A., Souquet, A.–M. & Burlet, C. (1995).
Int. J. Obesity, 19, 145.), und es erhöht den Energieaufwand durch
Stimulieren der Thermogenese (Connoley, I. P., Heal, D. J. & Stock, M. J.
(1995). Brit. J. Pharmacol. 114, 388P; und Connoley, I. P., Frost,
I., Heal, D. J. & Stock,
M. J. (1996). Brit. J. Pharmacol. 117, 170P). Buttle, L. A. (1996),
Exp. Opin. Invest. Drugs, 5(12), 1583–1587, gibt eine Übersicht über die
drei Arzeimittel Dexfenfluramin, Sibutramin und Orlistat.
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Orlistat
hemmt Lipaseenzyme, welche für
den Abbau von aufgenommenem Fett verantwortlich sind (Borgstrom,
B. (1988). Biochem. Biophys. Acta. 962 (3), 308–316); infolgedessen wird nicht-absorbiertes
Fett in den Fäkalien
ausgeschieden.
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Es
wurde berichtet, dass Orlistat nicht mit Appetitzüglern kombiniert
werden sollte (The New York Times vom 15. Mai 1997).
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Die
der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe ist, ein Medikament
für die
Behandlung von Fettleibigkeit bereitzustellen, welches eine hohe
Aktivität
und wenig Nebenwirkungen aufweist.
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Die
Aufgabe wird gelöst
durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der
Formel I
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon, in welcher R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander H oder Methyl sind, und eine Verbindung der Formel II
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Die
Aufgabe wird ferner gelöst
durch einen Kit, umfassend eine Verbindung der Formel I
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon, in welcher R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander H oder Methyl sind, und eine Verbindung der Formel II
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird der Kit für
die getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung
von Fettleibigkeit eingesetzt.
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Die
vorliegende Erfindung kann die folgenden Vorteile ergeben. Erstens
ist die erzielte maximale Gewichtsabnahme größer als die Gewichtsabnahme,
die durch die alleinige Verabreichung von einer Verbindung der Formel
I oder von Verbindung II erzielt wird. Zweitens wird eine synergistische
Gewichtsabnahme erzielt, wobei die Gewichtsabnahme, die durch die
Verabreichung einer Verbindung der Formel I und der Verbindung der
Formel II an eine erste Testgruppe erhalten wird, größer ist
als die Gesamtgewichtsabnahme, die durch die Verabreichung der Verbindung
der Formel I an eine zweite Testgruppe erzielt wird, und die Gewichtsabnahme, die
durch die Verabreichung von Verbindung II an eine dritte Testgruppe
erzielt wird. Drittens wird, wenn die Gewichtsabnahme nach der Verabreichung
von einer Verbindung der Formel I oder der Verbindung II ein Plateau
erreicht hat, eine weitere Gewichtsabnahme durch Verabreichen der
anderen Verbindung erzielt. Viertens können niedrigere Dosen der Verbindung
der Formel I und der Verbindung der Formel II in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, wodurch die Nebenwirkungen verringert werden,
welche mit der Verabreichung einer höheren Dosis von jeder Verbindung
verbunden sind.
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Eine
bevorzugte Verbindung der Formel I ist N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin
oder ein Salz davon, z. B. das Hydrochloridsalz, das als Sibutramin-hydrochlorid
bezeichnet wird. Eine bevorzugte Form dieses Hydrochlorids ist sein
Monohydrat, das als Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat bezeichnet
wird.
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Die
Herstellung und Verwendung von Verbindungen der Formel I, wie etwa
N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin
und Salzen davon, bei der Behandlung von Depressionen ist in der britischen
Patentbeschreibung 2098602 beschrieben. Die Verwendung von Verbindungen
der Formel 1 wie N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin
und Salzen davon bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit ist
in der veröffentlichten
PCT-Anmeldung WO 88/06444 beschrieben. Die Verwendung von N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin
und Salzen davon bei der Behandlung von Hirnfunktionsstörungen ist
im US-Patent 4 939 175 beschrieben. Die Verwendung von N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)-cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin-hydrochlorid
bei der Behandlung von Fettleibigkeit ist im europäischen Patent
Nr. 397 831 beschrieben. Eine besonders bevorzugte Form dieser Verbindung
ist N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin-hydrochlorid-monohydrat (Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat),
welches in dem europäischen
Patent Nr. 230 742 beschrieben ist. Die Verwendung von N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin
und Salzen davon zum Verbessern der Glucosetoleranz von Menschen
mit einer verminderten Glucosetoleranz oder nicht-insulinabhängigem Diabetes
Mellitus ist in der veröffentlichten
PCT-Anmeldung WO95/20949
beschrieben.
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Die
Verbindung der Formel II hat die chemische Bezeichnung (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecansäurelacton.
Sie wird auch als "N-Formyl-L-leucin,
Ester mit (3S,4S)-3-Hexyl-4-[(2S)-2-hydroxy-tridecyl]-2-oxetanon", (–)-Tetrahydrolipstatin,
Tetrahydrolipistatin und Orlistat bezeichnet.
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Die
Extraktion und Verwendung von Orlistat bei der Bekämpfung oder
Verhütung
von Fettleibigkeit und Hyperlipämie
ist im US-Patent 4 598 089 (Hoffmann-La Roche Inc.) beschrieben.
Ein Verfahren für
die Herstellung von Orlistat ist im US-Patent 4 983 746 (Hoffmann-La
Roche Inc.) beschrieben. Eine Zusammensetzung, die Orlistat und
Acarbose umfasst, ist in
EP 638
317 (Hoffmann-La Roche AGF) beschrieben.
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Dem
Fachmann ist klar, dass Verbindungen der Formel I ein chirales Zentrum
enthalten. Wenn eine Verbindung der Formel I ein einziges chirales
Zentrum enthält,
kann sie in zwei enantiomeren Formen vorliegen. Die vorliegende
Erfindung umfasst die Verwendung der einzelnen Enantiomere und von
Gemischen der Enantiomere. Die Enantiomere können durch Verfahren getrennt
werden, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. durch Bildung von
diastereomeren Salzen oder Komplexen, welche z. B. durch Kristallisation
getrennt werden können; über die
Bildung von diastereomeren Derivaten, welche z. B. durch Kristallisation,
Gas-Flüssig- oder
Flüssigchromatografie
getrennt werden können;
selektive Reaktion eines Enantiomers mit einem enantiomerspezifischen
Reagenz, z. B. enzymatische Oxidation oder Reduktion, gefolgt von
einer Trennung der modifizierten und unmodifizierten Enantiomere;
oder Gas-Flüssig-
oder Flüssigchromatografie
in einer chiralen Umgebung, z. B. auf einem chiralen Träger, z.
B. Siliciumdioxid mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in
Gegenwart eines chiralen Lösungsmittels.
Es ist klar, dass, wenn das gewünschte
Enantiomer durch eines der vorstehend beschriebenen Trennverfahren
in eine andere chemische Substanz umgewandelt wird, ein weiterer
Schritt erforderlich ist, um die gewünschte enantiomere Form freizusetzen.
Alternativ können
spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese unter Verwendung
von optisch aktiven Reagenzien, Substraten, Katalysatoren oder Lösungsmitteln
oder durch Umwandeln eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische
Transformation synthetisiert werden. Enantiomere von sekundären und
tertiären
Aminen der Formel I können
auch durch Herstellen des primären
Amin-Racemats, Trennen dieses Gemisches in seine einzelnen Enantiomere
und anschließend
Umwandeln des einschlägigen
optisch reinen primären
Amin-Enantiomers in das gewünschte
sekundäre
oder tertiäre
Aminprodukt hergestellt werden.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel I sind N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin,
N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, und N-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin
einschließlich
der Racemate, einzelnen Enantiomere und Gemische davon und pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon. Spezifische Enantiomere der Formel I sind
(+)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin,
(–)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N,N-dimethylamin,
(R)-(+)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, (S)-(–)-N-{1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl}-N-methylamin, (R)-(+)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin
und (S)-(–)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-3-methylbutylamin.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung
der Formel I einschließlich der
Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in wel cher
R1 und R2 unabhängig voneinander
H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II für die gleichzeitige,
getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit
bereit.
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In
einem noch weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine
Verbindung der Formel I einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon, in welcher R1 und
R2 unabhängig voneinander
H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II als ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige,
getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit
bereit.
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In
einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Produkt,
enthaltend eine Verbindung der Formel I einschließlich der
Enantiomere und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, in welcher
R1 und R2 unabhängig voneinander
H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II als ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige,
getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Behandlung von Fettleibigkeit
bereit.
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In
noch einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung
einer Verbindung der Formel I einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon, in welcher R1 und
R2 unabhängig
voneinander H oder Methyl sind, bei der Herstellung eines Medikaments
für die
Behandlung von Fettleibigkeit bei einem Patienten vor, welcher auch
eine Behandlung mit Orlistat erhält.
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Die
Erfindung sieht auch die Verwendung der vorstehenden Kombination
von Arzneimitteln bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung
von Fettleibigkeit vor. Außerdem
stellt sie die Kombination zur Verwendung bei der Behandlung von
Fettleibigkeit bereit.
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Die
Menge von jeder Verbindung, die verabreicht werden soll, hängt von
einer Reihe von Faktoren ab, wozu das Alter des Patienten, die Schwere
des Leidens und die medizinische Vorgeschichte des Patienten gehören, und
liegt immer im vernünftigen
Ermessen des behandelnden Arztes, aber es wird im Allgemeinen ins
Auge gefasst, dass die Dosierung der Verbindung der Formel I, welche
verabreicht werden soll, im Bereich von 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise
1 bis 30 mg pro Tag liegt, die in einer oder mehreren Do sen verabreicht
wird, und mehr bevorzugt 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg oder 30 mg pro
Tag und am meisten bevorzugt 20 mg beträgt. Die Dosierung von Orlistat,
die verabreicht werden soll, liegt im Bereich von 50 bis 1440 mg,
die in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden, vorzugsweise
dreimal täglich,
mehr bevorzugt im Bereich von 120 bis 720 mg und am meisten bevorzugt
im Bereich von 120 bis 360 mg. Die Verbindung der Formel I, vorzugsweise Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat,
kann in einer beliebigen der bekannten pharmazeutischen Dosierungsformen
verabreicht werden. Orlistat wird vorzugsweise oral verabreicht.
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In
einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird Sibutramin-hydrochloridmonohydrat einmal
täglich
verabreicht, vorzugsweise als erstes am Morgen, und Orlistat wird
dreimal täglich
entweder mit oder vor den Mahlzeiten verabreicht. Vorzugsweise beträgt die Dosis
von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat 20 mg oder 30 mg, die einmal
täglich
verabreicht wird, und die Dosis von Orlistat beträgt 120 mg,
die dreimal täglich
entweder mit oder vor den Mahlzeiten verabreicht wird. Am meisten
bevorzugt wird die Dosis von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat
vor der ersten Dosis von Orlistat, vorzugsweise in dem Bereich von
30 Minuten bis 3 Stunden, z. B. 30 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden,
2 Stunden, 2,5 Stunden oder 3 Stunden vor der ersten Dosis vor Orlistat
verabreicht.
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In
einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel
I
einschließlich der Enantiomere und pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon, in welcher R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander H oder Methyl sind, und die Verbindung der Formel II
in Verbindung
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
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Orale
Dosierungsformen sind die bevorzugten Zusammensetzungen zur Verwendung
in der vorliegenden Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen
Formen für
eine solche Verabreichung, z. B. Tabletten, Kapseln, Körnchen,
Sirupe und wässrige
Suspensionen oder Ölsuspensionen.
Die bei der Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendeten Excipienzien
sind die im Fachgebiet des Pharmazeuten bekannten Excipienzien.
Tabletten können
aus einem Gemisch der aktiven Verbindungen mit Füllstoffen, z. B. Calciumphosphat;
Tablettensprengmitteln, z. B. Maisstärke; Schmiermitteln, z. B.
Magnesiumstearat; Bindemitteln, z. B. mikrokristalline Cellulose
oder Polyvinylpyrrolidon und andere wahlfreie Bestandteile, die
im Fachgebiet dafür
bekannt sind, dass sie das Tablettieren der Mischung durch bekannte
Verfahren gestatten, hergestellt werden. Die Tabletten können, falls
dies gewünscht
wird, unter Verwendung bekannter Verfahren und Excipienzien überzogen
werden, wozu ein magensaftresistenter Überzug gehören kann, bei dem z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
verwendet wird. Die Tabletten können
auf eine dem Fachmann bekannte Weise formuliert werden, so dass
eine verzögerte
Freisetzung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten
wird. Solche Tabletten können,
falls dies gewünscht
wird, durch bekannte Verfahren, z. B. durch die Verwendung von Celluloseacetatphthalat
mit magensaftresistenten Überzügen versehen
werden. Entsprechend können
Kapseln, z. B. Hart- oder Weichgelatinekapseln, welche die aktive
Verbindung mit oder ohne zugegebene Excipienzien enthalten, durch
bekannte Verfahren hergestellt und, falls dies gewünscht wird,
auf eine bekannte Weise mit magensaftresistenten Überzügen versehen
werden. Der Inhalt der Kapsel kann unter Verwendung bekannter Verfahren
formuliert werden, so dass eine verzögerte Freisetzung der aktiven
Verbindung erhalten wird. Die Tabletten und Kapseln können zweckmäßigerweise
jeweils 1 bis 50 mg der Verbindung der Formel I und 1 bis 360 mg
Orlistat enthalten.
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Zu
anderen Dosierungsformen für
eine orale Verabreichung gehören
z. B. wässrige
Suspensionen, welche die aktiven Verbindungen in einem wässrigen
Medium in Gegenwart eines nicht-toxischen Suspendiermittels wie
Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, und ölige Suspensionen, welche die
aktiven Verbindungen in einem geeigneten Pflanzenöl, z. B.
Erdnussöl,
enthalten. Die aktiven Verbindungen können mit oder ohne zusätzliche
Excipienzien zu Körnchen
formuliert werden. Die Körnchen
können
von dem Patienten direkt aufgenommen werden oder sie können vor
der Aufnahme zu einem geeigneten flüssigen Träger (z. B. Wasser) zugegeben
werden. Die Körnchen
können
Sprengmittel enthalten, z. B. eine Brausemischung, die aus einer Säure und
einem Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz gebildet ist, um die Dispersion
in dem flüssigen
Medium zu erleichtern.
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Die
Verbindungen der Formel I und Orlistat können zu einer Zusammensetzung
formuliert werden, welche der Patient in seinem Mund behält, so dass
die aktiven Verbindungen über
die Schleimhaut des Mundes verabreicht werden.
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Dosierungsformen
der Verbindungen der Formel I, die sich für eine rektale Verabreichung
eignen, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche
Verabreichung, z. B. Suppositorien mit Kakaobutter- oder Polyethylenglycolgrundlagen.
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Dosierungsformen
der Verbindungen der Formel I, die sich für eine parenterale Verabreichung
eignen, sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche
Verabreichung, z. B. sterile Suspensionen oder sterile Lösungen in
einem geeigneten Lösungsmittel.
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Dosierungsformen
der Verbindungen der Formel I für
eine topische Verabreichung können
eine Matrix umfassen, in welcher die pharmakologisch aktiven Verbindungen
der vorliegenden Erfindung dispergiert sind, so dass die Verbindungen
mit der Haut in Kontakt gehalten werden, um die Verbindungen transdermal
zu verabreichen. Eine geeignete transdermale Zusammensetzung kann
durch Vermischen der pharmazeutisch aktiven Verbindung mit einem
topischen Vehikel, wie etwa einem Mineralöl, Petrolatum und/oder einem
Wachs, z. B. Paraffinwachs oder Bienenwachs, zusammen mit einem
potentiellen transdermalen Beschleunigungsmittel wie Dimethylsulfoxid
oder Propylen glycol hergestellt werden. Alternativ können die
aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch annehmbaren Creme,
einem pharmazeutisch annehmbaren Gel oder einer pharmazeutisch annehmbaren
Salbengrundlage dispergiert werden. Die Menge von jeder aktiven
Verbindung, die in einer topischen Formulierung enthalten ist, sollte
so beschaffen sein, dass eine therapeutisch wirksame Menge von jeder
Verbindung während
des Zeitraums abgegeben wird, für
den die topische Formulierung sich auf der Haut befinden soll.
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Die
Verbindungen der Formel I können
zu einer Zusammensetzung formuliert werden, welche als ein Aerosol
in die Mund- oder Nasenhöhle
der Patienten verteilt wird. Solche Aerosole können aus einer Pumpenpackung
oder aus einer unter Druck stehenden Packung, die ein flüchtiges
Treibmittel enthält,
verabreicht werden.
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Die
Verbindung der Formel I kann auch durch kontinuierliche Infusion
entweder aus einer äußeren Quelle,
z. B. durch intravenöse
Infusion, oder aus einer Quelle der Verbindung, die im Inneren des
Körpers angebracht
ist, verabreicht werden. Zu internen Quellen gehören implantierte Reservoire,
welche die zu infundierenden Verbindungen enthalten, welche z. B.
durch Osmose kontinuierlich freigesetzt werden, und Implantate,
welche (a) flüssig
sein können
wie etwa eine ölige
Suspension der Verbindungen, die z. B. in Form eines sehr wenig
wasserlöslichen
Derivats wie etwa eines Dodecanoatsalzes oder eines lipophilen Esters
infundiert werden sollen, oder (b) fest sein können in Form eines implantierten
Trägers,
z. B. eines synthetischen Harzes oder wachsartigen Materials, für die zu
infundierenden Verbindungen. Der Träger kann ein einziger Körper sein,
welcher die gesamten Verbindungen enthält, oder eine Reihe von verschiedenen
Körpern
sein, die jeweils einen Teil der Verbindungen enthalten, die abgegeben
werden sollen. Die Menge der aktiven Verbindungen, die in einer
internen Quelle vorhanden sind, sollte so beschaffen sein, dass
eine therapeutisch wirksame Menge von jeder Verbindung über einen
langen Zeitraum abgegeben wird.
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In
einigen Formulierungen kann es von Nutzen sein, die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung in Form von Teilchen mit sehr kleiner
Größe, wie
sie z. B. durch Mahlen mit einer Strahlmühle erhalten werden, zu verwenden.
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In
den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können die
aktiven Verbindungen, falls dies gewünscht wird, mit anderen verträglichen
pharmakologisch aktiven Inhaltsstoffen vereinigt sein. Gegebenenfalls
können
Vitaminergänzungsmittel
zusammen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht
werden.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die sowohl eine Verbindung der Formel I als auch
Orlistat enthalten, sind wichtige Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine
therapeutisch wirksame Menge von jeder der Verbindungen. Jede Dosierungseinheit
kann die Tagesdosen von beiden Verbindungen enthalten oder kann
einen Bruchteil der Tagesdosis wie etwa ein Drittel der Dosen enthalten.
Alternativ kann jede Dosierungseinheit die gesamte Dosis von einer
der Verbindungen und einen Bruchteil der Dosis der anderen Verbindung
enthalten. In einem solchen Fall würde der Patient täglich eine
der Kombinationsdosierungseinheiten und eine oder mehrere Einheiten,
welche nur die andere Verbindung enthalten, nehmen.
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Die
Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung
von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird durch die folgende Beschreibung
veranschaulicht. In dieser Beschreibung bezeichnet der Begriff "aktive Verbindung" eine oder beide
Verbindungen der Erfindung, sofern nichts anderes angegeben ist.
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a) Kapseln
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Bei
der Herstellung von Kapseln werden 10 Gewichtsteile der aktiven
Verbindung und 240 Gewichtsteile Lactose desaggregiert und vermischt.
Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel eine
Dosiseinheit oder einen Teil einer Dosiseinheit der aktiven Verbindung
enthält.
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b) Tabletten
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Tabletten
werden aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt.
| Gewichtsteile |
Aktive
Verbindung | 10 |
Lactose | 190 |
Maisstärke | 22 |
Polyvinylpyrrolidon | 10 |
Magnesiumstearat | 3 |
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Die
aktive Verbindung, die Lactose und ein Teil der Stärke werden
desaggregiert, vermischt und das resultierende Gemisch wird mit
einer Lösung
des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene Granulat
wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt.
Das Gemisch wird dann in einer Tablettiermaschine komprimiert, um
Tabletten zu ergeben, die jeweils eine Dosiseinheit oder einen Teil
einer Dosiseinheit der aktiven Verbindung enthalten.
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Magensaftresistent überzogene
Tabletten
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Tabletten
werden durch das in (b) vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt.
Die Tabletten werden auf herkömmliche
Weise magensaftresistent überzogen,
wobei eine Lösung
von 20% Celluloseacetatphthalat und 3% Diethylphthalat in Ethanol
: Dichlormethan (1 : 1) verwendet wird.
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d) Suppositorien (nur
Verbindung der Formel I)
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Bei
der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile der aktiven
Verbindung in 1300 Gewichtsteile Triglyceridsuppositoriengrundlage
eingearbeitet und aus dem Gemisch werden Suppositorien gebildet,
die jeweils eine therapeutisch wirksame Menge des aktiven Inhaltsstoffs
enthalten.
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Formulierung 1
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Hartgelatinekapseln
werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
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Formulierung 2
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Eine
Tablette wird unter Verwendung der nachstehenden Inhaltsstoffe hergestellt:
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Die
Komponenten werden vermischt und verpresst, um Tabletten zu bilden,
die jeweils 545 mg wiegen.
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Die
Vorteile der vorliegenden Erfindung können durch eine oder mehrere
der folgenden Studien gezeigt werden.
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Studie 1
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Gruppen
von normalen erwachsenen männlichen
Sprague-Dawley CD-Ratten (n = 8–12)
erhalten die folgenden Behandlungen
- a) Gruppe
1; tägliche
Verabreichung einer Dosis von Sibutramin-hydrochloridmonohydrat
(1, 3 oder 10 mg/kg po) plus Orlistat-Vehikel po.
- b) Gruppe 2; zweimal tägliche
Verabreichung einer Dosis von Orlistat po (z. B. 10, 20, 30 oder
40 mg/kg po, vorzugsweise 10 oder 20 mg/kg) plus Sibutramin-Vehikel
po.
- c) Gruppe 3; kombinierte po-Behandlung mit Dosen von Sibutramin-hydrochloridmonohydrat
und Orlistat.
- d) Gruppe 4; Kontrolle, der Sibutramin- und Orlistat-Vehikel
po verabreicht werden.
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Den
Ratten wird freier Zugang zu einer fettreichen Diät ermöglicht.
Die Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und das Körpergewicht werden täglich gemessen
und die Dauer der Behandlung ist 15, 21 oder 28 Tage. Ein statistischer
Vergleich zwischen den Körpergewichten
der Tiere in jeder Gruppe liefert Ergebnisse, welche den Vorteil
der vorliegenden Erfindung zeigen.
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Studie 2
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Gruppen
von fettleibigen weiblichen Zucker-Ratten (n = 8–12), die auf einer fettreichen
Diät gehalten werden,
erhalten die folgenden Behandlungen
- a) Gruppe
1; tägliche
po-Verabreichung von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat während 14
Tagen mit einer Dosis, welche das Körpergewicht im Vergleich zu
mit Vehikel behandelten Kontrollen signifikant verringert (1, 3
oder 10 mg/kg po). Tägliche
Behandlung während
der nächsten
14 Tage erfolgt mit einer identischen Dosis von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat
po plus einer Dosis von Orlistat (z. B. 10, 20, 30 oder 40 mg/kg
po, vorzugsweise 10 oder 20 mg/kg).
- b) Gruppe 2; tägliche
Verabreichung einer Dosis von Sibutramin-hydrochloridmonohydrat
po während
14 Tagen. Tägliche
Behandlung während
der nächsten
14 Tage mit Sibutramin po und Orlistat-Vehikel po.
- c) Gruppe 3; tägliche
Verabreichung von Sibutramin-hydrochlorid-monohydrat-Vehikel po
während
14 Tagen, gefolgt von einer kombinierten Behandlung mit Sibutraminhydrochlorid-monohydrat-Vehikel
po und Orlistat-Vehikel po während
der folgenden 14 Tage.
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Ein
statistischer Vergleich zwischen den Körpergewichten der Tiere in
jeder Gruppe liefert Ergebnisse, welche den Vorteil der vorliegenden
Erfindung zeigen.