DE60203882T2

DE60203882T2 - Verwendung von 2-amino-1-(4-hydroxy-3-methanesulphonamidophenyl)ethanol zur behandlung von harninkontinenz

Info

Publication number: DE60203882T2
Application number: DE60203882T
Authority: DE
Inventors: Pascale Pouzet; Franz Esser; Hisato Toyono-gun KITAGAWA; Naoki Toyonogun ISHIGURO; Ikunobu Yoshida-gun MURAMATSU
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2001-02-01
Filing date: 2002-01-15
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2022-01-16
Also published as: UY27145A1; CN1489459A; MXPA03006816A; DE60203882D1; DK1363614T3; HUP0302752A2; PL361731A1; NO20033428D0; BG108033A; NO20033428L; EA200300789A1; WO2002060421A3; CZ20032097A3; ES2240708T3; JP2004517158A; WO2002060421A2; ZA200305201B; EE200300357A; EP1363614B1; ECSP034684A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Medikamente, die 2-Amino-1-(4-hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)ethanol, eines der zwei optischen Isomeren desselben und/oder deren pharmakologisch annehmbare Salze enthalten, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz.
Die Verbindung gemäß der Erfindung weist die folgende Struktur auf:
Formel I
STAND DER TECHNIK
Mit Inkontinenz ist eine unfreiwillige Abgabe von Urin gemeint, d.h. eine Schwäche der Blase. Die verschiedenen Manifestationen von Harninkontinenz schließen Dranginkontinenz, Reflexinkontinenz, paradoxe Harninkontinenz und Stressinkontinenz ein. Die häufigste Form von Harninkontinenz ist Stressinkontinenz. Diese betrifft Frauen insbesondere nach einer mehr oder weniger schwierigen Geburt. Der Grund dafür ist, dass Schwangerschaft und Wehen leicht zu einer Schwächung des Beckenbodens führen. Andere Ursachen von Inkontinenz können beispielsweise auf einem Schaden der Nerven des Beckenbodens, einer angeborenen kurzen Harnröhre oder einem Schaden des Sphinktors beruhen.
Gemäss der WO 96/32939 ist es vorteilhaft, alpha-1L-Agonisten bei der Behandlung von Harninkontinenz zu verwenden, da sie selektiv auf die Adrenorezeptoren der Blase einwirken und so eine entscheidende Auswirkung auf den Tonus der Harnröhre aufweisen, ohne signifikant das Herz-Kreislauf-System zu beeinflussen.
Die EP 0 538 469 beschreibt 2-Amino-1-(2-fluor-5-methansulfonamidophenyl)ethanol und dessen Verwendung zur Behandlung von Harninkontinenz.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschend wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel I eine hervorragende agonistische Wirkung auf alpha-1L-Rezeptoren ausübt. Die Substanz wirkt hoch selektiv auf die Blase ein und hemmt den Harndrang.
Das Ziel ist es deshalb; ein Medikament zu entwickeln, mit dem eine Harninkontinenz auf kontrollierte Weise behandelt werden kann.
Ein weiteres Ziel ist es, Medikamente zu entwickeln, die selektiv auf den Kontraktionsmechanismus der Blase einwirken, ohne ernsthaft andere Organe, wie z.B. periphere Blutgefässe, zu beeinflussen.
Ein weiteres Ziel ist es, ein Medikament zur Behandlung von Harninkontinenz, insbesondere Stress-Harninkontinenz, zu entwickeln, das eine relativ lang anhaltende Wirkung aufweist.
Bevorzugt soll ein Arzneistoff, der oral verabreicht werden kann, entwickelt werden.
Ein weiteres Ziel ist es, einen nicht-toxischen Arzneistoff mit wenigen Nebenwirkungen zu entwickeln.
Das Gesamtziel der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Wirksubstanz mit den oben beschriebenen Profilen zu finden und ein geeignetes Medikament daraus zu entwickeln.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das Racemat der erfindungsgemäßen Verbindung ist seit den 1960er Jahren bekannt.
Es ist beispielsweise im US-Patent 3,341,584 oder in der GB 993,584 beschrieben. Diese Veröffentlichungen erwähnen, dass das Racemat eine stimulierende Wirkung auf alpha- und/oder beta-Rezeptoren aufweist. Das Journal of Medicinal Chemistry 10 (1967), Seite 467, beschreibt eine alpha-adrenerge Wirkung.
Die enantiomer reinen Formen der Verbindung, d.h. die R- oder S-Form, sind nicht als pharmazeutische Substanzen bekannt. Ebenfalls nicht bekannt ist die Verwendung der Verbindung als Racemat oder in enantiomer reiner Form, d.h. in der R- oder S-Form, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Harninkontinenz, insbesondere Stress-Harninkontinenz.
Die Verbindung wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form des Racemats oder eines der reinen Enantiomere verwendet.
Die Substanz kann sowohl als freie Base als auch als Säureadditionssalz verwendet werden. Beispiele für derartige Salze sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure. Das Hydrochlorid wird bevorzugt verwendet.
Die Verbindung gemäß der Erfindung kann auf dem oralen Weg, durch Inhalation, intranasal, intravenös, subkutan, intramuskulär, transdermal, vaginal, rektal oder als Suppositorium verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Die Verbindung kann allein oder in Verbindung mit anderen geeigneten Wirkstoffen verabreicht werden.
Um die optimale Dosis der Wirksubstanz für Harninkontinenz zu bestimmen, müssen verschiedene Parameter berücksichtigt werden, wie das Alter und das Körpergewicht des Patienten und die Natur und das Stadium der Beschwerden.
Die bevorzugte Dosis für Menschen liegt zwischen 0,001 mg und 1 g pro Tag, bevorzugt zwischen 0,001 mg und 500 mg und bevorzugter zwischen 0,01 mg und 100 mg und am bevorzugtesten zwischen 0,01 mg und 10 mg.
In einigen Fällen kann eine geringere Menge ausreichend sein, wohingegen in anderen Fällen eine größere Gesamtmenge erforderlich sein kann.
Die gesamte tägliche Dosis kann auf einmal oder in mehreren Portionen eingenommen werden, abhängig vom Behandlungsschema. Das Behandlungsschema kann auch Zwischenräume von mehr als einem Tag zwischen Verabreichungen des Arzneistoffs vorschreiben.
Die erfindungsgemäße Wirksubstanz kann oral in verschiedenen Formulierungen verabreicht werden, z.B. als Feststoff, in flüssiger Form, als Pulver, in Form von Tabletten, als beschichtete Tablette, zuckerbeschichtete Tabletten, als orale Zerfallstablette, als sublinguale Tablette, in einer Kapsel, in granulierter Form, als Suspension, Lösung, Emulsion, Elixier oder Sirup, in Form von Tropfen oder in anderen Formen.
Ausgehend von einem Pulver der oben erwähnten Art oder von anderen Pulvern, die in eine Kapsel, bevorzugt eine Gelatinekapsel gefüllt werden, können Kapseln erzeugt werden. Es ist auch möglich, aus dem Stand der Technik bekannte Gleitmittel in die Kapsel einzuführen oder sie zu verwenden, um die zwei Hälften der Kapsel zu verschließen. Die Auflösungsgeschwindigkeit einer Kapsel kann durch den Zusatz eines Zerfallsmittels oder von löslich machenden Substanzen, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium, niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumcarboxymethylstärke, Crospovidon, Croscarmellose-Natrium und anderen Substanzen, erhöht werden. Die Wirksubstanz kann in der Kapsel nicht nur als Festkörper, sondern auch in Lösung oder in Suspension, z.B. in Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Glycerol, unter Verwendung von Tensiden, enthalten sein.
Tabletten (einschließlich Vaginaltabletten) können hergestellt werden, indem die pulverförmige Mischung unter Bildung von Granalien verarbeitet wird, mit anderen Substanzen gemischt wird, falls erforderlich, und dann z.B. weiter komprimiert wird. Die Tabletten können verschiedene Hilfsstoffe enthalten, z.B. Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Natriumchlorid, Harnstoff für lösliche oder injizierbare Tabletten, Amylose oder verschiedene Arten von Cellulose, wie oben beschrieben. Glycerol oder Stärke könne beispielsweise als Feuchtigkeits-Zurückhaltemittel zugesetzt werden.
Stärke, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, pulverförmiges Agar-Agar, Formaldehydgelatine, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumperoxid und Amylose können beispielsweise als Sprengmittel verwendet werden.
Saccharose, Stearin, festes Paraffin (bevorzugt mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 50 – 52 °C), Kakaobutter und hydrierte Fette können als Anti-Zerfallsmittel oder Auflösungsverzögerungsmittel verwendet werden.
Geeignete Resorptionsbeschleuniger umfassen u.a. quartäre Ammoniumverbindungen, Natriumlaurylsulfat, Saponine.
Ether können beispielsweise als Bindemittel-Verteiler verwendet werden, und Cetylalkohol, Glycerolmonostearat, Stärke, Lactose, Benetzungsmittel (z.B. Aerosol OT, Pluronics, Tweens) können als hydrophil machende Mittel oder als Auflösungsbeschleuniger verwendet werden.
Darüber hinaus können die Folgenden allgemein als Tablettenherstellungs-Hilfsstoffe angesehen werden: Aerosil, Aerosol OT Ethylcellulose, Amberlite-Harz, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel mikrokristalline Cellulose, Bentonit, Calciumsulfat, Carbowax 4000 und 6000, Carrageenin, Castorwachs, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Dextran, Dextrin, Grundstoff für pharmazeutische Tabletten, Kaolin, sprühgetrocknete Lactose (USP), Lactosil, Magnesiumstearat, Mannit, Mannit granuläre N. F. Methylcellulose, Miglyol 812 Neutralöl, Milchpulver, Lactose, nal-tab, Nepol-Amylose, Pöfizer kristalliner Sorbit, Plasdon, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidon, Precirol, Kälberfußöl (hydriert), Grundstoff zum Schmelzen von Tabletten, Silicone, Stabilin, Sta-rx 1500, Syloid, Waldhof-Tablettengrundstoff, Tablettol, Talkum cetylatum und stearatum, Tego-Metallseifen, Dextrose und Tylose. Der Tablettierungshilfsstoff K (M25) ist besonders bevorzugt und erfüllt auch die Anforderungen der nachfolgenden Pharmakopoeen: DAB, Ph, Eur, BP und NF.
Andere Hilfsstoffe aus dem Stand der Technik können ebenfalls verwendet werden.
Die Tabletten können durch direkte Kompression erzeugt werden.
Andere für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen können ebenfalls hergestellt werden, wie Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere usw. Falls gewünscht, kann die Verbindung mikroverkapselt werden.
Ein Pulver kann beispielsweise durch Verringerung der Teilchen des Wirkstoffs auf eine geeignete Größe mittels Mahlens hergestellt werden. Verdünnte Pulver können durch feines Mahlen der pulverförmigen Substanz mit einem nicht-toxischen Träger wie Lactose und Erzeugen derselben als Pulver hergestellt werden. Andere Trägermaterialien, die für diesen Zweck geeignet sind, sind andere Kohlehydrate, wie Stärke oder Mannit. Falls gewünscht, können diese Pulver Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Dispergiermittel, Färbemittel und andere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
Die Verbindung kann parenteral durch Auflösen, Emulgieren oder Suspendieren derselben in einer Flüssigkeit und Injizieren derselben auf dem subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Weg verabreicht werden. Geeignete Lösungsmittel schließen z.B. Wasser oder ölige Medien ein.
Um Suppositorien herzustellen, kann die Verbindung mit niedrigschmelzenden und wasserlöslichen oder in Wasser unlöslichen Materialien, wie Polyethylenglycol, Kakaobutter, höheren Estern (z.B. Myristylpalmitat) oder deren Mischungen, formuliert werden.
BEISPIELE
1. Metabolismus
Um den Metabolismus zu bestimmen, ließ man das Enzym CYP2D6 auf das Hydrochlorid der Verbindung 1 gemäß der Formel I (2-Amino-1-(4-hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)ethanol) einwirken. Nach 30 Minuten wurde eine Überprüfung vorgenommen, um zu bestimmen, wie viel von der Substanz durch das Enzym abgebaut worden war. (–)-R-2-Amino-1-(2-fluor-5-methansulfonamidophenyl)ethanol 2 wurde als Vergleich verwendet.
2. Wirksamkeit und Selektivität
Die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindung wird unter Verwendung der gleichen Befunde, wie in 1. beschrieben, wie folgt bestimmt.
Die maximale Kontraktion im Hund und die Wirkung auf die menschliche Harnröhre sind Prozentsätze der Kontraktion im Vergleich zu Noradrenalin.

Die Selektivität im Hund ist der Unterschied, der aus der prozentualen Kontraktion der Oberschenkelarterie des Hunds bei 10^–5 M und der prozentualen Kontraktion der Halsschlagader im Hund bei 10^–5 M erhalten wird. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung Beispiel A: Tabletten

2-Amino-1-(4-hydroxy-3-methansulfonamido-phenyl)ethanol	1 mg
Lactose	105 mg
Mikrokristalline Cellulose	30 mg
Maisstärke	30 mg
Povidon	5 mg
Natriumcarboxymethylstärke	5 mg
Kolloidales Siliciumdioxid	3 mg
Magnesiumstearat	1 mg
Insgesamt	180 mg

Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit einigen der Hilfsstoffe gemischt und auf die übliche Weise granuliert. Die Granalien werden gesiebt, mit den verbleibenden Hilfsstoffen vereinigt und zu Tabletten komprimiert, die 180 mg wiegen. Beispiel B: Ampullen

2-Amino-1-(4-hydroxy-3-methansulfonamido-phenyl)ethanol 1,0 mg

Natriumchlorid 18,0 mg

ausreichend Wasser zur Injektion, um aufzufüllen auf 2,0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in Wasser zur Injektion gelöst und in aseptischem Zustand in Glasampullen überführt. Beispiel C: Kapseln

2-Amino-1-(4-hydroxy-3-methansulfonamido-phenyl)ethanol 1 mg

Lactose 178 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Insgesamt 180 mg
Herstellung: Die Wirksubstanz wird mit den Hilfsstoffen gemischt und in Kapseln gefüllt, wie es im Stand der Technik bekannt ist.
Herstellung der racemischen Verbindung:
Die racemische Verbindung kann gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in der GB 993,584 oder der US 3,341,584 offenbart sind.
Herstellung der enantiomeren reinen Formen:
Die reinen Enantiomere der Verbindung der vorliegenden Erfindung können z.B. durch deren Überführung in ein diastereomeres Salz, z.B. mit Weinsäure oder anderen, wie oben erwähnt, gefolgt vom Trennen der zwei diastereomeren Salze voneinander über Kristallisation und dann Freisetzen des einen Enantiomers als freie Base durch Zugabe einer starken Amino-Base oder eines Alkalihydroxids, erhalten werden.
Eine andere Weise, die reinen Enantiomere zu erhalten, besteht in der Reinigung des Racemats über HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule.
Noch eine andere Wiese besteht darin, die racemische Mischung in Diastereomere zu überführen, z.B. die oben beschriebenen diastereomeren Salze, die zwei verschiedene Diastereomere bzw. diastereomeren Salze aufzutrennen und dann wieder das reine Enantiomer freizusetzen.
Alle Auftrennungsverfahren als solche sind im Stand der Technik bekannt.

Claims

R-Enantiomer einer pharmazeutischen Substanz der Formel I
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
S-Enantiomer einer pharmazeutischen Substanz der Formel I
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutische Substanz nach einer der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmakologisch annehmbare Salz das Hydrochlorid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine pharmazeutische Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine pharmazeutische Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer Menge zwischen 0,001 mg und 1 g pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,001 mg und 500 mg, besonders bevorzugt zwischen 0,01 mg und 100 mg und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 mg und 10 mg.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5 in Form einer Tablette oder einer Kapsel.
Verwendung einer pharmazeutischen Substanz ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I
des R-Enantiomers davon, des S-Enantiomers davon, des Racemats davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von irgendeinem davon, vorzugsweise des Hydrochlorids, oder eines pharmazeutischen Präparates, das eine derartige pharmazeutische Substanz enthält, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, insbesondere Stress-bedingter Harninkontinenz.
Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz nur das R-Enantiomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, nicht aber die S-Form davon ist.
Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz nur das S-Enantiomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, nicht aber die R-Form davon ist.
Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz das Racemat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Präparat die pharmazeutische Substanz in einer Menge zwischen 0,001 mg und 1 g pro Tag, vorzugsweise zwischen 0,001 mg und 500 mg, besonders bevorzugt zwischen 0,01 mg und 100 mg und am meisten bevorzugt zwischen 0,01 mg und 10 mg enthält.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz oder das pharmazeutische Präparat für die orale Verabreichung ist.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz oder das pharmazeutische Präparat in Form einer Tablette oder Kapsel zu verabreichen ist.
Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Substanz oder das pharmazeutische Präparat für die transdermale, parenterale, rektale oder vaginale Applikation ist.