DE60221402T2 - Mittel zur prävention und behandlung des vorwiegend durch obstipation geprägten reizdarms - Google Patents

Mittel zur prävention und behandlung des vorwiegend durch obstipation geprägten reizdarms Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament, welches zur Vorbeugung und Behandlung von Reizdarmsyndromen (nachstehend abgekürzt mit IBS) nützlich ist. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer spezifischen Thieno[3,2-b]pyridincarboxamid-Verbindung als Werkstoffbestandteil zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung des Reizdarmsyndroms, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht.
  • STAND DER TECHNIK
  • IBS ist ein Syndrom, welches als funktionelle Erkrankung definiert ist, bei der Unterleibssymptome, bestehend hauptsächlich aus Unterleibsschmerzen und unregelmäßigem Stuhlgang, auftreten, bei der allerdings als Ursachen dafür keine organischen Erkrankungen ausgemacht werden können (Clinical Gastroenterology, 2000, Vol. 15, Nr. 13, Seite 1607). Es tritt oftmals in Verbindung mit psychologischen Manifestationen, wie Angstzuständen und Depression, auf.
  • Gemäß Rome II, die Diagnosekriterien für sämtliche funktionelle Verdauungserkrankungen, wenn "keine organischen Erkrankungen trotz des Auftretens von unteren Magen-Darm-Symptomen gefunden werden können", darstellen, wird eine solche Erkrankung als funktionelle Darmerkrankung diagnostiziert. Die funktionellen Darmerkrankungen sind weiterhin in IBS, funktionelle Diarrhöe, funktionelle Obstipation (Verstopfung) und funktionelle Unterleibsblähungen in Abhängigkeit ihrer charakteristischen Syndrome aufgeteilt. Kurz gesagt ist die funktionelle Diarrhöe eine chronische Diarrhöe, die nicht mit Unterleibsschmerzen einhergeht, die funktionelle Obstipation (Verstopfung) ist eine chronische Obstipation, die nicht mit Unterleibsschmerzen einhergeht, und die funktionellen Unterleibsblähungen stellen eine Gruppe von Erkrankungen dar, welche keine Unterleibsschmerzen zeigen, sondern eine Unterleibsdehnung bzw. -blähung und Gas als Hauptsymptome aufweisen (Clinical Gastroenterology, 2000, Vol. 15, Nr. 13, Seite 1698). IBS ist eine Erkrankung, welche in keine der funktionellen Diarrhöe, funktionellen Obstipation (Verstopfung) und funktionellen Unterleibsblähungen eingeordnet ist, sodass es als ein generischer Begriff für mit Unterleibsschmerzen einhergehende Diarrhöe (IBS mit Diarrhöe im Vordergrund), mit Unterleibsschmerzen einhergehende Obstipation (Verstopfung) (IBS mit Obstipation im Vordergrund) und Erkrankungen (wechseln des IBS), die mit Unterleibsschmerzen einhergehen, und wechselnde Diarrhöe und Verstopfung angesehen werden kann.
  • Momentan gibt es kein radikales Arzneimittel für IBS, und die symptomatische Behandlung wurde durchgeführt mit dem Ziel der Linderung der Symptome der jeweiligen Erkrankung. Ein jeder Typ des IBS wird nachstehend weiter im Detail beschrieben. Bei dem IBS, bei dem die Diarrhöe im Vordergrund steht, tritt eine häufige Diarrhöe mit geringem Stuhlvolumina kontinuierlich über eine lange Zeitdauer auf. Für dieses IBS, bei dem die Diarrhöe im Vordergrund steht, wurde ein anticholinergisches Mittel, welches zur Regulierung der Kontraktion von weichen Muskeln in der Lage ist und eine antispastische Wirkung besitzt, beliebt eingesetzt. In vielen Fällen werden Entschäumer (Antiflatulentien) in Kombination verwendet. Das IBS, bei dem die Obstipation bzw. Verstopfung im Vordergrund steht, ist eine spastische Verstopfung, die durch eine Beschleunigung der Darmbeweglichkeit hervorgerufen wird. Für dieses IBS, bei der die Obstipation im Vordergrund steht, wird ein Verfahren zur Einstellung der Härte des Stuhls durch Verwendung eines salzhaltigen Abführmittels häufig eingesetzt. Bei dem wechselnden IBS treten Diarrhöe und Verstopfung abwechselnd auf. Es ist daher schwierig, dieses mit einem Arzneimittel zu behandeln, und gewöhnlich wird ein prokinetisches Mittel eingesetzt.
  • Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. Hei 5-310747 offenbart, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Magentätigkeit steigern, insbesondere dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung das Entleeren des Magens in männlichen ddy-Mäusen beschleunigen, die Magenkontraktion bei einem Hund mit einem daran befestigten Dehnungsmessfühler (strain gauge force transducer) beschleunigen und dass sie in dem Bezold-Jarisch-Reflextest eine antagonistische Wirkung auf den 5-HT3 (Serotonin-3) Rezeptor ausüben. Diese Veröffentlichung umfasst allerdings weder einen Vorschlag noch die Lehre bezüglich des Verhältnisses zwischen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der Darmfunktion.
  • Die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. Hei 8-143573 offenbart eine Erfindung, die ein präventives oder therapeutisches Mittel für Erkrankungen von Dünndarmbeweglichkeitsstörungen betrifft, welches als Wirkstoffbestandteil die oben beschriebene Thieno[3,2-b]pyridincarboxamid-Verbindung umfasst. Spezielle Beispiele der Erkrankungen der Darmbeweglichkeitsstörungen umfassen atonische Verstopfung, spastische Verstopfung und rektale Verstopfung. Lediglich Beispiel 2 der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. Hei 8-143573 zeigt jedoch direkt, dass die Verbindung bei Verstopfung wirksam ist. Ein in diesem Beispiel verwendetes Erkrankungsmodell sollte ein atonisches Verstopfungsmodell sein, weil Clonidin zur Entspannung des Darms als Arzneimittel eingesetzt wurde. Diese Veröffentlichung schlägt lediglich vor, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung wirksam für die atonische Verstopfung ist und enthält keine spezifische Offenbarung hinsichtlich der Wirksamkeit der Verbindung für das IBS, bei dem die Verstopfung im Vordergrund steht (wie oben beschrieben kann das IBS, bei dem Obstipation/Verstopfung im Vordergrund steht, als spastische Obstipation/Verstopfung angesehen werden).
  • Die europäische Patentanmeldung EP-A-1 256 581 betrifft ein Medikament, welches Thieno[3,2-b]pyridincarboxamid-Derivate als wirksame Bestandteile enthält, und welches für die präventive und/oder therapeutische Behandlung der gastroösophagealen Refluxerkrankung nützlich ist.
  • Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 560 348 betrifft ein Thieno[3,2-b]pyridin-Derivat, die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sowie Solvate davon, die in der Vorbeugung und therapeutischen Behandlung von Symptomen aufgrund gastrischer Hypanakinese, wie Sodbrennen, dem Gefühl von Bauchblähungen, Anorexie, Unwohlsein des oberen Unterleibs, Bauchschmerzen, Übelkeit bzw. Brechreiz, Erbrechen, die durch die zugrunde liegenden Erkrankungen, wie akute oder chronische Gastritis, Magen- und Dünndarmgeschwüre, Gastroneurose und Magensenkung, hervorgerufen werden, wirksam sind.
  • Die WO-A-0137824 betrifft die Verwendung von Verbindungen mit 5HT3 agonistischer Wirkung bei Erkrankungen, die eine beeinträchtigte Entspannung des Fundus einschließen, insbesondere Dyspepsie.
  • Im Gegensatz dazu hat die vorliegende Erfindung zuerst experimentell gezeigt, dass die spezifischen Thieno[3,2-b]pyridincarboxamid-Verbindungen gegen IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht, wirksam sind durch Verabreichung der Verbindungen an menschliche Patienten mit IBS, bei dem Obstipation im Vordergrund steht.
  • Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung der spezifischen Thieno[3,2-b]pyridincarboxamid-Verbindungen als wirksame Bestandteile zur Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung und/oder Behandlung von IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung an menschliche Patienten, die an IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht, leiden, verabreicht wurde, zeigte die Verbindung der vorliegenden Erfindung überragende Wirkung bei den Patienten, die an dem IBS, bei dem Obstipation im Vordergrund steht, litten, und die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Erkenntnis erzielt.
  • Der Hauptpunkt der vorliegenden Erfindung ist in den Ansprüchen beschrieben.
  • Wirkstoffbestandteile zur Verwendung der vorliegenden Erfindung sind ein oder nicht weniger als zwei Verbindungen, die unter die durch die oben beschriebene Formel dargestellten Thieno[3,2-b]pyridincarboxamid-Verbindungen fallen. In der Formel umfasst die Niederalkylgruppe in R1 und R2 eine C1-6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-4-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe oder dergleichen. Darunter ist die Methylgruppe bevorzugt. Die Verbindungen, worin sowohl R1 und R2 Wasserstoffatome darstellen, sind ebenso bevorzugte Wirkstoffbestandteile für die Verwendung der vorliegenden Erfindung. Wenn R2 eine Niederalkylgruppe darstellt, kann R2 an entweder der 2-Position oder der 3-Position des Thieno[3,2-b]pyridin-Rings substituiert sein.
  • In der obengenannten Formel (I) bedeutet A eine 1-Azabicyclo[3.2.2]nonyl-Gruppe oder eine 1-Azabicyclo[2.2.2]octyl-Gruppe, vorzugsweise eine 1-Azabicyclo[2.2.2]octyl-Gruppe, oder einen Substituenten, worin das Stickstoffatom dieser Gruppen ein N-Oxid bildet. Eine Bindung des Substituenten A und der Carboxamid-Gruppe der Verbindung der Formel (I) wird durch irgendein Kohlenstoffatom des Substituenten A und dem Stickstoffatom der Carboxamid-Gruppe gebildet. Beispielsweise kann der Substituent A die 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[3.2.2]non-2-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[3.2.2]non-4-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[3.2.2]non-5-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[3.2.2]non-6-yl-Gruppe, die 1-Azabicyclo[3.2.2]non-7-yl-Gruppe sowie die Gruppen von deren N-Oxiden umfassen. Das bevorzugte Beispiel umfasst die 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe.
  • Die Konfiguration des Kohlenstoffatoms des Substituenten A, das an das Stickstoffatom der Carboxamid-Gruppe bindet, ist nicht besonders begrenzt, und das Atom kann entweder in der R-Konfiguration oder der S-Konfiguration vorliegen. Der Substituent A kann in der Form des Racemats oder einer Mischung in sämtlichen Verhältnissen der optischen Isomere verwendet werden. Wenn ein optisch aktiver Substituent A verwendet wird, werden jene, worin die absolute Konfiguration des obengenannten Kohlenstoffatoms in der R-Konfiguration vorliegt, bevorzugt verwendet.
  • Unter den Verbindungen als Wirkstoffbestandteile zur Verwendung der vorliegenden Erfindung umfassen die besonders bevorzugten Verbindungen Racemate oder jegliche optisch aktiven Isomere oder N-Oxide davon, wie N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-4-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-3,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-2-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2‚2,2]oct-2-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-4,7-dihydro-4-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-4,7-dihydro-3,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-2-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-4-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-4-yl)-4,7-dihydro-4-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-4-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-4-yl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-4-yl)-4,7-dihydro-3,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-4-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-2-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-2-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-2-yl)-4,7-dihydro-4-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-2-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-2-yl)-4,7-dihydro-2,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-2-yl)-4,7-dihydro-3,4-dimethyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-2-yl)-4,7-dihydro-4-ethyl-2-methyl-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-4-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-5-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-6-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid;
    und N-(1-Azabicyclo[3,2,2]non-7-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid. Jedoch sind die Wirkstoffbestandteile zur Verwendung der vorliegenden Erfindung nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
  • Unter ihnen ist die besonders bevorzugte Verbindung R-(–)-N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid [ebenso bezeichnet als (R)-N-Chinuclidinyl)-7-oxo-4,7-dihydrothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid] oder das N-Oxid davon. Wenn R1 ein Wasserstoffatom ist, kann in der obengenannten Formel (I) der 4,7-Dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-Ring als der heteroaromatische Ring ebenso in Form des 7-Hydroxythieno[3,2-b]pyridin-Rings als dessen Tautomer vorliegen. Solche Tautomere umfassen ebenso die Wirkstoffbestandteile für die Verwendung der vorliegenden Erfindung.
  • Die obengenannten Verbindungen für die Verwendung der vorliegenden Erfindung können gemäß den in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. Hei 5-310747 ( EP560348 ) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Wirkstoffbestandteile für die Verwendung der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutisch annehmbare Salze der obengenannten Verbindungen verwendet werden. Solche Salze umfassend Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und dergleichen. Solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfassen beispielsweise anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat und dergleichen, sowie organische Säureadditionssalze davon, wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Benzoat, Methansulfonat und dergleichen.
  • Die quaternären Ammoniumsalze umfassen beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze mit Niederalkylhalogeniden, wie Methyliodid, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid und dergleichen; Niederalkylsulfonat, wie Methyl methansulfonat, Ethylmethansulfonat und dergleichen; und Niederalkylarylsulfonate, wie Methyl-p-toluolsulfonat und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische annehmbare Salze davon existieren ebenso als Solvate oder Hydrate. Diese Solvate und Hydrate können als Wirkstoffbestandteile für die Verwendung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
  • Die obengenannten Verbindungen, pharmazeutisch annehmbaren Salze davon oder Solvate sowie Hydrate davon können als solche den Patienten verabreicht werden, und im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein oder nicht weniger als zwei Wirkstoffbestandteile enthalten, hergestellt und an die Patienten verabreicht werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, feine Granulate, Pulver, Pillen, Pastillen, sublinguale Tabletten und flüssige Zubereitungen und dergleichen, sowie pharmazeutische Zubereitungen für die parenterale Verabreichung, wie Injektionen, Zäpfchen, Salben, Pflaster und dergleichen.
  • Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosierungsform vorgesehen und können durch Zugabe von herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, wie Bindemitteln, Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Verdichtungsmitteln, Schmier- bzw. Gleitmitteln, Zersetzungsmitteln, Färbemitteln, Geschmacksstoffen und Feuchthaltemitteln, hergestellt werden. Die Tabletten können beschichtet sein beispielsweise und durch Verwendung eines Magensaft-resistenten Beschichtungsmittels gemäß altbekannten Verfahren im Stand der Technik. Beispielsweise können Füllstoffe, wie Cellulose, Mannit oder Lactose; Zersetzungsmittel, wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Stärkederivate oder Natriumstärkeglycolat; Schmier- bzw. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und Feuchthaltemittel, wie Natriumlaurylsulfat, eingesetzt werden.
  • Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in der Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren sowie als getrocknete Zubereitungen, welche in Wasser oder einem geeigneten Medium vor der Verwendung wieder aufgelöst werden können, zur Verfügung gestellt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze enthalten, wie beispielsweise das Ausfallen verhindernde Mittel, wie Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydriertes Speisefett; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummiarabicum; nichtwässrige Medien, wie Mandelöl, raffiniertes Kokosnussöl, Ölester (z. B. Glycerinester), Propylenglykol oder Ethylalkohol (Speiseöl kann eingeschlossen sein); Konservierungsmittel, wie Methylester, Ethyles ter oder Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder Sorbinsäure; und, sofern erforderlich, herkömmliche Geschmacksstoffe und Färbemittel.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung können gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren, wie durch Mischen, (Auf)füllen oder Verpressen bzw. Verdichten, hergestellt werden. Zusätzlich ist es möglich, den Wirkstoffbestandteil in einer Zubereitung, die eine große Menge an Füllstoff enthält, durch wiederholtes Mischen zu dispergieren. Die pharmazeutischen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung werden im Allgemeinen als Einheitsdosierungsform-Zubereitungen vom flüssigen Typ bereitgestellt, die die Verbindung als Wirkstoffbestandteil und ein sterilisiertes Medium enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können durch Auflösen der Verbindung in dem Medium, Unterziehen der Lösung einer Filtration für die Sterilisierung, Einfüllen der resultierenden Lösung in geeignete Gefäße oder Ampullen und anschließendes Verschließen der Gefäße oder Ampullen hergestellt werden. Es ist möglich, die Zusammensetzung einzufrieren, sie in Gefäße einzufüllen und anschließend die Feuchtigkeit im Vakuum zu entfernen, um die Stabilität zu verbessern. Parenterale Suspensionen können im Wesentlichen hergestellt werden durch dieselben Verfahren wie jene, die für parenterale Lösungen angewendet werden, und werden vorzugsweise durch Suspendieren des Wirkstoffbestandteils in einem Medium und Unterziehen der resultierenden Suspension einer Sterilisation unter Verwendung von Ethylenoxid oder dergleichen hergestellt. Darüber hinaus können Tenside, Feuchthaltemittel und dergleichen ebenso zugesetzt werden, sodass eine gleichmäßige Dispersion des Wirkstoffbestandteils erzielt werden kann.
  • Die Dosierung der vorgenannten Verbindung als Wirkstoffbestandteil kann in Abhängigkeit des Zwecks der therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung, der Art der Erkrankung, die behandelt werden soll oder der vorgebeugt werden soll, den Bedingungen, dem Körpergewicht, dem Alter, dem Geschlecht und dergleichen des Patienten entschieden werden. Im Allgemeinen können ungefähr 0,001 bis ungefähr 10 mg oral verabreicht werden, oder es können ungefähr 0,001 bis ungefähr 10 mg intravenös einem Erwachsenen täglich verabreicht werden. Solche Dosierungen können wünschenswerterweise einmal oder mehrere Male am Tag in Form von aufgeteilten Portionen verabreicht werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUR
  • 1 zeigt die Verbesserungsrate bei einer jeden Art von Zustand des Stuhls, Schwierigkeit beim Stuhlgang, Reststuhlgefühl nach dem Stuhlgang, Unterleibsblähungen, Unterleibsbeschwerden und Unterleibsschmerzen durch Verabreichung von Placebo und 0,2 mg des Medikaments der vorliegenden Erfindung. In den Figuren zeigt P in der horizontalen Achse die Placebo-Verabreichungsgruppe, und 0,2 mg zeigt die 0,2 mg-Verabreichungsgruppe des Medikaments der vorliegenden Erfindung.
  • GEEIGNETSTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend gemäß den folgenden Beispielen detailliert beschrieben. Jedoch soll der Umfang der Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt sein. In dem folgenden Beispiel wird (R)-N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-7-hydroxythieno[3,2-b]-pyridin-6-carboxamid-(ein Tautomer von (R)-N-(1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid-) Hydrochlorid, hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. Hei 5-310747 , als das Medikament der vorliegenden Erfindung verwendet.
  • (Beispiel 1)
  • Es wurden die klinischen Wirkungen des Medikaments der vorliegenden Erfindung bei Patienten studiert, die an IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund stand, litten (gemäß den Rome II-Diagnosekriterien).
  • Der hierin durchgeführte Test war ein Doppelblindtest von zwei Gruppen. Einer Gruppe wurden Placebos und der anderen 0,2 g (2 × pro Tag) des Medikaments der vorliegenden Erfindung verabreicht. Die Verabreichungsdauer bestand aus einem 2 Wochen-Screening und einer 4-Wochen-Behandlung. Der Gesamteindruck der Patienten nach Vervollständigung der Behandlung wurde durch eine 5-Skalenbewertung evaluiert, d.h. "hoch wirksam", "moderat wirksam", "leicht wirksam", "nicht wirksam" und "verschlimmert". Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Zusätzlich ist ein Verbesserungsverhältnis eines jeden Symptoms, d.h. Zustand des Stuhls, Schwierigkeit bei dem Stuhlgang, Reststuhlgefühl nach dem Stuhlgang, Unterleibsblähungen, Unterleibsbeschwerden und Unterleibsschmerzen, in 1 gezeigt. (Tabelle 1)
    Hoch wirksam Moderat wirksam Leicht wirksam Nicht wirksam Verschlimmert Gesamt
    Placebogruppe 1 2 6 1 0 10
    0,2 mg Verabreichungsgruppe 0 5 2 2 0 9
  • Wenn der Gesamtprozentanteil der hoch wirksamen und moderat wirksamen Fälle als ein Verhältnis der Wirksamkeit angesehen wird, betrug er 56% in der Medikamentengruppe, während er 30% in der Placebogruppe betrug. Es wurde aus diesen Ergebnissen gefunden, dass die Wirksamkeit der ersteren Gruppe ungefähr 2 × so hoch ist wie die der Placebogruppe, sodass es als Mittel für das IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht, nützlich ist. Wie aus 1 ersichtlich ist, zeig te die mit dem Medikament der vorliegenden Erfindung verabreichte Gruppe ein Verbesserungsverhältnis, welches die Placebogruppe in sämtlichen für das IBS, bei dem Obstipation im Vordergrund steht, typischen Symptomen übertraf. Das legt ebenso nahe, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Mittel für das IBS vom Obstipations-Typ nützlich ist.
  • Die Verabreichungsergebnisse von Sennosid, welches ein kommerziell erhältliches Abführmittel ist, an IBS-Patienten wurde in dem British Journal of Pharmaceutical Practice, 1987 März, Seiten 62 bis 64 beschrieben. Gemäß diesem Bericht beträgt die mittlere subjektive Punktzahl von Sennosid 2,7. In Anbetracht dessen, dass die Punktzahl "an der Grenze zwischen wirksam und wirksam (marginale Verbesserung)" 2 ist und dass die von "geringfügig wirksam (geringe Verbesserung)" 3 ist, übertrifft die von Sennosid "an der Grenze zwischen wirksam und unwirksam (marginale Verbesserung)", ist allerdings geringer als "geringe Verbesserung". Es wird in Clinical Gastroenterology, 2000, Vol. 25, Nr. 13, Seite 1755 berichtet, dass "es am Besten ist, die Verwendung von stimulierenden Abführmitteln (Sennosid ist ein solches stimulierendes Abführmittel) für die spastische Obstipation (IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht) aufgrund des Potenzials zur Verschlechterung der Unterleibsschmerzen zu vermeiden".
  • Es wurde in den oben beschriebenen Berichten gefunden, dass man bei Sennosid keine große Wirkung als Mittel für das IBS vom Obstipations-Typ oder eine Eignung für die Behandlung von IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht, erwarten kann. Dieses legt nahe, dass Abführmittel nicht in jedem Fall in der Behandlung von IBS vom Obstipations-Typ wirksam sind.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die vorliegende Erfindung zeigte zum ersten Mal, dass die Medikamente der vorliegenden Erfindung eine ungefähr doppelte Wirksamkeitsrate im Vergleich zum Placebo aufweisen und dass sie sämtliche der für das IBS, bei dem Obstipation im Vordergrund steht, charakteristischen Erkrankungen und Symptome verbessert. Ferner wurde klargestellt, dass die Medikamente der vorliegenden Erfindung nützlich sind als therapeutische Medikamente für das IBS, bei dem die Obstipation im Vordergrund steht.

Claims (9)

  1. Verwendung eines Thieno[3,2-b]pyridincarboxamid-Derivats, welches durch die folgende Formel (I) dargestellt ist:
    Figure 00110001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen und A ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer 1-Azabicyclo[3.2.2]nonyl-Gruppe, einer 1-Azabicyclo[2.2.2]octyl-Gruppe und N-Oxiden davon, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder Hydrats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Unterleibsschmerzen oder Unbehagen, die mit dem Reizdarmsyndrom (IBS), bei dem die Obstipation im Vordergrund steht, verbunden sind, oder zur Vorbeugung und/oder Behandlung von dem Reizdarmsyndrom (IBS), bei dem Obstipation im Vordergrund steht.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin A eine 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe oder ein N-Oxid davon darstellt.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Derivat des Medikaments irgendeines aus N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid, (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid, (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]-pyridin-6-carboxamid oder ein Tautomer davon darstellt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Derivat des Medikaments in der Form eines Hydrochlorid-Salzes vorliegt.
  6. Verwendung von (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-4,7-dihydro-7-oxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxamid oder eines Tautomers davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Unterleibsschmerzen oder Unbehagen, die mit dem Reizdarmsyndrom (IBS), bei dem die Obstipation im Vordergrund steht, verbun den sind, oder zur Vorbeugung und/oder Behandlung von dem Reizdarmsyndrom (IBS), bei dem Obstipation im Vordergrund steht.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Derivat des Medikaments in der Form eines Hydrochlorid-Salzes vorliegt.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Medikament für die orale Verabreichung ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Medikament für die Vorbeugung und/oder Behandlung von Unterleibsschmerzen oder Unbehagen, die mit Reizdarmsyndrom (IBS), bei dem die Obstipation im Vordergrund steht, ist.
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