WO2003018012A1 - Agent pour la prevention/le traitement du syndrome du colon irritable (sci) avec predominance de constipation - Google Patents

Agent pour la prevention/le traitement du syndrome du colon irritable (sci) avec predominance de constipation Download PDF

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WO2003018012A1
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pyridine
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dihydro
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Satoshi Yamazaki
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives

Definitions

  • the present invention relates to the invention of a medicament useful for the prevention or treatment of irritable bowel syndrome (hereinafter abbreviated as IBS). More specifically, it relates to a medicament comprising a specific thieno [3,2-b] pyridinecarboxamide compound as an active ingredient, which is useful for the prevention and treatment of constipation-type IBS.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • IBS is a syndrome with the concept that gastrointestinal symptoms mainly consisting of abdominal pain and abnormal bowel movement persist, but are functional diseases for which the underlying organic diseases cannot be identified.
  • IBS is a disease that does not fall into any of functional diarrhea, functional constipation, and functional abdominal distension. Therefore, diarrheal disease with abdominal pain (diarrhea-type IBS), constipation disease with abdominal pain (constipation-type IBS) It can be considered as a general term for diarrhea and constipation that occur alternately with abdominal pain (alternating IBS).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-310747 discloses that the compound of the present invention enhances gastric motility, specifically, a gastric emptying promoting action in male ddy mice, and dogs to which a streptomyces transducer is attached. Has a gastric contraction-promoting action and a 5-HT 3 (serotonin 3) receptor antagonistic activity by a Bezold-Jarish reflex test.
  • this publication does not suggest or teach the relationship between the compound of the present invention and intestinal function.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-143573 discloses an invention relating to a prophylactic / therapeutic agent for intestinal motility dysfunction disease containing the above-mentioned thieno [3,2-b] pyridincarboxamide compound as an active ingredient.
  • intestinal motility dysfunction disease flaccid constipation, spastic constipation, rectal constipation and the like are mentioned.
  • Example 2 directly shows that it is effective for constipation in JP-A-8-143573.
  • the pathological model used here refers to a flaccid constipation model because it uses clonidine, a drug that relaxes the intestinal tract. Therefore, this publication merely discloses that the compound of the present invention is effective for flaccid constipation, and constipation-type IBS (which can be considered as convulsive constipation as described above). It is not specifically disclosed that it is effective.
  • a specific thieno [3,2-b] pyridinecarboxamide compound was administered to human constipation-type IBS patients, and it was experimentally demonstrated for the first time that it was effective for constipation-type IBS It is.
  • An object of the present invention is to provide a specific thieno [3,2-b] pyridinecarboxamide compound (Hereinafter may be abbreviated as the compound of the present invention). Disclosure of the present invention
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • A represents a 1-azabicyclo [3.2.2] noel group, a 1-azabicyclo [2.2.2] octyl group, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate or hydrate thereof, as a constipation-type IBS containing a compound selected from the group consisting of N-oxides).
  • Prophylactic and therapeutic agents 2. The above prophylactic and / or therapeutic agent, wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound of the above formula (I) is (R) -N- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-13-yl) -14,7-dihydro-17-oxo-cheno [3, 2-b]
  • the above prophylactic and / or therapeutic agent which is pyridine-6-carboxamide hydrochloride.
  • one or more compounds included in the thieno [3,2-b] pyridinecarboxamide compound represented by the above formula can be used.
  • the lower alkyl group for R 1 and R 2 a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n_butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, etc.
  • examples thereof include a C 6 alkyl group, preferably a C 4 -alkyl group. Of these, a methyl group is preferable.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms are also a preferable active ingredient of the medicament of the present invention.
  • R 2 represents a lower alkyl group, R 2 can be substituted at either the 2- or 3-position of the thieno [3,2-b] pyridine ring.
  • A represents a 1-azabicyclo [3.2.2] nonyl group or a 1-azabicyclo [2.2.2] octyl group, preferably a 1-azabicyclo [2.2.2] octyl group.
  • a substituent in which the nitrogen atom in these groups has become an N-oxide is formed by any carbon atom in the substituent A and the nitrogen atom of the carboxamide group.
  • 1-azabicyclo [2.2.2] oct-12-yl group 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl group, 1-azabicyclo [2.2.2] oct-1-yl group, 1-azabicyclo [3.2.2] nona-2-yl group, 1-azabicyclo [3.2.2] nona-3-yl group, 1-azabicyclo [3.2.2] nona-4-yl group, 1-azabicyclo [3.2.2] nona-5-yl group, 1-azabicyclo [3.2.2] nona-6— And a 1-azabicyclo [3.2.2] nona-7-yl group and their N-oxides.
  • Preferred examples thereof include 1-azabicyclo [2.2. . 2] Octo-3-yl group.
  • the configuration of the carbon atom in the substituent A bonded to the nitrogen atom of the carboxamide group is not particularly limited, and may be either the R-configuration or the S-configuration.
  • the substituent A a mixture of a racemate and an optically active substance in any ratio may be used.
  • an optically active substituent A it is preferable to use one having the above-described absolute configuration of carbon atoms in the R-configuration.
  • particularly preferred compounds are N- (l-azabicyclo [2.2.2] oct3-inole) -14,7 —Dihydro-7-oxothieno [3,2-b] pyridine-16-carboxamide;
  • the active ingredient of the therapeutic agent of the present invention is not limited to these compounds, such as a racemic form such as, or any optically active form, or an N-oxide form thereof.
  • more preferred compounds are (R) -N- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-13-inole) -14,7-dihydro-17-oxoxothieno [3,2-b] Pyridine-16-carboxamide [(R) -N- (3-quinuclidinyl) -17-oxo-1,4,7-dihydrodreno [3,2-b] pyridine Also referred to as pyridine-16-carboxamide. ], Or its N-oxide form.
  • the heteroaromatic ring portion of the 4,7-dihydro-7-year-old oxo-Iceno [3,2-b] pyridine ring is It can also exist as a tautomeric 7-hydroxyshithieno [3,2-b] pyridine ring.
  • Such tautomers are also included in the active ingredient of the therapeutic agent of the present invention.
  • the above compound which is an active ingredient of the present invention, can be synthesized according to the method described in JP-A-5-310747 (EP 560348).
  • pharmaceutically acceptable salts of the above compounds may be used.
  • a salt include an acid addition salt and a quaternary ammonium salt.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate, oxalate, maleate, and the like.
  • Organic salts such as fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate and methanesulfonate can be mentioned.
  • the quaternary ammonium salts include, for example, lower alkyl halides such as methyl chloride, methyl bromide, ethyl bromide, and ethyl bromide; lower alkyl sulfonates such as methyl methane sulfonate and ethyl methane sulfonate; methyl p-toluene sulfo; No. 4 with lower alkyl aryl sulfonates such as net Grade ammonium salts.
  • lower alkyl halides such as methyl chloride, methyl bromide, ethyl bromide, and ethyl bromide
  • lower alkyl sulfonates such as methyl methane sulfonate and ethyl methane sulfonate
  • methyl p-toluene sulfo No. 4 with lower alkyl aryl sulfonates such as net Grade
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate or a hydrate, these solvents may be used as the active ingredient of the therapeutic agent of the present invention.
  • a hydrate or a hydrate may be used.
  • the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate or hydrate thereof, which is an active ingredient of the therapeutic agent of the present invention may be administered to a patient itself. It is preferable that a pharmaceutical composition containing one or more of these active ingredients be produced and administered to a patient.
  • a pharmaceutical composition include preparations for oral administration such as tablets, capsules, fine granules, powders, pills, troches, sublinguals, and liquid preparations, or injections, suppositories, ointments, and patches. Preparations for parenteral administration can be exemplified.
  • Tablets or capsules for oral administration are usually presented as unit dosages, such as binders, fillers, diluents, tablets, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents and wetting agents. It can be produced by adding a conventional carrier for pharmaceutical preparations. Tablets may be coated according to methods well known in the art, for example, with an enteric coating, for example, a filler such as cellulose, mannitol, or lactose; starch, polyvinylpolypyrrolidone, a starch derivative, or Disintegrants such as sodium starch daricolate; lubricants such as magnesium stearate; wetting agents such as sodium lauryl sulfate can be used.
  • enteric coating for example, a filler such as cellulose, mannitol, or lactose; starch, polyvinylpolypyrrolidone, a starch derivative, or Disintegrants such as sodium starch daricolate; lubricants such as magnesium stearate
  • Solutions for oral administration may be presented as, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, capsules or elixirs, or as dry preparations which can be re-dissolved in water or a suitable vehicle before use. You.
  • Such solutions may contain conventional excipients, for example, sorbitol, syrup, methylsenorellose, gelatin, hydroxyxetinole senorellose, carboxymethylcellulose, sediment-preventing agents such as anolemminium stearate gel or hydrogenated edible fat Agents, lecithin, sorbitan monoolate, emulsifiers such as gum arabic, almond oil, rectified coconut oil, oily esters (for example, esthenole of glycerin), propylene glycolone, etinoleanolone
  • Non-aqueous media which may also include edible oils
  • preservatives such as methyl ester, ethyl ester, or propyl ester of p-hydroxybenzoic acid, or sorbic acid, and if necessary, conventional flavoring or coloring
  • An agent can be compounded.
  • Formulations for oral administration can be manufactured by methods known in the art, such as mixing, filling, or crushing.
  • the active ingredient may be distributed in a preparation using a large amount of a filler or the like by using a repeating blending operation.
  • Formulations for parenteral administration are generally provided as liquid unit dosage formulations containing the compound, the active ingredient, and a sterile vehicle. Solutions for parenteral administration are usually prepared by dissolving the compound in a vehicle, sterile-filtering and then filling and sealing a suitable vial or ampoule. To enhance stability, the composition may be frozen and then filled into vials and the water removed under vacuum.
  • Parenteral suspensions are prepared substantially in the same manner as for parenteral solutions, but can be suitably prepared by suspending the active ingredient in a vehicle and sterilizing the suspension with ethylene oxide or the like. Further, a surfactant, a wetting agent, and the like may be added as necessary so that the active ingredient has a uniform distribution.
  • the dose of the compound as an active ingredient may be appropriately determined in consideration of the purpose of treatment or prevention, the type of disease to be treated or prevented, the patient's symptoms, weight, age, sex, etc. In this case, about 0.01 to 10 mg can be administered orally, or about 0.001 to 10 mg by intravenous administration per day for an adult. It is desirable to administer such a dosage in one to several divided doses per day.
  • FIG. 1 shows the improvement rate of each of the symptoms of stool symptoms, feeling of difficulty in defecation, feeling of residual bowel movement, abdominal distention, abdominal discomfort and abdominal pain by administration of placebo and 0.2 mg of the drug of the present invention.
  • P on the horizontal axis indicates a placebo administration group, and 0.2 mg indicates a 0.2 mg administration group of the medicament of the present invention.
  • test method was a double-blind study of two groups of placebo and 0.2 mg of the drug of the present invention (administered twice daily), and the administration period was 2 weeks for the screening period and 4 weeks for the treatment period.
  • Table 1 shows the efficacy of patients at the end of the trial, which was evaluated on a five-point scale: excellent, effective, slightly effective, no effect, and worsening.
  • Figure 1 shows the rate of improvement for stool symptoms, feelings of difficulty in bowel movement, feeling of residual bowel movement, abdominal distention, abdominal discomfort and abdominal pain.
  • the efficacy rate of the group administered with the medicament of the present invention is about twice that of the group administered placebo, which indicates that it is useful as a therapeutic agent for constipation-type IBS.
  • the medicament administration group of the present invention showed an improvement rate in all of the disease symptoms characteristic of constipation-type IBS over the placebo administration group. This indicates that the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for constipation type IBS.
  • the sennoside is a “marginal boundary between valid and invalid”.
  • the present invention has revealed for the first time that the medicament of the present invention is about twice as effective as placebo in all cases and improves all of the disease symptoms characteristic of constipation type IBS more than the placebo. It was found to be useful as an agent. This application was filed with a priority claim based on Japanese Patent Application No. 2001-254662.

Description

明 細 書 便秘型 I BS予防剤/ 台療剤
技術分野
本発明は過敏性腸症候群 （以下、 I BSと略す。 ） の予防や治療に有用な医薬 の発明に関する。 より具体的には、 特定のチエノ [3， 2-b] ピリジンカルボ キサミ ド化合物を有効成分とする、 便秘型 I BSの予防や治療に有用な医薬に関 する。 背景技術
I BSとは腹痛と便通異常を主体とする消化器症状が持続するが、 その原因と しての器質的疾患を同定しえない機能的疾患であるという概念の症候群である
(臨床消化器内科、 2000年、 VOL.15、 No.13、 1697ページ） 。 また、 不安感、 抑うっ感などの精神症状を伴うことも少なくない。
機能性消化管障害全体の診断基準である、 Rome IIによれば 「下部消化管症 状はあるが器質的疾患が見出されない」 状態を機能性腸障害と診断し、 そのうえ で特徴的な症候群をもつものを I BS、 機能性下痢、 機能性便秘、 機能性腹部膨 満に細分している。 これを簡潔にいえば、 機能性下痢は腹痛のない慢性の下痢、 機能性便秘は腹痛のない慢性の便秘、 機能性腹部膨満は腹痛が優勢でない腹部膨 満とガスを主徴とする疾患群である （臨床消化器内科、 2000年、 VOL. 15、 No.13、 1698ページ） 。 従って I B Sは機能性下痢、 機能性便秘、 機能性腹 部膨満のいずれにも該当しない疾患をいうので、 腹痛を伴う下痢疾患 （下痢型 I BS) 、 腹痛を伴う便秘疾患 （便秘型 I BS) 及び腹痛を伴い下痢と便秘を交互 に発症する疾患 （交替型 I BS) の総称と考えることができる。
現在の所、 I B Sの根治薬は存在せず、 各タイプの症状軽減を目的にした対症 療法が行われている。 ここで、 I B Sの各タイプについてより詳しく述べる。 下 痢型 I B Sは長期間にわたり少量頻回の下痢が持続する。 この下痢型 I BSに対 しては平滑筋の収縮を抑制し鎮瘙作用を有する抗コリン薬がよく用いられている。 また多くの場合、 整腸薬も併用されている。 便秘型 I BSは腸管の運動が亢進し ているために起こる痙攣整便秘である。 便秘型 I B Sに対しては塩類下剤を用い て便の硬さを調節する方法が良く用いられる。 交替型 I BSは時期により下痢と 便秘が交替するタイプである。 それゆえ一定の薬剤で調節することは困難で、 基 本的には消化管運動機能改善薬が用いられる。
特開平 5— 310747号公報には、 本発明化合物が胃運動機能を増大させる ことが開示されており、 具体的には雄性 ddyマウスにおける胃排出促進作用、 スト レフオーストランスジューサーを縫着した犬の胃収縮運動の促進作用、 及びべゾ ノレト一ャリツシュ（Bezold-Jarish)反射試験による 5— HT3 (セロ トニン 3) 受 容体拮抗活性を有することが開示されている。 しかしながら、 この刊行物には、 本発明化合物と腸機能との関係については示唆ないし教示されていない。
また、 特開平 8 _ 143573号公報には、 上述のチエノ [3， 2-b] ピリ ジンカルボキサミ ド化合物を有効成分として含む腸管運動機能不全性疾患の予 防 ·治療剤に係る発明が開示されていて、 腸管運動機能不全性疾患の具体例とし て、 弛緩性便秘、 痙攣性便秘、 直腸性便秘等が挙げられている。 しかしながら、 特開平 8_143573号公報において便秘に有効であることを直接示している のは実施例 2だけである。 そしてここで用いている病態モデルは腸管を弛緩させ る薬剤であるクロ二ジンを使用しているので、 弛緩性便秘モデルを指す。 従って 同公報では本発明化合物が弛緩性便秘に有効であることを具体的に開示している にすぎず、 便秘型 I BS (既に述べたように痙攣性便秘と考えることができ る。 ） に対して有効であるということは具体的に開示されていない。
一方、 本発明は特定のチエノ [3， 2-b] ピリジンカルボキサミ ド化合物を ヒ トの便秘型 I B S患者に投与し、 便秘型 I BSに有効であることを初めて実験 的に明らかにしたものである。
本発明の目的は、 特定のチエノ [3, 2-b] ピリジンカルボキサミ ド化合物 (以下、 本発明化合物と略すことがある。 ） を有効成分とする便秘型 I BS予防 剤及びノ又は治療剤を提供することにある。 本発明の開示
本発明化合物をヒ 卜の I BS患者に投与したところ、 本発明化合物が便秘型 I B Sの患者に対して優れた効果を発揮することを見出し、 本発明を完成するに至 つた。
本発明の要旨は以下に示すとおりである。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1および R2はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示し、 Aは 1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノエル基、 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基、 またはそれらの N—ォキサイ ドからなる群から選ばれる置換基 を示す） で示される化合物、 その薬学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物若しくは水和物を有効成分として含む便秘型 I B Sの予防剤及びノ又は治療剤。 2. R1及び R2がそれぞれ独立に水素原子またはメチル基を示す上記予防剤及び 又は治療剤。
3. Aが 1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 3—ィル基またはその N—ォ キサイ ドである上記予防剤及び/又は治療剤。
4. 上記式 （I) の化合物が N— （1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク トー 3 —ィル） 一4, 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジンー6 —カルボキサミ ド、 （R) — N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3 —ィル） 一4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6 一カルボキサミ ド、 （S) -N- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3 —ィル） 一4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6 —カルボキサミ ドのいずれかである上記予防剤及び 又は治療剤。
5. 有効成分が塩酸塩の形態である上記予防剤及び Z又は治療剤。
6. 上記式 （I) の化合物が （R) -N- (1ーァザビシクロ [2. 2. 2] ォ クト一 3—ィル） 一4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリ ジン— 6—カルボキサミ ド塩酸塩である上記予防剤及び/又は治療剤。
本発明の予防剤及び 又は治療剤の有効成分として、 上記式で示されるチエノ [3, 2 - b] ピリジンカルボキサミ ド化合物に包含される化合物の一種または 二種以上を用いることができる。 式中、 R1および R2における低級アルキル基と しては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n_ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基等の — C6アルキル基、 好ましくは C —じ4ァ ルキル基を挙げることができ、 これらのうち、 メチル基が好ましい。 また、 R1及 び R2が共に水素原子である化合物も本発明医薬の好ましい有効成分である。 さら に、 R2が低級アルキル基を示す場合、 R2はチエノ [3， 2-b] ピリジン環の 2位または 3位のいずれかに置換することができる。
上記式 （I) 中、 Aは 1ーァザビシクロ [3. 2. 2] ノニル基もしくは 1— ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基、 好ましくは 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基を示すか、 またはこれらの基中の窒素原子が N—ォキサイ ドとな つた置換基を示す。 式 （I) で示される化合物の置換基 Aとカルボキサミ ド基と の結合は、 置換基 A中の任意の炭素原子とカルボキサミ ド基の窒素原子とにより 形成される。 例えば、 置換基 Aとして、 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト 一 2—ィル基、 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト—3—ィル基、 1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] ォクト一4—ィル基、 1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一2—ィル基、 1ーァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 3—ィル基、 1—ァ ザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一4—ィル基、 1ーァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 5—ィル基、 1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一6—ィル基、 1—ァ ザビシクロ [3. 2. 2] ノナ— 7—ィル基、 およびそれらの N—ォキシドであ る基を例示することができ、 好ましい例として 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクトー 3—ィル基が挙げられる。
カルボキサミ ド基の窒素原子に結合する置換基 A中の炭素原子の立体配置は特 に制限されず、 R—配置または S—配置のいずれであってもよい。 また、 置換基 Aとしてラセミ体ゃ光学活性体の任意の割合の混合物を用いてもよい。 光学活性 の置換基 Aを用いる場合には、 上記の炭素原子の絶対配置が R—配置のものを用 いることが好ましい。
本発明の予防剤及びノ又は治療剤の有効成分である化合物のうち、 特に好まし い化合物として、 N— (l—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト 3—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 3—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 4—メチル _ 7—ォキソーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 6 _カルボキサミ K；
N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 3—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 4 _ェチル一 7 _ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6 _カルボキサミ K；
N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一
2, 4—ジメチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2— b] ピリジン一6—カルボキ サミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 3—ィル）一 4， 7—ジヒ ドロ一
3, 4—ジメチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2— b] ピリジン一 6—カルボキ サミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3—ィル）一4， 7—ジヒ ドロ一 4ーェチルー 2—メチル一 7—ォキソーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一6—力 ルポキサミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト一2—ィル）一4， 7—ジヒ ドロー 7_ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一6—カルボキサミ ド； N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 4—メチルー 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ K；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 4—ェチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド、；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一2—ィル）一 4， 7—ジヒ ドロー 2, 4—ジメチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2— b] ピリジン一 6—カルボキ サミ ド；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 3， 4—ジメチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキ サミ ド；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2, 2] ォク ト一2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ 一 4—ェチルー 2—メチル一 7—ォキソーチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—力 ルボキサミ ド；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一4—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 7_ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド；
N—（ 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一4—ィル）一4， 7—ジヒ ドロ一 4—メチノレ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一4—ィル）一4, 7—ジヒ ドロー 4—ェチル一 7—ォキソーチエノ [3， 2-b] ピリジン _ 6—カルボキサミ K；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク トー 4—ィル）一4， 7—ジヒ ドロ一 2， 4 _ジメチルー 7—ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサ ミ ド、；
N— ( 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一4—ィル）一4， 7—ジヒドロ一 3, 4—ジメチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキ サミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク トー 4ーィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロー 4—ェチル一2—メチル _7—ォキソ一チェノ [3， 2— b] ピリジン一 6—力 ルポキサミ ド；
N—（ 1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロー 7 —ォキソーチエノ [3， 2— b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド；
N— ( 1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 2—ィノレ）一 4, 7—ジヒ ドロ一 4 —メチル一 7—ォキソ一チェノ [3, 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド； N— (1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロー 4 一ェチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド； N— ( 1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 2， 4—ジメチルー 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ K；
N— (1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 2—ィル）一4, 7—ジヒ ドロ一 3， 4ージメチル一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン _ 6—カルボキサミ K；
N— (1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 2—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ _4 —ェチルー 2—メチノレ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カル ボキサミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 3 Tル）一 4， 7—ジヒ ドロ一 7 一ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一6—カルボキサミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 4—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 7 —ォキソ一チエノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド；
N— (1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 5—ィル）一4， 7—ジヒ ドロ一 7 —ォキソーチエノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド；
N— (l—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 6—ィル）一4， 7—ジヒ ドロ一 7 一ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一6—カルボキサミ ド；および
N— (1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 7—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 7 ーォキソーチエノ [3， 2-b] ピリジン一6—カルボキサミ ド
などのラセミ体または任意の光学活性体、 あるいはそれらの N—ォキシド体を挙 げることができる力 本発明の治療剤の有効成分はこれらの化合物に限定される ことはない。
これらのうち、 さらに好ましい化合物は、 （R) — N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト一 3—ィノレ）一 4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソーチエノ [3， 2— b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド [ (R) -N- (3—キヌクリジニル） 一7 —ォキソ一 4， 7—ジヒ ドロチェノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサミ ドとも称する。 ] 、 またはその N—ォキシド体である。 なお、 前記式 （I) にお いて R1が水素原子を示す場合、 ヘテロ芳香環部である 4， 7—ジヒ ドロ— 7—才 キソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン環は、 その互変異性体である 7—ヒ ドロキ シチエノ [3， 2-b] ピリジン環としても存在可能である。 このような互変異 性体も本発明の治療剤の有効成分に包含される。
本発明の有効成分である上記の化合物は、 特開平 5— 310747号公報 （E P 560348号公報） に記載の方法に従って合成することができる。
本発明の治療剤の有効成分としては、 上記の化合物の薬学的に許容される塩を 用いてもよい。 このような塩としては、 酸付加塩や第 4級アンモニゥム塩等を挙 げることができる。 薬学的に許容される酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩や、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 安息 香酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
また、 第 4級アンモニゥム塩としては、 例えばメチルョ一ジド、 メチルブロミ ド、 ェチルョージド、 ェチルブロミ ド等の低級アルキルハロゲ二ド；メチルメタ ンスルホネート、 ェチルメタンスルホネート等の低級アルキルスルホネート ； メ チル p—トルエンスルホネ一ト等の低級アルキルァリ一ルスルホネート等との第 4 級アンモニゥム塩を挙げることができる。
式 （I ) で示される化合物または薬学的に許容されるその塩は、 溶媒和物若し くは水和物として存在することもあるので、 本発明の治療剤の有効成分として、 これらの溶媒和物若しくは水和物を用いてもよい。
本発明の治療剤の有効成分である上記化合物、 その薬学的に許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物若しくは水和物は、 それ自体を患者に投与してもよいが、 一般には、 これらの有効成分の 1種または 2種以上を含む医薬組成物を製造して 患者に投与することが好適である。 このような医薬組成物として、 錠剤、 カプセ ノレ剤、 細粒剤、 散剤、 丸剤、 トローチ、 舌下剤、 または液剤などの経口投与用の 製剤、 あるいは、 注射剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤などの非経口投与用の製剤を例示 することができる。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、 通常は単位投与物として提供され、 結 合剤、 充填剤、 希釈剤、 打錠剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 着色剤、 香味剤及び湿潤剤の ような通常の製剤用担体を添カ卩して製造することができる。 錠剤は、 この当業界 で周知の方法に従って、 例えば腸溶性コーティング剤を用いてコーティングする ことができ、 例えば、 セルロース、 マンニトール、 またはラクトースなどの充填 剤；澱粉、 ポリビニルポリピロリ ドン、 澱粉誘導体、 またはナトリゥム澱粉ダリ コラートなどの崩壊剤； ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤； ラウリル硫酸 ナトリゥムなどの湿潤剤を用いることができる。
経口投与用の液剤は、 例えば水性または油性懸濁液、 溶液、 ェマルジヨン、 シ 口ップ剤またはェリキシル剤などの他、 使用前に水または適当な媒体により再溶 解されうる乾燥製剤として提供される。 このような液剤には、 通常の添加剤、 例 えばソルビトール、 シロップ、 メチルセノレロース、 ゼラチン、 ヒ ドロキシェチノレ セノレロース、 カルボキシメチルセルロース、 ステアリン酸ァノレミニゥムゲルまた は水素化食用脂肪のような沈澱防止剤、 レシチン、 ソルビタンモノォレート、 ァ ラビアゴムのような乳化剤、 アーモンド油、 精留ココナッツ油、 油状エステル (例えばグリセリンのエステノレ） 、 プロピレングリコーノレ、 ェチノレアノレコーノレの ような （食用油も包含しうる） 非水性媒体、 p—ヒ ドロキシ安息香酸のメチルエス テル、 ェチルエステル、 若しくはプロピルエステル、 またはソルビン酸のような 保存剤、 及び必要に応じて通常の香味剤または着色剤を配合することができる。 経口投与用の製剤は、 混合、 充填、 または打綻などの当業界で周知の方法によ り製造することができる。 また反復配合操作を用いて、 多量の充填剤などを使用 した製剤中に有効成分を分布させてもよい。 非経口投与用の製剤は、 一般には、 有効成分である化合物と滅菌媒体とを含有する液体単位投与量製剤として提供さ れる。 非経口投与用の溶液は、 通常、 化合物を媒体に溶解させて滅菌濾過し、 次 に適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより製造される。 安 定性を高めるために、 組成物を凍結させた後にバイアル中に充填し、 水を真空下 で除去してもよい。 非経口懸濁液は、 実質的に非経口溶液の場合と同じ方法で製 造されるが、 有効成分を媒体に懸濁させてエチレンォキシドなどにより滅菌する ことにより好適に製造できる。 また、 有効成分が均一分布となるように、 必要に 応じて界面活性剤、 湿潤剤等を添加してもよい。
有効成分である上記化合物の投与量は、 治療や予防の目的、 治療または予防す べき疾患の種類、 患者の症状、 体重、 年齢や性別等を考慮して適宜決定すればよ いが、 通常の場合、 成人 1日あたり経口投与により 0 . 0 0 1〜1 0 m g、 また は静脈内投与により 0 . 0 0 1〜1 O m g程度を投与することができる。 このよ うな投与量を 1日あたり 1回〜数回に分けて投与するのが望ましい。 図面の簡単な説明
第 1図はプラセボおよび本発明医薬 0 . 2 m g投与による便症状、 排便困難感、 残便感、 腹部膨満感、 腹部不快感および腹痛の各症状に対する改善率を示す。 な お、 横軸の Pはプラセボ投与群、 0 . 2 m gは本発明医薬 0 . 2 m g投与群を示 す。 発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれ らの実施例に限定されることはない。 なお、 以下の実施例では、 特開平 5— 31 0747号公報の実施例 2に記載の方法に従って製造した （R) — N— (1—ァザ ビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 3—ィル）一 7—ヒ ドロキシチエノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド （ （R) — N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3—ィル） 一4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン—6 _カルボキサミ ドの互変異性体） 塩酸塩を本発明医薬として用 いた。
(実施例 1 )
便秘型 I BS患者 （Rome II診断基準に準じる） における本発明医薬の臨床 効果を検討した。
試験方法は、 プラセボおよび本発明医薬 0. 2mg (—日 2回投与） の 2群に よる二重盲検試験、 投与期間はスクリーニング期間 2週間および治療期間 4週間 とした。 有効性は治験終了時における患者の総合的印象を著効、 有効、 やや有効、 効果なし、 悪化の 5段階で評価した結果を表 1に示す。 また、 便症状、 排便困難 感、 残便感、 腹部膨満感、 腹部不快感および腹痛の各症状に対する改善率を図 1 に示す。
(表 1)
Figure imgf000013_0001
有効以上の症例の比率を有効率として算出すると、 プラセボ群 30%に対し、 本発明医薬投与群は 56%という結果であった。 従って本発明医薬投与群の有効 率はプラセボ投与群のそれと比較して約 2倍であり、 便秘型 I BS治療剤として 有用であることがわかる。 また、 図 1から明らかなように、 本発明医薬投与群は 便秘型 I BSに特徴的な疾患症状のすべてにおいてプラセボ投与群を上回る改善 率を示した。 このことからも本発明化合物は便秘型 I BS治療剤として有用であ ることがわかる。
ところで、 下剤として市販されているセンノサイ ドを I B S患者に投与した結 果カ ^British Journal of Pharmaceutical Practice, 1987, March, 62 - 64ヘーン に報告されている。 この報告によるとセンノサイ ドのサブジェクティブスコア一 の平均値は 2. 7である。 この値は 「有効と無効の境界 （Marginal
improvement) 」 のィ直カ 2、 「やや有効 (Small improvement) 」 の値力 3で ¾>る ことを考えると、 センノサイ ドは 「有効と無効の境界 （Marginal
improvement) 」 を越えて 「やや有効」 未満ということになる。 また、 臨床消化 器内科、 2000年、 VOL. 15、 No. 13、 1 755ページには 「腹痛を増強する 恐れがあるので、 痙攣性便秘 （便秘型 I BS) に対しては刺激性下剤 （センノサ イ ドは刺激性下剤の 1種である） を使用しないのが原則である」 と報告されてい る。
これらの報告をまとめるとセンノサイ ドは便秘型 I BSの治療に用いてもあま り効果が期待できない、 または便秘型 I B Sの治療には適さないと考えること力 S できる。 従って、 下剤であればそのすべてが便秘型 I B Sに有効であるとはいえ ず、 便秘型 I BS治療に適さない下剤も存在するということがわかる。 産業上の利用可能性
本発明医薬が有効率においてプラセボの約 2倍であり、 便秘型 I BSに特徴的 な疾患症状のすべてをプラセボ以上に改善することを本願発明は初めて明らかし、 本発明医薬が便秘型 I B S治療剤として有用であることが明らかにされた。 なお、 本出願は日本国特許出願番号：特願 2001— 254662号に基づく 優先権を主張して出願されたものである。

Claims

3 B 求 の 範 囲
1. 下記の式：
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 1および R 2はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示し、 Aは 1—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノニル基、 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基、 またはそれらの N—ォキサイ ドからなる群から選ばれる置換基 を示す） で示される化合物、 その薬学的に許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物若しくは水和物を有効成分として含む便秘型 I B Sの予防剤及び/又は治療剤。
2. R1及び R2がそれぞれ独立に水素原子またはメチル基を示す請求の範囲第 1 項に記載の予防剤及び Z又は治療剤。
3. Aが 1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一 3—ィル基またはその N—ォ キサイ ドである請求の範囲第 1項または第 2項に記載の予防剤及び/又は治療剤。
4. N- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3—ィル） 一4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2 - b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド、 (R) -N- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3—ィル） 一4， 7 - ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサミ ド、 (S) -N- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクト一3—ィル） 一4, 7 - ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一 6—カルボキサミ ドの いずれかである請求の範囲第 1項〜第 3項記載の予防剤及び 又は治療剤。
5. 有効成分が塩酸塩の形態である請求の範囲第 1項〜第 4項記載の予防剤及び Z又は治療剤。
6. (R) -N- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォク ト一3—ィル） 一4， 7—ジヒ ドロ一 7—ォキソ一チェノ [3， 2-b] ピリジン一 6—力ノレボキサミ ド塩酸塩である請求の範囲第 1項〜第 5項記載の予防剤及び/又は治療剤。
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