JPH01168615A

JPH01168615A - 制吐作用薬剤

Info

Publication number: JPH01168615A
Application number: JP63298006A
Authority: JP
Inventors: Boer Thijs De; テエイユス・デ・ブウル; Gerardus Stephanus Franciscus Ruigt; ヘラユドユス・ステフアヌス・フランシスカス・ラアイフト
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1987-11-28
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 1989-07-04
Also published as: ZA888714B; EP0319061A1; AU2584788A; KR890007737A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は制吐作用を持つ薬剤に関する。特に本発明は、
心身性でない嘔吐症状を治療するための薬剤を調製する
ために、成る種のテトラサイクリン化合物を使用するこ
とに関する。

関連する種類の嘔吐作用活性化合物は一般式■［式中、
Ｘは炭素（Ｃ）又は窒素（Ｎ）であり、＾−ＢはＮ−Ｃ
Ｈ結合又はＣ＝Ｃ結合のいずれかである］を有する物質
又はその医薬的に許容可能な塩である。

上記式Ｉを有するテトラサイクリン化合物は公知であり
、特に米国特許明細書箱３，５３４，０４１号、第４，
００２，６３２号及び第４．０６２．８４８号には上記
化合物の抗ヒスタミン特性、抗セロトニン特性及び抗う
つ特性について記述されている。

更に、欧州特許出願筒１２６，３４３号明細書からは、
式ｌを有する成る種の化合物（例えばミアンセリン、ｘ
Ｉｇ　（；＾−Ｂ＋ｚＮ−ＣＩ）は下痢を止めたり予防
したりする特性を有することが明らかとなっている。

式Ｉの化合物は、それらの抗うつ活性によって、吐き気
及び嘔吐といった心身性の徴候を二次的に減少させる。

例えば、＾、Ｂｊｅｒｔｎａｅｓ　ｅｔ　ａｌ、（＾ｅ
ｔａＰｓｙｃｈｉａｔ、５ｃａｎｄ、（１９８２）　、
６６．１９９）は、「浮動性」不安の初期症状の患者は
ブラシーボで治療するよりもミアンセリンで治療する方
が吐き気及び嘔吐が少なくなると報告しており、一方り
、Ｃｏ５ｔａｅｔ　ａｔ、（同書（１９８５）、７２，
５ｕｐｐ１．．３２０．８５）は、ミアンセリンはうつ
病の患者に吐き気／嘔吐を誘発しないと述べている。こ
れらの心身性の吐き気／嘔吐における効果（若しくは効
果の欠損）は、抗うつ薬の効能に期待するものと全く一
致するものであり、制吐活性とは無関係である。

しかし驚くべきことに、特に大量の細胞増殖抑制剤（例
えばシス−プラチナ）若しくは放射線治療を施されてい
る癌患者の場合に、化合物■が強力な制吐作用を示すこ
とが分かった。上記患者はほとんど例外なく細胞増殖抑
制剤治療の副作用として激しい吐き気／嘔吐にみまわれ
ている。従って化合物Ｉは心身性でない嘔吐症状の治療
若しくは予防に極めて適している。

前記制吐作用は投与直後に生じ、従って、長期にわたる
投与の１〜２週間後、時にはかなり後になって発生する
上記抗うつ作用とは本質的に異なる。

制吐薬として使用するのに好ましい式Ｉの化合物は（好
ましい順に示す）：（ａ）　１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチルジベンゾ［ｃ、ｆ］−ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピン及びその塩（ＸはＣ；＾−ＢはＮ−ＣＨ）
　。

（ｂ）　（＋）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［
２，３−ｃｌ［２］ベンズアゼピン及びその塩（ＸはＮ
；＾−ＢはＮ−Ｃ１１）。

（ｃ）　ｒａｃ−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［
２，３−ｃｌ［２］ベンズアゼピン及びその塩（ＸハＮ
　；Ａ−Ｂ４．ｔ　Ｎ−ＣＨ）　；（ｃｌ）　Ｎ−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ［
ａ、ｃ］ピリジノ［３，４−ｃ］シクロへブタトリエン
及びその塩（ＸはＣ；＾−ＢはＣ＝Ｃ＞。

但し、上記塩とは、式Ｉの遊離塩基を適当な有機若しく
は無機酸と反応させて得られる医薬的に許容可能な塩を
意味する。適当な塩には、例えば塩酸塩、フマル酸塩、
琥珀酸塩及びクエン酸塩を挙げることができる。

本発明の化合物は、局所的投与、経小腸投与及び腸管外
投与を行うことができる。適当な経小腸投与の形態とし
ては、経口以外にも、とりわけ肛門及び腟経由の投与形
層と、耳、鼻、眼を経由する投与形態とを挙げることが
できる。このためには、式Ｉの制吐活性化合物を適当な
補助剤及び／又は担体物質と混合し、口、眼、耳、鼻、
肛門又は腟を経由する投与に適した形態、例えば噴霧剤
、点眼剤、点耳剤、丸薬、錠剤、カプセル、直腸座薬又
は腟座薬といった形態に加工する。腸管外投与に対して
は、適当な液体中に制吐活性化合物を溶解、懸濁若しく
は乳化させ、注射に適した投与形態に充填する。

局所的投与に対しては、経皮膚の硬膏が特に適している
。

式Ｉの化合物は、−日に体重１ｋｇ当たり０．０５〜５
Ｂの量で、特に−日に体重１ｋｙ当たり０，５〜２ｔａ
ｇの量で投与する。

ヒトに投与する場合は、特に経口及び局所的投与であれ
ば一日に３０〜１５０ｍｙ、注射用製剤又は直腸座薬、
腟座薬若しくは眼、鼻及び耳用の滴剤であれば１０〜５
０ｍｙであるのが好ましい。

式Ｉの化合物にはキラル炭素原子を有するものもあって
、これらの化合物はラセミ化合物としてだけでなく、別
個に（＋）若しくは（−）の鏡像体としても存在し得る
。鏡像体及びラセミ化合物も本発明に属する。

Ｋ胤■ 以下の活性物質を本発明の調合剤に使用した；＾：　１
，２，３，４，１０，１４ｂ−へキサヒドロ−２−メチ
ルジベンゾ［ｃ、ｆ］−ピラジノ［１，２−ａ］アゼピ
ン塩酸塩、及びｂ：　１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチルピラジノ［２，１−ａ］−ピリド［２，３−
ｃ］［２］ベンズアゼピン。

分割ラインを有する暖泗活性物質Ｂ　　　　　　　　　　　３０□デンプン　　
　　　　　　　　　３０　ｍｇヒドロキシプロピルセル
ロース　６　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　１．
５　ｍｇラクトース　　　　　　　　　３００ＷＩ□ｇ
になるまで注射用製剤活性物質１３　　　　　　　　　　９　ｍｇＮ　ａ　Ｏ
ＩＩ　／　ＨＣ１ｐ　Ｈ５になるまでマンニトール　　
　　　　　　２５　ｍｇ水　　　　　　　　　　　　　
　　１．０ｍＮになるまで腟座薬及び直腸座薬活性物質へ　　　　　　　　　　　１４　ｍｇＷｈｉｔ
ｅｐｓｏｌ　５５８　　　　　　　１５００　ｍｇろう
を融解し、その中に活性物質を溶解し、その後混合物を
適当な型内で冷却させる。

蔗呈月活性物質８　　　　　　　　　４．５　ｇポリビニルア
ルコール　　　　７．０ｇＮａＪＰＯ＜　　　　　　　
　　　　　３．８　ｇＮａＨ２ＰＯ１０，８ｇクロルブタノール　　　　　　２．５ｇＮａＣｆ　　　
　　　　　　　　　　等張になるまで水　　　　　　　
　　　　　　　５００ｍ１になるまで点耳剤活性物質８　　　　　　　　　　２．２５ｙベンジルア
ルコール　　　　　１０．０゜ＮａＣＭＣ０，０２５ｇプロピレングリコール　　　　２５．ｈＮａＣｉ’　　
　　　　　　　　　　　等張になるまでＮａＯＨ／ＨＣ
ｌｐＨ５になるまで水　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｊ！になるま
で１晟Ｉｌ活性物質８　　　　　　　　　９０ｍｇ塩化ベンザルコ
ニウム　　　　０．００１ＢＥＤＴ＾　　　　　　　　
　　　　０．０１ｍｇＮａ０１ｌ／ＨＣｌｐＨ５になる
まで

Claims

【特許請求の範囲】

（１）心身性ではない嘔吐の治療用の医薬組成物であっ
て、活性成分として一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは炭素（Ｃ）又は窒素（Ｎ）であり、Ａ−Ｂ
はＮ−ＣＨ結合又はＣ＝Ｃ結合のいずれかである］を有
する物質又はその医薬的に許容可能な塩を含有する組成
物。
（２）心身性でない嘔吐を治療するための制吐作用を持
つ薬剤を調製するための、一般式▲数式、化学式、表等
があります▼ I ［式中、Ｘは炭素（Ｃ）又は窒素（Ｎ）であり、Ａ−Ｂ
はＮ−ＣＨ結合又はＣ＝Ｃ結合のいずれかである］を有
する物質又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
（３）心身性でない嘔吐症状の患者を治療する方法であ
って、請求項１に記載の式 I を有する化合物又はその
塩を制吐作用に有効な量で前記患者に投与することから
成る方法。