KR100869759B1 - 변비형 ｉｂｓ 예방제/치료제 - Google Patents

변비형 ｉｂｓ 예방제/치료제 Download PDF

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Abstract

하기 식:
Figure 112004001456778-pct00003
(I)
(식중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, A는 1-아자바이사이클로[3.2.2]노닐기, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸기, 또는 이들의 N-옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타냄)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 신규 변비형 IBS의 예방제 및/또는 치료제.

Description

변비형 ＩＢＳ 예방제/치료제{Preventive agent/remedial agent for constipation predominat IBS}
본 발명은 과민성대장증후군(이하, IBS라 칭함)의 예방이나 치료에 유용한 의 의약발명에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 특정 티에노[3,2-b]피리딘카복사미드 화합물을 유효성분으로 한다. 변비형 IBS의 예방 또는 치료에 유용한 의약에 관한 것이다,
IBS는 복통과 대변이상을 주증상으로 하는 소화기 증상이 지속되지만, 그 원인으로서 기질적 질환을 동정할 수 없는 기능적 질환으로 불리는 개념의 증후군이다(임상소화기내과, 2000년, VOL. 15, No. 13, 1697페이지). 또한 불안감, 우울감 등의 정신증상을 동반하는 것도 적지 않다.
기능성 소화관장해 전체의 진단기준인 Rome II에 의하면「하부소화관증상은 어떠한 기질적 질환이 발견되지 않는」증상을 기능성 대장장해로 진단하고, 그 외에 특징적인 증후군을 갖는 것을 IBS, 기능성 하리, 기능성 변비, 기능성 복부팽만으로 세분하고 있다. 이들을 간단하게 말하면, 기능성 하리는 복통이 없는 만성 하리, 기능성 변비는 복통이 없는 만성의 변비, 기능성 복부팽만은 복통이 우세하지 않은 복부팽만과 가스를 주된 특징으로 하는 질환군이다(임상소화기내과, 2000년, VOL. 15, No. 13, 1698페이지). 따라서, IBS는 기능성 하리, 기능성 변비, 기능성 복부팽만의 어느 것에도 해당하지 않는 질환을 말하기 때문에, 복통을 동반하는 하리 질환(하리형 IBS), 복통을 동반하는 변비증상(변비형 IBS) 및 복통을 동반하는 하리와 변리를 번갈아 일으키는 질환(교체형 IBS)의 총칭으로 생각할 수 있다.
현재, IBS의 근본적인 치료약은 존재하지 않고, 각각의 타입의 증상 경감을 목적으로 한 대증요법이 행해지고 있다. 여기서, IBS의 각각의 타입에 대하여 보다 상세하게 설명한다. 하리형 IBS는 장기간에 걸쳐 소량 빈번하게 하리를 지속한다. 이 하리형 IBS에 대해서는 평활근의 수축을 억제하는 진경작용을 갖는 항콜린약이 잘 사용되고 있다. 또는 많은 경우, 정장약도 병용되고 있다. 변비형 IBS는 장관의 운동이 항진되기 때문에 일어나는 경련성 변비이다. 변비형 IBS에 대해서는 염류 하제를 사용하여 변의 굳기를 조절하는 방법이 잘 사용되고 있다. 대체형 IBS는 시기에 따라 하리와 변비가 교체하는 타입이다. 그런 까닭에 일정한 약제로 조절하는 것은 곤란하고, 기본적으로는 소화관 운동기능개선약이 사용되고 있다.
일본특허공개공보 평5-310747호에는 본 발명 화합물이 위운동기능을 증대시키는 것이 개시되어 있고, 구체적으로는 수컷 ddy 마우스에 있어 위배출 촉진작용, 스트레포스 트란듀서를 장착시킨 개의 위수축 운동의 촉진작용, 및 베졸드-야리쉬(Bezold-Jarish) 반사시험에 의한 5-HT3(세로토린 3) 수용체 길항작용을 갖는 것이 개시되어 있다. 그러나, 이 간행물에서는 본 발명 화합물과 장기능과의 관계에 대해서는 개시하지 않고, 교시하지 않는다.
또한 일본특허공개공보 평 8-143573호에는 상기 티에노[3,2-b]피리딘카복사미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 장관운동기능 부전성 질환의 예방·치료제에 관한 발명이 개시되어 있고, 장관운동기능 부전성질환의 구체예로서 이완성 변비, 경련성 변비, 직장성 변비 등을 들고 있다. 그러나, 일본특허공개공보 평8-143573호에서 변비에 유효한 것을 직접 개시하는 것은 실시예 2 뿐이다. 그러나 여기에 사용되고 있는 질환 모델은 장관을 이완시키는 약제인 크로니딘을 사용하기 때문에, 이완성 변비 모델을 나타낸다. 따라서 동 공보에서는 본 발명 화합물이 이완성 변비에 유효하다는 것을 구체적으로 개시하는데 불과하고, 변비형 IBS(이미 서술한 것과 같이 경련성 변비로 생각될 수 있음)에 대하여 유효하다는 것은 구체적으로 개시하지 못하였다.
한편 본 발명은 특정의 티에노[3,2-b]피리딘카복사미드 화합물을 인간의 변비형 IBS 환자에 투여하고, 변비형 IBS에 유효한 것을 처음으로 실험적으로 밝힌 것이다.
본 발명의 목적은 특정의 티에노[3,2-b]피리딘카복사미드 화합물(이하, 본 발명 화합물로 약칭함)을 유효성분으로 하는 변비형 IBS 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명 화합물을 인간 IBS 환자에 투여한 경우, 본 발명 화합물이 변비형 IBS 환자에 대해 우수한 효과를 발휘하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 요지는 이하에 개시한 것과 같다.
1. 하기 식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 변비형 IBS의 예방제 및/또는 치료제:
Figure 112004001456778-pct00001
(I)
식중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, A는 1-아자바이사이클로[3.2.2]노닐기, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸기, 또는 이들의 N-옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타낸다.
2. R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 상기 예방제 및/또는 치료제.
3. A가 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일기 또는 그의 N-옥사이드인 상기 예방제 및/또는 치료제.
4. 상기 식 (I)의 화합물이 N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드, (R)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드, (S)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드의 어느 것인 상기 예방제 및/또는 치료제.
5. 유효성분이 염산 염의 형태인 상기 예방제 및/또는 치료제.
6. 상기 식 (I)의 화합물이 (R)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드 염산 염인 상기 예방제 및/또는 치료제.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제의 유효 성분으로서 상기 식으로 나타낸 티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드 화합물에 포함된 화합물의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 식중 R1 및 R2에서 저급 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기를 들 수 있고, 이들 중 메틸기가 바람직하다. 또한 R1 및 R2이 같이 수소원자인 화합물도 본 발명 의약의 바람직한 유효성분이다. 또한 R2가 저급알킬기를 나타내는 경우, R2가 티에노[3,2-b]피리딘 환의 2위 또는 3위의 어느 곳에 치환될 수 있다.
상기 식 (I)중, A는 1-아자바이사이클로[3.2.2]노닐기 또는 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸기, 바람직하게는 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸기를 나타내고, 또는 이들 기중의 질소원자가 N-옥사이드로 된 치환기를 나타낸다. 식 (I)로 나타낸 화합물의 치환기 A와 카복사미드기와 결합은 치환기 A중의 임의의 탄소원자와 카복사미드기의 질소원자에 의해 형성된다. 예컨대, 치환기 A로서는 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-2-일기, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일기, 1-아자바이사 이클로[2.2.2]옥토-4-일기, 1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-2-일기, 1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-3-일기, 1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-4-일기, 1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-5-일기, 1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-6-일기, 1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-7-일기 및 이들의 N-옥사이드인 기를 예시할 수 있고, 바람직한 예로서 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일기를 들 수 있다.
카복사미드기의 질소원자에 결합하는 치환기 A중의 탄소원자의 입체배위는 특히 제한되지 않지만, R-배위 또는 S-배위의 어느 것도 좋다. 또는 치환기 A로서 라세미체나 광학활성체의 임의의 배율의 혼합물을 이용해도 좋다. 광학활성의 치환기 A를 이용한 경우에는 상기 탄소원자의 절대 배위가 R-배위인 것을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 예방제 및/또는 치료제의 유효성분인 화합물 중, 특히 바람직한 화합물은, N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로--4-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로--4-에틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로--2,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로--3,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로--4-에틸-2-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-2-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-2-일)-4,7-디히드로--4-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-2-일)-4,7-디히드로--4-에틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-2-일)-4,7-디히드로--2,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-2-일)-4,7-디히드로--3,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-2-일)-4,7-디히드로--4-에틸-2-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-4-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-4-일)-4,7-디히드로--4-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-4-일)-4,7-디히드로--4-에틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-4-일)-4,7-디히드로--2,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-4-일)-4,7-디히드로--3,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-4-일)-4,7-디히드로--4-에틸-2-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-2-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-2-일)-4,7-디히드로--4-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-2-일)-4,7-디히드로--4-에틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-2-일)-4,7-디히드로--2,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-2-일)-4,7-디히드로--3,4-디메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-2-일)-4,7-디히드로--4-에틸-2-메틸-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-4-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-5-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-6-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
N-(1-아자바이사이클로[3.2.2]노나-7-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드;
등의 라세미체 또는 임의의 광학활성체 또는 이들의 N-옥사이드체를 들 수 있고, 본 발명의 치료제의 유효성분은 이들의 화합물에 한정되지 않는다.
이들 중 특히 바람직한 것은 (R)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드[(R)-N-(3-퀴누크리디닐-7-옥소-4,7-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드라고도 칭함], 또는 그의 N-옥사이드 체이다. 또는 상기 식 (I)에 있어, R1이 수소원자를 나타낸 경우, 헤테로방향환부인 4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘 환은 그의 호변이성체인 7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘 환으로도 존재 가능하다. 이와 같은 호변이성체도 본 발명의 치료제의 유효성분에 포함된다.
본 발명의 유효성분인 상기 화합물은 일본특허공개공보 평5-310747호(EP 560348호)에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 치료제의 유효성분으로서는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여도 좋다. 이와 같은 염으로서는 산 부가염이나 제4급 암모늄 염 등을 들 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는 예컨대, 염산 염, 브롬화수소산 염, 요오드화수소산 염, 황산 염, 인산 염 등의 무기산 염이나 옥살산 염, 말레인산 염, 푸마르산 염, 유산 염, 말산 염, 숙산산 염, 주석산 염, 안신향산 염, 메탄설폰산 염 등의 유기산 염을 들 수 있다.
또한 제4급 암노늄 염으로서는 예컨대, 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드 등의 저급 알킬할로게니드; 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트 등의 저급 알킬설포네이트; 메틸-p-톨루엔설포네이트 등의 저급 알킬아릴설포네이트 등의 제4급 암모늄 염을 들 수 있다.
식 (I)로 나타낸 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 용매화물 또는 수화물로서 존재하는 것도 있기 때문에, 본 발명의 치료제의 유효성분으로서는 이들의 용매화물 또는 수화물을 이용하여도 좋다.
본 발명의 치료제의 유효성분인 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물은 이들 자체를 환자에 투여하여도 좋지만 일반적으로는 이들의 유효성분 1종 또는 2종 이상을 포함하는 의약 조성물을 조제하여 환자에 투여하는 것이 적절하다. 이와 같은 의약 조성물로서는 정제, 캅셀제, 세립제, 산제, 환제, 트로키제, 설하제, 또는 액제 등의 경구투여용의 제제, 또는 주사 제, 좌제, 연고, 첩부제 등의 비경구 투여용 제제를 예시할 수 있다.
경구투여용 정제 또는 캅셀제는 통상은 단독 투여물로서 제공되고, 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 활택제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 윤활제와 같은 통상의 제제용 담체를 첨가하여 제조할 수 있다. 정제는 그 당업계에 주지된 방법에 따라 예컨대, 장용성 코팅제를 사용하여 코팅할 수 있고, 예컨대, 셀룰로스, 만니톨, 또는 락토스 등의 충전제; 전분, 폴리비닐폴리피롤리돈, 전분 유도체 또는 나트륨 전분글리코라이드 등의 붕해제; 스테아린산 마그네슘 등의 활택제; 라우릴황산나트륨 등의 윤활제를 이용할 수 있다.
경구투여용 액제는 예컨대, 수성 또는 유성현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽제 또는 에릭실제 등 외에, 사용전에 물 또는 적당한 용매에 의해 재용해되는 건조제제로서 제공된다. 이와 같은 액제에는 통상의 첨가제, 예컨대, 솔비톨, 시럽, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아린산알미늄 겔 또는 수소화식용수지와 같은 침전방지제, 레시틴, 솔비탄모노올레이트, 아라비아고무와 같은 유화제, 아몬드유, 정유코코낫유, 유상에스테르(예컨대 글리세린의 에스테르), 프로필렌글리콜, 에틸알콜과 같은(식용유도 포함할 수 있음) 비수성 담체, p-히드록시안식향산의 메틸에스테르, 에틸에스테르, 또는 프로필에스테르 또는 소르빈산과 같은 보존제, 및 필요에 따라서 통상의 향미제 또는 착색제를 배합할 수 있다.
경구투여용 제제는 혼합, 충전 또는 타정 등의 당업계에서 주지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또는 반복 배합조작을 사용하여 다량의 충전제 등을 사용한 제 제중에 유효성분을 분포하여도 좋다. 비경구투여용 제제는 일반적으로는 유효성분인 화합물과 멸균담체를 함유하는 액체 단위투여량 제제로서 복용할 수 있다. 경구투여용 용액은 통상, 화합물을 담체에 용해하고 멸균여과하고, 이어서 적당한 바이알 또는 앰플에 충전하여 밀봉하는 것에 의해 제조할 수 있다. 안정성을 높이기 위해, 조성물을 동결한 후에 바이알중에 충전하고, 물을 진공하에서 제거하여도 좋다. 비경구현탁액은 실질적으로 비경구 용액의 경우와 동일한 방법으로 제조할 수 있고, 유효성분을 담체에 현탁하여 에틸렌옥사이드 등에 의해 멸균하는 것에 의해 적절하게 제조할 수 있다. 또는 유효성분이 균일 분포되도록 필요에 따라 계면활성제, 습윤제 등을 첨가하여도 좋다.
유효성분인 상기 화합물의 투여량은 치료나 예방의 목적, 치료 또는 예방하려는 환자의 종류, 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적의 결정하면 좋지만, 통상의 경우, 성인 1일당 경구투여에 의해 0.001mg 내지 10mg, 또는 정맥투여에 의해 0.001mg 내지 10mg 정도를 투여할 수 있다. 이와 같은 투여량을 1일 당 1 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
도 1은 플라세보 및 본 발명의 의약 0.2mg 투여에 의한 변비증, 배변곤란감, 잔변감, 복부팽만감, 복부불쾌감 및 통증의 각 증상에 대한 개선율을 나타낸다. 또한 횡축의 P는 플라세보 투여군, 0.2mg은 본 발명 의약 0.2mg 투여군을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범 위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한 이하의 실시예에서는 일본특허공개공보 평5-310747호의 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 (R)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-7-히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드[(R)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드의 호변이성체) 염산 염을 본 발명 의약으로서 설명한다.
(실시예 1)
변비형 IBS(Rome II 진단기준에 준함)에서 본 발명 의약의 임상 효과를 검토하였다.
시험방법은 플라세보 및 본 발명 의약 0.2mg(1일 2회 투여)의 2군에 의해 2중 맹검시험, 투여기간은 스크리닝 기간 2주간 및 치료기간 4주간으로 하였다. 유효성은 치료종료시에 있어 환자의 종합적 인상을 현저한 효과, 약간 유효, 효과없음, 악화의 5단계로 평가하연 결과를 표 1에 나타내었다. 또한 변비증, 배변곤란감, 잔변감, 복부팽만감, 복부불쾌감 및 통증의 각 증상에 대한 개선율을 도 1에 나타내었다.
(표 1)
현저한 효과 유효 약간 유효 효과 없음 악화 계
플라세보 군 1 2 6 1 0 10
0.2mg 투여군 0 5 2 2 0 9

유효 이상의 증예의 비율을 유효율로서 산출하면, 플라세보 군 30%에 대하여 본 발명 의약 투여군 56%라고 하는 결과가 나왔다. 따라서 본 발명 의약 투여군의 유효율은 플라세보 투여군의 그것과 비교하여 약 2배이고, 변비형 IBS 치료제로서 유용한 것을 알았다. 또한 도 1에서 알 수 있는 것과 같이, 본 발명 의약 투여군은 변비형 IBS에 특징적인 환자증상 전부에 있어 플라세보 투여군을 상회하는 개선율을 나타내었다. 이들에서도 본 발명 화합물은 변비형 IBS 치료제로서 유용한 것을 알 수 있다.
그런데, 하제로서 사판되고 있는 센노사이드를 IBS 환자에 투여한 결과가 British Journal of Pharmaceutical Practice, 1987, March, 62-64페이지에 보고되어 있다. 이 보고에 의하면 센노사이드의 서브젝티브 스코아 평균값은 2.7이다. 이 값은 「유효와 무효의 경계(Marginal improvement)」의 값이 2, 「약간 유효(Small impromvement)」의 값이 3인 것을 생각하면, 센노사이드는 「유효와 무효의 경계(Marginal improvement)」를 초과하여 「약간 유효」미만인 것이 된다. 또한 임상소화기내과, 2000년, VOL. 15, No. 13, 1755페이지에서는 「복통을 증강할 염려가 있기 때문에 경련성 변비(변비형 IBS)에 대해서는 자극성 하제(센노사이드는 자극성 하제의 1종이다)를 사용하지 않는것이 원칙이다」고 보고하고 있다.
이들 보고를 정리하면 센노사이드는 변비형 IBS의 치료에 사용하여도 아무런 효과가 기대되지 않고, 또한 변비형 IBS의 치료에는 적절하지 않다고 생각할 수 있다. 따라서 하제이면 그 전부가 변비형 IBS에 유효하다고 말할 수 없고, 변비형 IBS 치료에 적절하지 않은 하제도 존재하는 것을 알 수 있다.
본 발명 의약은 유효율에 있어 플라세보의 약 2배이고, 변비형 IBS에 특징적 인 질환증상 전부를 플라세보 이상으로 개선하는 것을 본원발명은 최초로 확인하고, 본 발명 의약이 변비형 IBS 치료제로서 유용한 것을 밝혀내었다.
또한 본 출원은 일본국 특허출원번호 특원2001-254662호에 기초하여 우선권을 주장하여 출원한 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 포함하는 변비형 과민성 대장 증후군(IBS)의 예방제 또는 치료제:
    Figure 112008047102208-pct00002
    (I)
    식중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬을 나타내고, A는 1-아자바이사이클로[3.2.2]노닐기, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸기, 또는 이들의 N-옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 치환기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기인 예방제 또는 치료제.
  3. 제1항에 있어서, A가 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일기 또는 그의 N-옥사이드인 예방제 또는 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 식(I)의 화합물이 N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드, (R)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드, 및 (S)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드 중 하나인 예방제 또는 치료제.
  5. 제1항에 있어서, 식(I)의 화합물이 염산 염의 형태인 예방제 또는 치료제.
  6. 제1항에 있어서, 식(I)의 화합물이 (R)-N-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥토-3-일)-4,7-디히드로-7-옥소-티에노[3,2-b]피리딘-6-카복사미드 염산 염인 예방제 또는 치료제.
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