JPH02200632A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の複素環化合物の新しい医学用途及びそ
れらを含有する医薬組成物に関する。特に、本発明は公
開英国特許出願第２１５７６９１Ａ号に開示されている
ベンゾジオキシノビロール化合物及びその生理学的に許
容可能な塩及び水和物の大脳虚血症の効果の治療、緩和
或いは予防における用途に関する。

公開英国特許出願第２１５７６９１Ａ号は、下記一般式
（Ｉ）により表わされる化合物及びその生理学的に許容
可能な塩及び水和物を開示する：〔式中、 Ｒは、水素原子或いはＣアルキル（必要に応じてＣシク
ロアルキルにより置換されてよい）、Ｃ　　　アルケニ
ル、Ｃ　　　アルキニル、Ｃ　　　シクロアルキル、ア
ラルキル（ア３−フ ルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有する）及び−Ｃ
ＨＯから選ばれた基である。

Ｒ　は、ハロゲン原子或いはＣ　　　アルキル、Ｃ　　
　アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及びーＮ
Ｒ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は各々水素原子又はＣ　　　ア
ルキル基である）から選ばれ］−４ た基である。Ｒ２は、水素原子、ノーロゲン原子或いは
上記Ｒ１について規定した基である〕。

一般式（Ｔ）において、Ｒ，　Ｒ　　及びＲ２により表
４つされるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基
は直鎖或いは分岐鎖の基であってよい。

ＲがーＣ＝Ｃー或いはーＣ＝Ｃー結合を含有する場合に
は、これは直接には窒素原子に結合していない。Ｒがア
ルキルである場合には、それは例えばメチル、エチル又
はプロピルであってよいが、メチルが好ましい。ＲがＣ
　　　シクロアルキル基により置換されたアルキル基で
ある場合には、それは例えばシクロプロピルメチルなど
のシクロプロピルＣアルキルであってよい。Ｒがアルケ
ニルである場合には、それは例えばアリルであってよく
、Ｒがアルキニルである場合には、それは例えばプロピ
ニルであってよい。Ｒがシクロアルキルである場合には
、それは例えばシクロプロピルであってよい。Ｒがアラ
ルキル基である場合には、それは例えばベンジルのよう
なフェンＣ１−５アルキルであってよい。

Ｒ及びＲ２により表わされるハロゲン原子としては、フ
ッ素、塩素、臭素或いはヨウ素がある。

Ｒ及びＲ２により表わされるアルキル及びアルコキシ基
は、例えばメチル、エチル、メトキシ或いはエトキシ基
である。−ＮＲ３Ｒ４基は、例えばアミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ或いはジエチルアミ
ノ基である。

開示される適当な生理学的に許容可能な塩は無機酸との
酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩及び
硫酸塩、及び有機酸との酸付加塩、例えばクエン酸塩、
酒石酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩等であ
る。

一般式（Ｉ）の各化合物はトランス異性体であり、二つ
のエナンチオマーとして存在する。ここでの構造式は、
提示される正確な構造は一つのエナンチオマーにのみ関
するにすぎないが、各化合物のいずれのエナンチオマー
並びにラセミ体を含む混合物をも包含するものと理解さ
れるべきである。

上記特許明細書に開示される化合物は、偏頭痛、血栓症
、糖尿病、肥満症、高血圧、便秘症、麻痺性イレウス、
老人性痴采症の治療或いは予防、特にうつ病の治療に対
して興味のある選択的α２アドレルセプター拮抗薬とし
て説明されている。

我々は今、一般式（Ｉ）の化合物が例えば以下に説明さ
れるアレチネズミの左右頚動脈閉塞モデル或いはラット
の二つの血管閉塞プラス低血圧モデルを用いて動物内に
示される大脳虚血症により生ずるニューロン損傷を保護
するのにも有用であることを見出した。一般式（Ｉ）の
化合物及びそれらの生理学的に許容可能な塩或いは水和
物は従って大脳虚血症の効果の治療、緩和或いは予防に
有用である。

本発明の一面によれば、我々は従って、大脳虚血症の効
果の治療、緩和或いは予防用の一般式（Ｉ）の化合物或
いはその生理学的に許容可能な塩又は水和物を提供する
。

他の或いは更なる面において、本発明は有効量の一般式
（Ｉ）或いはその生理学的に許容可能な塩又は水和物を
投与することを特徴とする、大脳虚血症の効果に悩む或
いはそれを受けやすいヒトを含む哺乳動物の治療方法を
提供する。

一般式（Ｉ）の化合物は確立された徴候の緩和に主とし
て有用であるか、予防も排除されるものではない。

更なる面において、本発明は大脳虚血症の効果の治療、
緩和或いは予防のための医薬製造用の一般式（Ｉ）の化
合物或いはその生理学的に許容可能な塩又は水和物を提
供する。

本発明に従った用途のために好ましい式（Ｉ）の化合物
は、次式（ＩＩ）により表わされる（±）トランス−５
−フルオロ−２，３，３ａ、９ａテトラヒドロ−ＩＨ−
（Ｉ，４］　　−ベンゾジオキシン　［２，３−ｃ］ピ
ロール及びその生理学的に許容可能な塩及び水和物であ
る。

本発明に従った用途のために好ましい式（ＩＩ）の化合
物の形態は、塩酸塩、特に水和物形態、例えば手水和物
である。

本発明に従った用途のための化合物はそのまま投与され
てもよいか、しかし有効成分は医薬配合物として提供す
るのが好ましい。有効成分は単位投与形態で提供するの
が便利である。

本発明に従った用途のための一般式（Ｉ）の化合物は、
任意の便利な経路による投与、例えば経口、直腸或いは
非経口投与のための１種以上の薬学的に許容可能な担体
或いは賦形剤を用いて常法により配合される。本発明に
従った用途のための化合物は、便利には経口或いは非経
口投与用に配合される。

経口投与用には、医薬組成物は、例えば、常法によって
薬学的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば前ゼ
ラチン化メーズデンプン、ポリビニルピロリドン或いは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例え
ばラクトース、微結晶セルロース或いはリン酸カルシウ
ム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク或いはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン
或いはナトリウムデンプングリコレート）、或いは湿潤
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）等を用いて調製さ
れた錠剤或いはカプセルの形態を取ってよい。これらの
錠剤は周知の方法により被覆されてよい。経口投与用液
体調剤は、例えば溶液、シロップ或いは懸濁液の形態を
取ってよく、或いは使用前に水その他の適当な希釈剤で
戻される乾燥製品として提供されてもよい。そのような
液体調剤は懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース或いは硬化食用脂肪）、乳化剤（例えばレ
シチン或いはアカシア）、非水性希釈剤（例えばメチル
或いはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸或いはソルビ
ン酸）等の薬学的に許容可能な添加剤を用いて通常の手
段により製造される。

本発明に従う用途のための化合物は注射、便利には静脈
内或いは皮下注射、例えばポーラス注射或いは連続静脈
内注入による非経口投与用に配合されてよい。注射用配
合物は単位投与形態、例えば保恒剤を添加されたアンプ
ル或いは多投薬容器として提供されてよい。

これらの組成物は油性或いは水性希釈剤中の懸濁液、溶
液或いはエマルジョン等の形態を取ってよく、又懸濁剤
、安定化剤及び／又は分散剤等の配合剤を含有してよい
。或いは又、有効成分は使用前に適当な希釈剤、例えば
無菌の発熱物質のない水で戻される粉末形態であってよ
い。

直腸投与用組成物は通常の座薬賦形剤を用いる座薬の形
態であってよい。

正確な投与量は患者の年齢、病態、用いられる化合物の
種類及び投与経路並びに頻度に応じて異なる。これらの
化合物は、単一或いは分割投与量で投与されてよく、毎
日１回以上、例えば１〜４回投与されてよい。

本発明に従う用途のためのヒトに対する一般式（Ｉ）の
化合物の提案される毎日の投与量は０．０４〜４０■／
）ｃｇ、例えば０．２〜１２＋ｎｇ／ｋｇである。毎日
の投与量は、各単位投与量が例えば０．０４〜１２ｍｇ
／ｋｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与するの
が便利である。

製薬例 以下の具体例において［有効成分」とは、（±）トラン
ス−５−フルオロ−２，３，３ａ、９ａテトラヒドロ−
ＩＨ−［１，４］　　−ベンゾジオキシン［２，３−Ｃ
）ピロール塩酸塩を指す。

１、経口用カプセル カプセル当り 有効成分　　　　　　　　　　５０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　０．５ｍｇ無水ラクトース　　　　　
　　５０ＩＩ１ｇ有効成分をラクトース及びステアリン
酸マグネシウムとブレンドする。このブレンドを自動カ
プセル充填機械上で適当な大きさの硬ゼラチンカプセル
（固定嵌め合せ型）中に充填する。

２、経口用シロップ ５ｍｌ投与量当り 有効成分　　　　　　　　　　　　　　５１■クエン酸
ナトリウム　　　　　　　　　　２５ｍｇクエン酸　　
　　　　　　　　　　　　ｐＨ４，５までサンセットイ
エローＦＣＦ　（染料）　　　　０．２５■メチルヒド
ロキシ安息香酸ナトリウム　　５．　０＋ａｇプロピル
ヒドロキシ安息香酸ナトリウム　２．　０ｍｇ液体オレ
ンジ香料　　　　　　　　　　　適当スクロース　　　
　　　　　　　　　　　　３．２５ｇ純水　　　　　　
　　　　　　　　　　　５．　０ｍｌまでスクロースを
最小量の水に溶解する。撹拌しながらクエン酸ナトリウ
ムの濃厚溶液を添加し、ｐＨをクエン酸で４．５に調整
する。撹拌を続けながら、有効成分の１０％溶液を添加
し、次いで染料溶液、ヒドロキシ安息香酸塩の溶液及び
最後に香料を添加する。水で殆んど定量に調整し撹拌す
る。

ｐＨをチエツクし、必要に応じてクエン酸で４．５に調
整する。水で定量まで調合する。

３、経口用錠剤 錠剤当り 有効成分　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　　４．０ｍｇナトリ
ウムデンプングリコレ−）　　　　１０．０＋＋１ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　２．０■ラクト
ース　　　　　　　２００■の錠剤芯重量まで有効成分
をラクトースとブレンドする。充分量のポリビニルピロ
リドン溶液を添加して顆粒化に適した湿制塊状物を生成
する。顆粒を調製し、トレー或いは流動床乾燥器を用い
て乾燥する。篩を通し、残りの成分をブレンドして打錠
機上で８ｍｍ直径に圧縮する。

錠剤芯を水性或いは非水性溶媒系のいずれかを用いてヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース或いは同様のフィル
ム形成性材料でフィルム被覆する。

フィルム被覆溶液中には可塑剤及び適当な着色剤を含ま
せてもよい。

二つのｉｎ　ｖｉｖｏモデル（下記のアレチネズミの左
右頚動脈閉塞モデル及びラットの二つの血管閉塞プラス
低血圧モデル）は、大脳虚血症から生ずるニューロンの
損傷を保護する化合物の有効性を試験するための標準的
試験である。

Ａ、アレチネズミの左右頚動脈閉塞モデルアレチネズミ
をイソフルラン麻酔下に７分間左右頚動脈閉塞に付し、
動物を麻酔から醒めさせる。

７日後に動物を殺し、海馬のＣＡ□領域におけるニュー
ロンの損傷についてそれらの脳を組織学的に検討する。

Ｂ、ラットの二つの血管閉塞プラス低血圧モデル亜酸化
窒素麻酔下のラットを左右頚動脈閉塞及び動脈血圧の５
０　ｍｍ１１ｇへの低下の組合せによる１０分間の大脳
虚血に付した。虚血の開始は通常クランピング後１分以
内であるＥＥＧ活性の停止時と規定される。虚血期間の
終りに血管鉗子を取り外し、引き抜いた血液を再注入し
、ラットを回復させる。それらを７白目に殺し、大脳皮
質及び背面海馬におけるニューロンの損傷についてそれ
らの脳を組織学的に検討する。この操作はＭ、　　Ｌ。

スミス等、Ａｃ１ａ　Ｎｅｕｒｏｌ　、　５ｃａｎｄ、
　、　１９８４．６９．３８５−４０１により説明され
る方法の変法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分として下記一般式（ I ）で表わされる化
   合物或いはその生理学的に許容可能な塩又は水和物を含
   んでなる、大脳虚血症の効果の治療、緩和或いは予防の
   ためのヒト又は動物薬用医薬組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒは、水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿７シクロアルキルにより置換されたＣ＿１＿−＿
   ６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿
   ６アルキニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、アラル
   キル（アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有する）
   及びＣＨＯから選ばれた基である。 Ｒ＾１は、ハロゲン原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、
   ニトロ及び−ＮＲ＾３Ｒ＾４から選ばれた基である。 Ｒ＾２は、水素原子、ハロゲン原子或いは Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
   ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ＾３Ｒ＾４か
   ら選ばれた基である。 Ｒ＾３は、水素原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基で
   ある。 Ｒ＾４は、水素原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基で
   ある〕。 ２、（±）−トランス−５−フルオロ−２，３，３ａ，
   ９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕−ベンゾジオキ
   シノ〔２，３−ｃ〕ピロール或いはその生理学的に許容
   可能な塩又は水和物を含んでなる、請求項１に記載の医
   薬組成物。 ３、（±）−トランス−５−フルオロ−２，３，３ａ，
   ９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕−ベンゾジオキ
   シノ〔２，３−ｃ〕ピロール塩酸塩を含んでなる、請求
   項２に記載の医薬組成物。 ４、（±）−トランス−５−フルオロ−２，３，３ａ，
   ９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，４〕−ベンゾジオキ
   シノ〔２，３−ｃ〕ピロール塩酸塩半水和物を含んでな
   る、請求項３に記載の医薬組成物。 ５、有効成分として下記一般式（ I ）で表わされる化
   合物或いはその生理学的に許容可能な塩又は水和物を含
   んでなる、大脳虚血症から生ずるニューロンの損傷を保
   護するためのヒト又は動物薬用医薬組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒは、水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿７シクロアルキルにより置換されたＣ＿１＿−＿
   ６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿
   ６アルキニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、アラル
   キル（アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有する）
   及びＣＨＯから選ばれた基である。 Ｒ＾１は、ハロゲン原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、
   ニトロ及び−ＮＲ＾３Ｒ＾４から選ばれた基である。 Ｒ＾２は、水素原子、ハロゲン原子或いは Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
   ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ＾３Ｒ＾４か
   ら選ばれた基である。 Ｒ＾３は、水素原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基で
   ある。 Ｒ＾４は、水素原子或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基で
   ある〕。