JPH08188531A - ビシクロヘプタン誘導体を含む製剤組成物、その製造法、ならびにコレシストキニン系に対する影響に関連する障害の治療のためのその用途 - Google Patents
ビシクロヘプタン誘導体を含む製剤組成物、その製造法、ならびにコレシストキニン系に対する影響に関連する障害の治療のためのその用途Info
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Abstract
嚢疝痛を包含する臨床像の治療に、好都合に用いること
ができる製剤組成物を提供する。 【解決手段】 【化1】 [R:フェニルまたはベンジル基;R1、R2:低級ア
ルキル基、または一方が水素、他方が低級アルキル基;
A:直鎖または分枝鎖C2〜C4アルキレン]で示され
るビシクロヘプタン誘導体、そのN−オキシドもしくは
光学異性体、該光学異性体の可能な混合物、製薬上許容
され得る該化合物の酸付加塩もしくは第四級アンモニウ
ム誘導体またはその光学異性体、または該光学異性体の
可能な混合物を活性成分とする、末梢コレシストキニン
(CCK)系に対する影響に関連する疾患および障害の
治療、特に胆嚢の痙攣性収縮の予防に適する製剤組成
物、ならびにその製造法。
Description
体を含む製剤組成物、その製造法、ならびにビシクロヘ
プタン誘導体の新規な医学的用途に関する。
っていてもよく、C1〜C5アルキル基もしくはC3〜
C6シクロアルキル基を表すか、あるいは隣接する窒素
原子とともに、4〜7個の炭素原子および、任意には、
更に1個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または窒素原
子を有する、任意にはC1〜C3アルキル、ベンジルも
しくはフェニル基で置換されていてもよい複素環を形成
し、Rは、フェニル、フェニル−C1〜C3アルキル、
または、任意には1個またはそれ以上のハロゲンもしく
はC1〜C3アルコキシ置換基で置換されたチエニル基
を表し、Aは、直鎖または分技鎖のC2〜C5アルキレ
ン鎖を表し、そして〜は、β配置の原子価結合を表す]
で示されるビシクロヘプタン誘導体が、抗痙攣、運動性
阻害および鎮痛の活性を有し、その上、ヘキソバルビタ
ールで誘導される麻酔を増強することは公知である。あ
る種の化合物の場合、上記の主要な活性は、弱い抗セロ
トニン、胃腸の蠕動抑制および抗炎症の効果で補強され
る(米国特許第4,342,762号明細書)。
嚢に胆石が存在して、胆管を遮断する場合に発生する。
閉鎖症の場合、胆汁の流れが減少または停止し、その結
果は上昇した胆嚢内圧であって、非常に強い疼痛に導
く。
10%がこれに冒される[W.C.Bowmanおよび
M.J.Rand:「薬理学教科書(Textbook
of Pharmacology)」、英国オックス
フォード、Blackwell Scientific
Publications社、2,610ページ(1
980年)]。文献では、3種類の主要な形式の胆石、
すなわちコレステロール型、色素型および混合型の胆石
が区別されている。混合型の胆石が最も多発する。女子
の場合、胆石の発生率は、男子の場合より2倍も高い。
体重超過の人においても、胆石の発生は、より頻繁であ
る。
点で確立されていないが、それは、利用できる薬剤が、
胆嚢の痙攣性収縮を選択的な方法で抑制しないからであ
る。
石の除去)が好ましい。化学療法には、ニトログリセリ
ン、アトロピン、鎮痛剤および鎮痙剤の投与が包含され
る[J.Knoll:「薬理学(Gyogyszert
an)」、ハンガリー国ブダペスト、Medicina 」、ハンガリー国ブダペスト、Medicina社、5
54ページ(1985年);GoodmanおよびGi
lman:「治療学の薬理学的基盤(Pharmaco
logical basis of therapeu
tics)」、米国ニューヨーク、Macmillan
社、822ページ(1985年)]。
果の範囲が極めて広いため、実際には稀にしか用いられ
ないが、それは、非常に多くの別の効果(すなわち副作
用)も発生するからである。
の痙攣性収縮、例えば胆嚢発作および胆嚢疝痛を包含す
る臨床像の治療に、好都合に用いることができる製剤組
成物を提供することである。
基盤とする認識によるばかりでなく、それを実行に移す
ことによって達成される。
は、末梢コレシストキニン(CCK)系の抑制によって
それらの効果を発揮するとの認識に基づく。
遠位部分に存在する分泌細胞から放出される。そもそ
も、コレシストキニンの放出は、脂質および必須アミノ
酸の存在によって生起される。血液循環のため、コレシ
ストキニンは胆嚢に到達してその収縮を生起し、こうし
て、胆汁の放出が実現される。ヒトについて実施された
研究の結果によれば、生理学的条件下では、CCKは、
胆嚢の放出の80%の原因となるものと思われる。
出されるCCKの作用を遮断できるならば、胆嚢の収縮
を防止することができ、これが本発明の場合の治療法の
目的である。すなわち、胆嚢発作は、極端な収縮として
考えることができ[W.C.BowmanおよびM.
J.Rand:「薬理学教科書」、英国オックスフォー
ド、Blackwell Scientific Pu
blications社、2,520〜2,521ペー
ジ(1980年)]、それは、受容体拮抗薬CCKAに
よって防止される[Beglinget ら:ランセッ
ト(Lancet)、第334巻第8,655号、16
7ページ(1989年)]。
を抑制することが発見された。
はベンジル基を表し;R1およびR2が低級アルキル基
を表すか、またはR1およびR2の一方が水素であっ
て、他方が低級アルキル基であり;そしてAが炭素原子
数2〜4の直鎖または分枝鎖アルキレン基を表す;式
(I)のビシクロヘプタン誘導体、そのN−オキシドも
しくは光学異性体、該光学異性体の可能な混合物、製薬
上許容され得る式(I)の化合物の酸付加塩もしくは第
四級アンモニウム誘導体またはその光学異性体、または
該光学異性体の可能な混合物である製剤組成物の製造法
であって、それ自体は公知である方式で製造された該活
性成分を、慣用の製剤用担体および/または佐剤材料に
混合する段階、ならびに得られた混合物を、コレシスト
キニン(CCK)系に対する影響に関連する疾患および
障害の治療に適した製剤組成物へと変換する段階を含む
ことを特徴とする製造法に関する。
性収縮を防止する製剤組成物が製造される。
CK)系に対する影響に関連する疾患および障害の治療
に適した製剤組成物であって、活性成分としての、Rが
フェニルまたはベンジル基を表し;R1およびR2が低
級アルキル基を表すか、またはR1およびR2の一方が
水素であって、他方が低級アルキル基であり;そしてA
が炭素原子数2〜4の直鎖または分枝鎖アルキレン基を
表す;式(I)のビシクロヘプタン誘導体、そのN−オ
キシドもしくは光学異性体、該光学異性体の可能な混合
物、製薬上許容され得る式(I)の化合物の酸付加塩も
しくは第四級アンモニウム誘導体またはその光学異性
体、または該光学異性体の可能な混合物、ならびに不活
性の固体もしくは液体の製剤用担体および/または佐剤
材料を含むことを特徴とする製剤組成物にも関する。
性収縮を防止する。
る系に、選択的な方式で影響を及ぼすことが可能であ
り、こうして、治療の効果を増強のに加えて、有害な副
作用の出現の確率も低下させるという治療上の利点を有
する。
現のもとに、炭素原子数1〜4の直鎖または分枝鎖アル
キル基を意味する(例えば、メチル、エチル、n−プロ
ピルまたはイソプロピル基など)。R1およびR2がア
ルキルを表すときは、好ましくは、それらはメチル基を
表す。
ロピレンまたは2−メチルプロピレン基である。
誘導体の可能なすべての光学異性体、およびいかなるそ
の混合物も包含される。式(I)の化合物は、(1R,
2S,4R)、(1S,2R,4S)または(1RS,
2RS,4RS)という立体配置に相当することがで
き、好適な配置は(1R,2S,4R)である。
付加塩は、無機酸(例えば、塩酸もしくは臭化水素のよ
うなハロゲン化水素、硫酸、リン酸または硝酸など)、
または有機酸(例えば酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン
酸またはp−トルエンスルホン酸など)とで形成するこ
とができる。
導体は、式(I)のビシクロヘプタン誘導体をハロゲン
化アルキル(例えば塩化−、臭化−またはヨウ化−メチ
ル、エチル、n−プロピルもしくはイソプロピルなど)
と反応させることによって形成することができる。
ロヘプタン誘導体:(1R,2S,4R)−(−)−2
−ベンジル−2−(3’−ジメチルアミノプロボキシ)
−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘ
プタン;(1R,2S,4R)−(−)−2−ベンジル
−2−(2,−メチル−3’−ジメチルアミノプロポキ
シ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.
1]ヘプタン;(1RS,2RS,4RS)−2−フェ
ニル−2−(2’−ジメチルアミノエトキシ)−1,
7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン;(1S,2R,4S)−(+)−2−フェニル−2
−(2,−ジメチルアミノエトキシ)−1,7,7−ト
リメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、または製
薬上許容され得るその酸付加塩である。
4R)−(−)−2−フェニル−2−(2’−ジメチル
アミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン、および製薬上許容され得るそ
の酸付加塩は、特に好ましい特性を有する。
ル酸を用いて形成される(E)−2−ブテン二酸塩が特
に好ましいことが判明した。
立証される。比較のためには、公知の鎮痙剤(ドロタベ
リン(drotaverine)およびパパベリン)を
用いる(上記鎮痙剤は、治療の実施に最も多用され
る)。
の雄に対して、試験を実施した。試験開始時には、動物
は20〜30gの体重であった。
を開始したが、水は随意に摂取させた。試験しようとす
る化合物および担体(0.4%メチルセルロース溶液)
は、体重1kgあたり10mg(10mg/kg)の体
積として経口的に与えた。
ルロース液への30%の卵黄の乳濁液を経口投与した。
各マウスは、乳濁液0.5mlを摂取した。対照群の動
物は、担体、すなわち0.4%メチルセルロース0.5
mlを摂取した。
出し、1個ずつ秤量した。試験した化合物の効果は、卵
黄によって誘導される胆嚢質量の減少の阻害として、百
分率で示した。百分率で表された効果から、投与量対効
果の相関関係に基づき、線形回帰によってID50(す
なわち、50%の阻害を生起する投与量)を算出した
[Makovecら、ファーマコロジカル・リサーチ・
コミュニケーションズ(Pharm.Res.Co
m.)、第19巻第1号41ページ(1987年)]。
得られた結果を下表に要約する:
R)−(−)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン; 化合物B:(E)−2−ブテン二酸(1S,2R,4
S)−(+)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン; 化合物C:(E)−2−ブテン二酸(1RS,2RS,
4RS)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルアミノ
エトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.
2.1]ヘプタン; 化合物D:(E)−2−ブテン二酸(1R,2S,4
R)−(−)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン−N−オキシド; 化合物E:(E)−2−ブテン二酸(1R,2S,4
R)−(−)−2−フェニル−2−(2’−メチルアミ
ノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン; 化合物F:(E)−2−ブテン二酸(1R,2S,4
R)−(−)−2−ベンジル−2−(2’−メチル−3
−ジメチルアミノプロポキシ)−1,7,7−トリメチ
ル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン; 化合物G:(E)−2−ブテン二酸(1R,2S,4
R)−(−)−2−ベンジル−3−(3’−ジメチルア
ミノプロポキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン;
(I)の化合物は、比較のために用いた公知の鎮痙剤に
匹敵するか、または凌駕さえするのを認めることができ
る。こうして、化合物Aは、卵黄によって誘導される胆
嚢の収縮を、比較のために用いた公知の鎮痙剤より効率
的に、7mg/kgという1桁も低い投与量で抑制す
る。
導体は、第一にはCCK系を病原因子として包含する臨
床像、例えば胆嚢の痙攣性収縮、更には他の臨床像、例
えば急性膵炎に効果的に用いることができる。
の鎮痙機序は、公知の鎮痙剤のそれとは異なるように思
われる。平滑筋の痙攣状態を救う薬剤は、鎮痙剤と称さ
れる。平滑筋の鎮痙剤、例えばパパベリンまたはドロタ
ベリンは、骨格筋の痙攣を救うことができない。
いた試験では、直接的な鎮痙効果を示さないが、実験的
に誘導された胆嚢発作を救うことができる。発明者ら
は、式(I)の化合物がCCK系に影響を及ぼすという
事実によって、この矛盾を説明する。本発明の活性物質
のこの効果は新規であり、専門家には驚異的である。
に用いられる慣用的な方法によって、製造することがで
きる。
糖衣錠またはカプセルを製造することができる。そのよ
うな製剤組成物は、単位投与量中に活性成分10〜10
0mgを含有する。好ましくは、上記の固体の製剤組成
物は、シリカまたは結合剤、例えばポリビニルピロリド
ンもしくはゼラチンなどを含む。その上、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはラウリル硫
酸ナトリウムを錠剤の活性成分に加えることができる。
はエリキシルを製造する場合は、異なる香味剤、栄養
素、乳化剤および/または希釈剤、例えば水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンなどに活性成分
を混合することができる。
法を用いて製造することができる。糖衣錠は、通常の方
式でコアを被覆することによつて製造される。カプセル
の製造のためには、適切な混合物をハードまたはソフト
ゼラチンのカプセルに充填する。
組成物は、一般に、1日につき、それぞれ体重1kgあ
たり0.25〜40mg、好ましくは1〜20mgの投
与量で、1〜3部分として投与する。実際の投与量は、
活性成分の活性、投与の方法、患者の状態その他の因子
に応して、担当医が指示するとおりに決定される。
れた症例(例えば、患者の体重および年齢、治療しよう
とする障害の重篤度)に依存し、医師によって決定され
る。成人患者に対する日次投与量は、一般に、活性成分
約1〜約100mgである。
るが、本発明を実施例に限定するものではない。
剤 1錠は、 式(I)の活性成分 25.0mg トウモロコシ澱粉 97.0mg ポリビニルピロリドン 75.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg ──────── 200.0mg を含有する。
混合物を、15%のポリピニルピロリドン水溶液で湿潤
し、40〜45℃で乾燥することによって顆粒化する。
顆粒を再度乾燥し、次いで、ステアリン酸マグネシウム
と混合し、打錠する。1錠の重さは200.0mgであ
る。
衣錠 1糖衣錠コアは、 式(I)の活性成分 25.0mg トウモロコシ澱粉 245.0mg ゼラチン 8.0mg タルク 18.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg ─────── 300.0mg を含有する。
混合物を、10%のゼラチン水溶液で湿潤し、次いで、
ふるいを通過させることによって顆粒化し、40〜45
℃で乾燥する。乾燥顆粒を再度ふるいを通過させ、タル
クおよびステアリン酸マグネシウムとともに均一化し、
圧縮して、それぞれ300.0mgの重さの糖衣錠コア
を形成する。
ある方式によって、糖およびタルクからなる層で被覆す
る。得られた糖衣錠を蜜ろうで艶出しする。
衣錠 1糖衣錠コアは、 式(I)の活性成分 50.0mg 乳糖 94.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg ────── 150.0mg を含有する。
よび糖衣錠コアを製造する。1糖衣錠コアの重さは15
0.0mgである。次いで、実施例2に示したとおりに
コアを被覆して、糖衣錠を得る。
ラチンカプセル 1カプセルは、 式(I)の活性成分 25.0mg トウモロコシ澱粉 265.0mg Aerosil(登録商標) 6.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg ─────── 300.0mg を含有する。
法のゼラチンカプセルに充填する。
射可能液 1アンプルは、 式(I)の活性成分 25.0mg を、2回蒸留水1ml中に含有する。
Claims (26)
- 【請求項1】 活性成分が、式(I): 【化1】 [式中、Rはフェニルまたはベンジル基を表し;R1お
よびR2は低級アルキル基を表すか、またはR1および
R2の一方は水素であって、他方は低級アルキル基であ
り;そしてAは炭素原子数2〜4の直鎖または分枝鎖ア
ルキレン基を表す]で示されるビシクロヘプタン誘導
体、そのN−オキシドもしくは光学異性体、該光学異性
体の可能な混合物、製薬上許容され得る式(I)の化合
物の酸付加塩もしくは第四級アンモニウム誘導体または
その光学異性体、または該光学異性体の可能な混合物で
ある製剤組成物の製造法であって、それ自体は公知であ
る方式で製造された該活性成分を、慣用の製剤用担体お
よび/または佐剤材料に混合する段階、ならびに得られ
た混合物を、コレシストキニン(CCK)系に対する影
響に関連する疾患および障害の治療に適した製剤組成物
へと変換する段階を含むことを特徴とする製造法。 - 【請求項2】 胆嚢の痙攣性収縮を予防する製剤組成物
を製造するための請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 活性成分として、(1R,2S,4R)
−(−)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルアミノ
エトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.
2.1]ヘプタン、または製薬上許容され得るその酸付
加塩を用いる請求項1または2記載の製造法。 - 【請求項4】 活性成分として、(E)−2−ブテン二
酸(1R,2S,4R)−(−)−2−フェニル−2−
(2’−ジメチルアミノエトキシ)−1,7,7−トリ
メチル−ピシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いる請求
項3の製造法。 - 【請求項5】 活性成分として、 (1R,2S,4R)−(−)−2−ベンジル−2−
(3’−ジメチルアミノプロポキシ)−1,7,7−ト
リメチル−ピシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1R,
2S,4R)−(−)−2−ベンジル−2−(2’−メ
チル−3’−ジメチルアミノプロポキシ)−1,7,7
−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1
RS,2RS,4RS)−2−フェニル−2−(2’−
ジメチルアミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−
ピシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1S,2R,4
S)−(+)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン;または製薬上許容され得るそ
の酸付加塩、好ましくはその(E)−2−ブテン二酸塩
を用いる請求項1または2記載の製造法。 - 【請求項6】 経口、経直腸または非経口投与に適した
製剤組成物を製造するための請求項1〜5のいずれか一
項に記載の製造法。 - 【請求項7】 錠剤、カプセル、糖衣錠、溶液、懸濁
液、坐薬または注射可能液の形態で製剤組成物を製造す
る請求項6記載の製造法。 - 【請求項8】 それぞれ10〜100mgの活性成分を
含有する錠剤、カプセルまたは糖衣錠の形態で製剤組成
物を製造する請求項7記載の製造法。 - 【請求項9】 末梢コレシストキニン(CCK)系に対
する影響に関連する疾患および障害の治療に適した製剤
組成物であって、活性成分としての、 Rがフェニルまたはベンジル基を表し;R1およびR2
が低級アルキル基を表すか、またはR1およびR2の一
方が水素であって、他方が低級アルキル基であり;そし
てAが炭素原子数2〜4の直鎖または分枝鎖アルキレン
基を表す式(I)のビシクロヘプタン誘導体、そのN−
オキシドもしくは光学異性体、該光学異性体の可能な混
合物、製薬上許容され得る式(I)の化合物の酸付加塩
もしくは第四級アンモニウム誘導体またはその光学異性
体、または該光学異性体の可能な混合物、ならびに不活
性の固体もしくは液体の製剤用担体および/または佐剤
材料を含むことを特徴とする製剤組成物。 - 【請求項10】 胆嚢の痙攣性収縮を予防する請求項9
記載の製剤組成物。 - 【請求項11】 活性成分として、(1R,2S,4
R)−(−)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン、または製薬上許容され得るそ
の酸付加塩を含有する請求項9または10記載の製剤組
成物。 - 【請求項12】 活性成分として、(E)−2−ブテン
二酸(1R,2S,4R)−(−)−2−フェニル−2
−(2’−ジメチルアミノエトキシ)−1,7,7−ト
リメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを含有する
請求項11記載の製剤組成物。 - 【請求項13】 活性成分として、 (1R,2S,4R)−(−)−2−ベンジル−2−
(3’−ジメチルアミノプロポキシ)−1,7,7−ト
リメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1R,
2S,4R)−(−)−2−ベンジル−2−(2’−メ
チル−3’−ジメチルアミノプロポキシ)−1,7,7
−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1
RS,2RS,4RS)−2−フェニル−2−(2’−
ジメチルアミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;(1S,2R,4
S)−(+)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン;または製薬上許容され得るそ
の酸付加塩、好ましくはその(E)−2−ブテン二酸塩
を含有する請求項9または10記載の製剤組成物。 - 【請求項14】 経口、経直腸または非経口投与に適し
た形態を有する請求項9〜13のいずれかに記載の製剤
組成物。 - 【請求項15】 錠剤、カプセル、糖衣錠、溶液、懸濁
液、坐薬または注射可能液の形態を有する請求項14記
載の製剤組成物。 - 【請求項16】 それぞれ10〜100mgの活性成分
を含有する錠剤、カプセルまたは糖衣錠の形態を有する
請求項15記載の製剤組成物。 - 【請求項17】 末梢コレシストキニン(CCK)系に
対する影響に関連する疾患および障害の治療に適した製
剤組成物の製造を目的とする、請求項1に定義された化
合物の用途。 - 【請求項18】 胆嚢の痙攣性収縮を予防する製剤組成
物の製造を目的として、請求項1に定義された化合物を
用いる請求項17記載の用途。 - 【請求項19】 活性成分として、(1R,2S,4
R)−(−)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン、または製薬上許容され得るそ
の酸付加塩を用いる請求項17または18記載の用途。 - 【請求項20】 活性成分として、(E)−2−ブテン
二酸(1R,2S,4R)−(−)−2−フェニル−2
−(2’−ジメチルアミノエトキシ)−1,7,7−ト
リメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いる請
求項19記載の用途。 - 【請求項21】 活性成分として、請求項1に定義され
た化合物を用いる請求項17または18記載の用途。 - 【請求項22】 末梢コレシストキニン(CCK)系に
対する影響に関連する疾患および障害の治療のための、
必要とされる効果を生起する量で患者に投与される、請
求項1に定義された化合物を活性成分として含有する製
剤組成物。 - 【請求項23】 胆嚢の痙攣性収縮の治療のための、必
要とされる効果を生起する量で患者に投与される、請求
項1に定義された化合物を活性成分として含有する請求
項22記載の製剤組成物。 - 【請求項24】 活性成分として、(1R,2S,4
R)−(−)−2−フェニル−2−(2’−ジメチルア
ミノエトキシ)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ
[2.2.1]ヘプタン、または製薬上許容され得るそ
の酸付加塩を用いる請求項22または23記載の製剤組
成物。 - 【請求項25】 活性成分として、(E)−2−ブテン
二酸(1R,2S,4R)−(−)−2−フェニル−2
−(2’−ジメチルアミノエトキシ)−1,7,7−ト
リメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンを用いる請
求項24記載の製剤組成物。 - 【請求項26】 活性成分として、請求項5に定義され
た化合物を用いる請求項22または23記載の製剤組成
物。
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