TW383222B - Pharmaceutical composition of bicycloheptane derivatives - Google Patents

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五、發明説明（/ A7 B7 本發明係關於一藥學組成物，其製備方法以及一種由 雙環庚烷衍生物之新穎藥物用途。 已知式I之雙環庚烷衍生物

〇、A/N

R 0) XR2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中 R 1和R 可為相同或相異之取代基且代表一 Ci-5烷 基或一 C3 _6瑁烷基或它們與相鄰氮原子共同 形成含有四至七個碳原子之雜環及選擇性地進 一步含有一雜原子，如氧，硫或氮原子，後者 可選擇性經一 Ci _3烷基，苯甲基或苯基取代 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 代表一苯基，苯基- (Ci_3烷基）或唾吩基， 選擇性經一或多個鹵素或Ci _3烷氧基取代基 取代， A 代表一 CZ_5直鐽或支鏈之烷撐，及〜代表 一 /3結構之價鐽。 具有抗痙攣，抑制運動及止痛效果，更可促進由巴比妥酸 鹽（he xo barbital)引起之麻醉藥效。對某些特定化合物而 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 __ 五、發明説明（上） 言，上述主要活性可藉由低的抗5-羥色氨酸（antiserotonin) ，抑制腸胃收縮及抗發炎之效應而增強（美國專利案號 USP No. 4,342,762) ° 在多數情況下，痙攀收縮之發生若是在臛囊*通常是 膽结石姐塞膽管。在阻塞的情況下，膽汁的流速減緩甚至 完全停止，引起的後果是膽囊中的壓力升高専致患者極大 的痛楚。 膽结石是一種常見的疾病，患者約佔缌人口數的百分 之十（W.C. Bowman及 M.J. Rand，藥物學教科書（Textbook of Pharmacology, Blacwell Scientific出版社，Oxford, 1980,第2610頁）。於此文獻中膽結石區分為：牖固酵型 式之结石，色素型式之结石Μ及混合型。其中Μ琨合型引 起之結石最為普遍。Κ女性而言，结石之發生率高於男性 的兩倍。同時體重超重的人，其结石之發生率也較頻繁。 在膽结石之病症中，痙孿狀態之化學療法截至目前為 止仍無定論，因目前可運用之藥品無法Μ選擇性的方式只 抑制牖结石引起之痙擊。 整體而言，外科手術（例如除去膽结石或牖囊）為較 佳者。化學療法包含服用硝基甘油·阿託品（atropin), 止痛劑及解痙劑（J. Knoll, GyogySzertan，Medicina， B u d a p e s t，1 9 8 3，第 3 7 2 頁；I · M a g y a r，R o v i d belgyogyaszat，Medicina, Budapest , 1 9 8 5，第 5 5 4 頁； Goodman與 Gilaan之治療的藥學基礎（The pharfflacologicai -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 岐！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部智慧財產局3工消費合作钍印製 五、發明説明 ( > -) ) 1 1 1 ba s i s o f the ra pe u t i c s ) ,M a c π i11 an， N e w Y or k , 1 98 5 , 1 1 | 第 8 2 2 頁） < 3 1 I 這 些 藥 品 具 極 廣泛 副 作用* 阿託品 及 硝 基 甘 油 也 是 因 請 1 1 閱 | 它 們 產 生 諸 多 的 其 它效 用 (例如 副作用 ) 因 此 臨 床 上 很 少 讀 背 I 面 I 使 用 0 之 注 1 I 意 I 本 發 明 的 巨 地 在於 提 供能用 於臨床 病 症 治 療 之 藥 學 組 事 項 1 | 成 物 包 括 牖 结 石 引起 之 痙攣收 縮*例 如 膽 汁 的 異 常 分 泌 填 空 1 及 膽 絞 痛 0 h 本 頁 Γ 上 述 之 巨 地 的 達成 乃 藉由本 發明為 主 之 肯 定 及 將 其 應 1 1 用 於 臨 床 治 療 〇 1 1 本 發 明 之 肯 定 係基 於 本發明 之藥學 組 成 物 之 活 性 成 份 1 訂 經 由 抑 制 周 邊 膽 囊 收縮 素 (CCK) 糸統而 達 成 〇 1 膽 囊 收 m 素 乃 由位 於 十二指 腸末端 黏 膜 之 分 泌 细 胞 所 1 1 釋 放 〇 首 先 膽 囊 收縮 素 之釋放 乃在脂 類 及 必 需 氨 基 酸 存 1 1 在 下 所 引 起 0 由 於 血液 的 循環， 牖囊收 縮 素 到 達 膽 m 而 導 1 後 1 I 致 收 縮 因 此 引 起膽 汁 的分泌 。依據 在 人 類 身 上 所 作 的 調 査 顯 示 f 看 起 來 ，在 生 理情況 下，CCK 系 統 須 為 百 分 之 1 1 八 十 的 牖 囊 分 泌 負 貴0 1 1 因 此 若 是 釋 放為 生 理剌激 下之結 果 則 CCK 可 被 抑 制 1 | > 然 後 膽 囊 的 收 m 也可 被 抑制一 瑄也是 巨 前 療 法 之 巨 的 0 1 1 換 言 之 膽 汁 的 異 常分 泌 可視為 一種極 端 的 收 m ( W · c. 1 1 Bo w η a η 及 Μ . J. Rand , 藥物學教科書 (T e X t b 0 0 k 0 f 1 1 Ph a r m a C 0 logy B 1 a c w e 11 S c i e η -6- t i f i c 出 版 社 » Ox f 0 rd > 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 _B7__ 五、發明説明（f ) 第2520-2521頁），而此收縮可被细胞受器拮抗劑加Μ阻 斷（Beglinget等，Lancet,第 334冊，8655號，1989,第 167頁）° 令人驚訝地，經發現具有式I之化合物能抑制C C K糸 統。 本發明係關於一種製備藥學組成物之方法，其中之活 性成份為式I之雙環庚烷衍生物，其中 R 代表一個苯基或是苯甲基； R1和Rz代表低碳烷基或R1和R2中有一個為氫原子 而另一為低碳烷基；及 A 為具有二至四個碳原子之直鐽或支鐽烷撐； 或是N -氧化物或光學異構物或可能之光學異構物的混 合物或式I化合物之藥學上可接受之酸加成鹽類或四級銨 衍生物，其光學異構物或可能之光學異構物的混合物•此 方法之特徴為混合依據本身已知之方式製得的活性成份與 習知藥學載體及/或輔助物質，及將所得之混合物轉變為 一藥學組成物適合用於治療因影響膽囊收縮素（CCK) 糸統 而導致之疾病與異常。 依據本發明中一個較佳的方法，一種能防止膽囊痙孿 收縮的槩學組成物被製備。 而且，本發明係關於一種適合用於治療因影響膽囊收 縮素（CCK)系統而導致之疾病與異常之藥學組成物，此種 藥學組成物包含作為活性成份之式I雙環庚烷衍生物，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局Β工消費合作社印製

A7 B7 1'發明説明（Μ 中 R 代 表 R 1 和 R Ζ 代 表 而 另 A 為 具 是 Ν — 氧 化 物 或 或 式 I 化 合 物 之 物 I 其 光 學 異 構 性 固 體 或 液 態 之 本 發 明 之 較 本 發 明 之 m Μ — 種 選 擇 性 的 了 可 提 高 療 效 外 一個苯基或是苯甲基 低碳烷基或R1和R 一為低碳烷基； 有二至四個碳原子之 光學異構物或可能之 藥學上可接受之酸加 物或可能之光學異構 藥學載體及/或輔助 佳藥學組成物可防止 學組成物具有療效之 方式，直接與臛囊接 ，出現具傷害性副作 2中有一個為氫原子 直鐽或支鐽烷撐；或 光學異構物的混合物 成盥類或四级銨衍生 物的混合物，Μ及惰 物質。 膽囊之痙孿收縮。 優點在於其能影響， 觸之糸統，因此，除 用的機率也大為減低 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 文中所述之〃低碳烷基"表示含一至四個碳原子之直 鍵或支鍵之烷基（例如甲基，乙基，正丙基或異丙基等） 。其中R1和代表烷基，較佳為代表甲基。 符號〃 A〃 較佳為乙撐，丙撐或2 -甲基丙撐基。 本發明之式I包含雙環庚烷衍生物所有可能之光學異 構物及其任何混合物。式I化合物可相當於組態（丨R， 2 S，4 R ) ’ （丨 S，2 R , 4 s )或（丨 R S , 2 R s，4 R s );較佳的組態為 (1 R，2 S , 4 R )。 式I化合物之槩學上可接受酸加成鹽類之形成可由無 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7 __ 五、發明説明（（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 機酸（例如鹵化氫例如氫氯酸或溴化氫或硫酸，磷酸或硝 酸等）或有機酸（例如酒石酸，琥珀酸，蘋果酸，反丁烯 二酸，乳酸，甲磺酸或對甲苯磺酸等）。 式I化合物之四级銨鹽衍生物之形成可由式I之雙環 庚烷衍生物與鹵化烷（例如氯化，溴化或碘化甲基，乙基 ，正丙基或異丙基等等）反應而得。 較佳之式I化合物為下列雙環庚烷之衍生物： (lR,2S，4R)-(-)-2-苯甲基- 2-(3二甲基胺基丙氧基）-1, 7 , 7-三甲基-雙環/2 · 2 · 1/庚烷； (lR,2S,4R)-(-)-2-苯甲基- (2’-甲基- 3’-二甲基胺基丙氧 基）-1,7,7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷； (lRS,2RS,4RS)-2 -苯基- 2- (2二甲基胺基乙氧基）-1,7,7-三甲基-雙環/ 2 . 2 · 1/庚烷； (lS，2R,4S)-( + )-2-苯基- 2-(2二甲基胺基乙氧基）-1,7, 7-三甲基-雙環/2.2.1/庚烷 或其藥學上可接受之酸加成鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列式I化合物具有特別佳之性質： (lR，2S,4R)-(-)-2-苯基- 2-(2二甲基胺基乙氧基）-1,7, 7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷及藥學上可接受之酸加成鹽類 0 由槩學上可接受之酸加成鹽類中（E)-2-丁烯二酸酷類 與反丁烯二酸作用經發現為特別佳者。 式I化合物之效用可經由下列之測試中得知。已知之 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） B7 五、發明説明（7) 解痙劑（drotaverine及1§萊驗）用來作為比較。（上 之解痙劑最常被用於臨床B療上。） 此測試被進行於8至12隻動物群的NMRI種雄鼠。测試 之初，雄鼠體重為20至30克。 在開始第一次治療之前首先讓動物受饑24小時’然而 ，動物被允許可自由進水。欲测試化合物及載體（ 之甲基激維素水溶液）經由口服方式以每公斤體重毫升 餵食姶動物。 治療後45分鐘，經由口服方式餵食動物一棰含30%蛋 黃之0.4%甲基嫌維素水溶液之乳劑。每隻老鼠消耗0.5毫 升之乳劑。對照組的動物消耗〇 · 5毫升之載體，亦即0 . 4% 之甲基缵維素。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15分鐘後，動物——被去頭，牖囊被移出並秤重。測 試化合物之效用經由抑制蛋黃引起之膽汁量減少百分比而 得知。由表示出的百分比，IDs 〇值（亦即引起百分之五 十抑制之劑量）由使用劑量對照所得效應經線性回歸法而 得（Makovec等，Pharm· Res. Com.，第 19冊，1 號，第 41 頁，1987)。所得之结果列於下列之表中： 測試化合物 I D 5 〇毫克/公斤 化合物” A ” 7.0 化合物” B ” 大於 1 0 0 化合物 ” C ” 10 - 100 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ Β7五、發明説明u ) 化合物” D ” 大於 1 0 0 化合物” E ” 10 - 100 化合物” F ” 10 - 100 化合物 ” G ” 10 - 100

Drotaverine 大於 100 罌粟鹼 大於 1 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試化合物示於下列： 化合物 ” A ” ： (lR,2S，4R)-(-)-2 -苯基-2- (2’-二甲基胺基乙氧基）-1,7, 7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷（E)-2-丁烯二酸酯； 化合物” B ” ： (lS,2R,4S)-( + )-2-苯基- 2-(2 二甲基胺基乙氧基）-1,7, 7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷（E)-2-丁烯二酸酯； 化合物” C ” ： (lRS,2RS，4RS)-2-苯基-2-(2’_二甲基胺基乙氧基）-l,7,7-三甲基-雙環/2.2.1/庚烷（E)-2-丁烯二酸酯； 化合物” D ” ： (lR,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’_二甲基胺基乙氧基）-1，7, 7 -三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷-N-氧化物（E)-2 -丁烯二酸酯 化合物” E ” ： -1 1 - '11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（？） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) UL2s，4in-(_)_2-苯基-2-(2’-甲基胺基乙基氧卜1，7,7-三甲基-雙瓌/ 2.2.17庚烧（E)_2-丁铺二酸酷； 化合物” F ” ： uiidsMin-h)-2-苯甲基_2-(2*-甲基_3’-二甲基胺基丙 氧基）-1，7,7-三甲基-雙環/ 2·2·1/庚烷（E)-2-丁烯二酸酷 > 化合物G ” ： (l!i，2S，4R)-(-)_2_苯甲基~3-(3’-二甲基胺基丙氧基）_1, 7,7-三甲基-雙環/ 2.2·1/庚院（E)-2-丁烯二酸酯。 經由上述之比對可知’以活性而言，式I化合物之效 用效用可達到或優於已知之解痙劑◊因此’化合物” A”在 很低劑量7 Bg/®1且較已知之解痙劑更能有效一個鈒數地 抑制由蛋黃引起之膽囊收縮。 因此，式I之雙環庚烷衍生物能有效的用於臨床症狀 上包括作為病理因子之CCK糸統，例如首先的膽囊痙孿收 縮，進一步則為其它之臨床病狀，如急性胰_炎。 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 一般認為式I之雙環庚烷衍生物其解除由膽汁異常分 泌所造成之痙攀的櫬制與已知之解痙劑不同。能夠減輕平 滑肌痙輋狀態之藥品稱為解痙劑。解除平滑肌痙攣之藥品 如罌粟鯓或drotaverine對解除骨骼肌之痙孿收縮卻無效 〇 在分離之器官上測試式I化合物並未顯示其對解除痙 荦收_有直接的效用，然而，其可減低由實驗所引起的膽 ~12- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） A7 B7 —— _ . _ 五、發明説明（π ) 汁異常分泌。對於這項抵觸我們的解釋是式ί化合物事實 上會影響CCK系铳。本發明中的此一活性成份之效果為一 全新的發現同時也令許多專家們驚訝。 本發明之槩學姐成物可以用於製備藥學組成物之傳統 方法製備。 至於口服方式，藥錠，有腸溶衣的藥錠，糖衣錠或是 膠囊可被製備。此類藥學組成物於單位劑量中含有10至 100奄克之活性成份。最好是，在上述之固態藥學組成物 中包含矽膠或膠著劑，如聚（乙烯吡咯酮）或明膠等。除此 之外•潤滑劑如硬酯酸鎂，滑石或月桂基硫酸納可被加入 藥錠之活性成份内。 若須製備適於口服之水溶液和/或藥劑，則活性成份 可混合至各式之風味劑，染劑，乳化劑和/或稀釋蜊如水 ，酒精，丙二醇，甘油等。 本發明之藥錠可以乾或濕式成粒法製造。糖衣錠是Κ 常用方式在核心塗覆而製成。至於膠囊的製備，則是將適 當的混合物裝填到硬式或砍式之明膠膠囊内。 本發明之藥學組成物可抑制膽囊之痙攀收縮，大概而 言《對每公斤體重來說，服用之劑最為0.25到40奄克，最 好是1到20奄克，每天一至三次。簧際之劑量依活性成份 之活性，治療的方法，患者之狀態及其它因素而決定，一 如所參與醫師所述者。 式I化合物的每日劑量依所給予的案例情況決定（例 -13' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局R工消f合作社印製 五、發明説明（f| A7 B7 如患者之體重及年舲，欲治療疾病之嚴重度）且由醫師決 定。對於成人病患的每日劑量，大概而言，約1到10Q毫 克之活性成份。 下列之範例將為本發明作進一步的閜述，但本發明將 不受下列範例之限制。 管例1 藥錠中含25毫克之活性成份 一個藥錠中含有： 式I活性成份 玉蜀黍澱粉 聚乙烯吡咯銅 硬酯酸鎂 2 5 . 0毫克 9 7 . 0毫克 7 5 · 0毫克 3 . 0奄克 2 0 0 . 0奄克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備方法： 活性成份及玉蜀黍澱粉之混合物Μ 15%的聚（乙烯毗 咯嗣）溶液濕潤後顆粒化並在40至45它下乾燥。成粒之藥 錠經進一步之乾燥後，與硬酯酸鎂混合並壓製成錠。每一 槩錠重2QQ . 0毫克。 啻例2 糖衣錠中含25毫克之活性成份 一涸糖衣錠核心中含有： 式I活性成份 2 5 . 0毫克 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ297公釐） Η8ύ2ά2 Α7 Β7 五、發明説明（η-) 玉蜀黍豭粉 2 4 5.0 奄克 明膠 8 . 0 奄克 滑石 18.0 奄克 硬酷酸鎂 4 . 0 毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 0 . 0毫克 製備方法： 活性成份及玉蜀黍澱粉之混合物Μ 10%的明膠水溶”液 濕潤後，通過篩網顆粒化，並在40至45t：下乾燥。乾燥成 粒之藥錠再通過篩網後與滑石及硬酯酸鎂均質化，壓製成 糖衣錠核心分別重3 Q 0 . 0毫克。 所得之糖衣錠核心乃依本身習知的方法塗覆包含糖及 滑石之表層。依此而得之糖衣錠再Μ蜜職磨光。 糖衣錠中含50奄克之活性成份 —個耱衣錠核心中含有： 式I活性成份 5 0 . 0奄克 乳糖 94 . Q毫克 聚乙烯毗咯酮 4.0奄克 硬酯酸鎂 2 . D奄克 製備方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線 150 . 0橐克 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hbb2^2 A7 B7 -五、發明説明（〇 ) 藥錠及糖衣錠核心依範例二所述之法而得。糖衣錠核 心分別重1 5 Q . 0毫克。之後，糖衣錠核心依範例二所述之 法塗覆Μ得到糖衣錠。 窨例4 明膠膠囊中含25毫克之活性成份 一個膠囊中含有： 式I活性成份 25.0毫克 玉蜀黍澱粉 265.0奄克 噴霧劑（R ) 6 · 0奄克 硬酯酸鎂 4 . 0毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 3 0 0.0奄克 製備方法： 各成份經過均質化後，填入適當大小之明膠膠囊内。 啻例FS 可注射溶液中含25毫克之活性成份 一個小坡璃瓶中含有： 式I活性成份 25.0毫克 於经二次蒸餾之1毫升水中。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 線！

Claims (1)

1. A8 B8 it C8 ί ?’ 丨 Γ D8 申讀:蓴莉尨圍〜 一―」 1 · 一種適用於抑制膽汁分泌之藥學組成物，其特徼 在於其包含式I之雙環庚烷衍生物作為活性成份

   〇 /RA〆％ (0 其中 R 代表一個苯基或是苯甲基； R1和R2代表Ct -Cs烷基或R1和R2中有一個為氫 原子而另一為Cl _C5烧基； 經濟部智慧財是局員工消費合作社印製 A 為具有二至四個碳原子 是含氮之氧化物或光學異構物或可 物或式I化合物之槩學上可接受之 生物，其光學異構物或可能之光學 性固體或液態之藥學載體及/或輔 2 ·如申請專利範圍第1項之 (lR,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二 7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷或有關 成鹽為活性成份。 3 ，如申請專利範園第1項之 (1R，2S，4R)- (-)-2-苯基-2- ( 2 ’-二 -1 - 之直鏈或支鐽烷撐；或 能之光學異構物的混合 酸加成鹽類或四级銨衍 異構物的混合物，及惰 助物質。 藥學組成物，其含有 甲基胺基乙氧基）-1,7, 之藥學上可接受之酸加 藥學组成物，其含有 甲基胺基乙氧基）-1，7, _________士______丁______泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A8 B8 it C8 ί ?’ 丨 Γ D8 申讀:蓴莉尨圍〜 一―」 1 · 一種適用於抑制膽汁分泌之藥學組成物，其特徼 在於其包含式I之雙環庚烷衍生物作為活性成份

   〇 /RA〆％ (0 其中 R 代表一個苯基或是苯甲基； R1和R2代表Ct -Cs烷基或R1和R2中有一個為氫 原子而另一為Cl _C5烧基； 經濟部智慧財是局員工消費合作社印製 A 為具有二至四個碳原子 是含氮之氧化物或光學異構物或可 物或式I化合物之槩學上可接受之 生物，其光學異構物或可能之光學 性固體或液態之藥學載體及/或輔 2 ·如申請專利範圍第1項之 (lR,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-二 7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷或有關 成鹽為活性成份。 3 ，如申請專利範園第1項之 (1R，2S，4R)- (-)-2-苯基-2- ( 2 ’-二 -1 - 之直鏈或支鐽烷撐；或 能之光學異構物的混合 酸加成鹽類或四级銨衍 異構物的混合物，及惰 助物質。 藥學組成物，其含有 甲基胺基乙氧基）-1,7, 之藥學上可接受之酸加 藥學组成物，其含有 甲基胺基乙氧基）-1，7, _________士______丁______泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Η8〇2^2 si C8 D8 ， ----------— 々、申請專利範圍 7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷（E)-2-丁烯二酸酯為活性成份 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 4 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其含有 (1R,2S,4R) -(-)-2-苯甲基- 3- (3二甲基胺基丙氧基）-1， 7,7-三甲基-雙環/2.2.1/庚烷； (lR，2S,4R)-(-)-2-苯甲基-2-(2’_甲基- 3’-二甲基胺基丙 氧基）-1,7,7-三甲基-雙環/ 2.2.1/庚烷； (lR,2S,4R)-(-)-2-苯基-2-(2’-甲基胺基乙基氧）-l,7,7-三甲基-雙環/2.2.1/庚烷；或 (lRS，2RS,4RS)-2-苯基- 2-(2二甲基胺基乙氧基）-1,7,7-三甲基-雙環/2.2.1/庚烷； 藥學上可接受之酸加成強為活性成份。 5 .如申請專利範圍第4項之槩學組成物，其中藥學 上可接受之酸加成鹽為（E)-2-丁烯二酸酿。 6 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其具有適 用於口服·直腸或非經腸給槩之形式。 7 ♦如申請專利範圍第6項之槩學組成物，其具有藥 經濟部智总財產局員工消費合作社印製 錠，膠囊，糖衣錠，溶液，懸液，栓劑或注射溶液之形式 〇 8 ·如申請専利範圍第7項之槩學組成物•其具有藥 绽，膠囊或糖衣绽之形式，分別含有10至100毫克之活性 成份。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）