TW296344B - - Google Patents

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五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 頃觀察帶有糖代謝失控調節之衰弱症狀的病患其最重要 4作用係腦中神經原緩慢但漸進惡化。此神經功能惡化常 致這些病患衰弱到受照顧且喪失正常生活之能力。此功能 喪失不單喪失個人幸福，同時由於延長監護之需求而引起 經濟困苦。引起神經傷害最重要徵狀之一係糖尿病。雖然 心療糖尿病最常考量係高血糖症之治療，但在涉及低血糖症 之胰島素治療期間會有許多情況，即太多胰島素降低血糖及 頊供適當功能血糖之組織與器官的飢餓❶此種低血糖症之罹 病率於引入胰島素投藥之新療法變得更尋常。胰島素投藥最 近議定倡導更緊密計劃及更常用胰島素以更佳控制高血糖症 之危險。此血糖更緊密控制結果使更多罹患低血糖症被報 導。另外，糖尿病患中低血糖症較不常之原因係使用口服劑 (如砜基脲）。目前爲止，對此神經傷害並未有效治療，而企 圖更小心調節血糖含量尚未完全成功。 近來，文獻中報導雌激素對腦及中樞神經系統作用之一係 葡萄糖利用之調節。由此作用暗示使用雌激素對因低血糖症 之神經傷害的病患賴上可能有助益。然而，雌激素用於神 經保護之可能用途並非沒有其有害的副作用，最受注目，雌 激素在婦女性組織（胸部及子宮）之作用且防止用於男性。 故，雌激素之投藥雖可能有潛力去改善因低血糖症之神經傷 害，但其用途卻受其副作用而嚴格受限。明顯地，較佳療法 會有更大效益。 本發明提供抑制因低血糖症引起神經傷害之方法，包括將 有效量之式I化合物投與所需之人 -4- Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 .---I ΙΚ

、發明説明（

經濟部中央標準局員工消費合作社印装 及R刀別爲氫、烷基）， 0II -c-Ar，式中Ar係任意經取代苯基； R2係選自Ν·吡咯啶基、六亞甲亞胺基及Ν_六氫吡 基，Α其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 、本發明係關發現式！苯幷違吩類中2_苯基小芳酿基苯弁 %之選擇性基圏可抑制因低血糖症引起神經傷害。實施本 明之治療及預防處理係將有效抑制因低血魅引起神經傷 及其徵狀之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物 劑量投與所需之人。 ,術語"抑制"其一般接受定義包括禁止、預防、壓抑、 緩、中止或逆轉進展、嚴重性或所得的徵狀。本發明方法 需要包括醫學治療及/或預防性投藥。 羅西芬U a 1 ο X i f e n e)係本發明較佳化合物|式J化合物 鹽酸鹽’其中r)r3係氫且…们-六^比咬基。示 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人裝· 、^τ • 1^1

I I 1· · A7 B7 296344 五、發明説明（ 西芬結合至雌激素受體且原始被認爲是—種藥理功能係阻斷 雖激素活化子宮組織及依賴雌激素之乳癌之抗雌激素的分 子。事實上，羅西芬確實能阻斷雌激素對某些細胞之作用； 然而，在另外細胞類型中，羅西芬活化如雌激素相同之基因 且展現相同藥理作用，如骨質疏鬆症及高脂血症。結果，羅 西芬被視爲混合激動劑與拮抗劑性質之抗雌激素。羅西芬展 現不同於雌激素之特性現已被認爲是由於羅西芬_雌激素受 體複合物相對於雌激素-雌激素受體複合物活化及/或抑制基 因而特異活化及/或抑制不同基因之功能。因此，羅西芬與 雌激素雖使用與競爭相同受體，但此二種基因調節之藥理結 果非輕易可預測且彼此特異。 一般，至少一種式I化合物與常用賦形劑、稀釋劑或載劑 調配且壓擠成錠劑，或調配成酏劑或溶液以便利口服、肌内 投藥或靜脈内投藥。本化合物可以穿皮投藥且可調配成持續 釋出劑型等。 依已建立程序如美國專利4，133,814，4,418,〇68及 4,380,635等專利之詳細程度（併入本文參考）可製造本發明 方法所用之化合物。一般，本方法係以具有6 _經基及2 _( 4 _ #至苯基）之苯并[b]p塞吩起始。起始化合物受保護、醯化及去 保護以形成式I化合物。製備此化合物之實例係如上討論之 美國專利。術語"任意經取代苯基”包括笨基及一或二次用 Ci-Ce燒基、C1-C4燒氧基、起基、確基、氣、氟或= (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 袈· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -6. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) (氣或氟）甲基取代之苯基。 本發明方法所用化合物以廣泛有機及無機酸與鹼形成 醫藥上可接受酸及鹼加成鹽且包括常用於藥化界之生理 可接受鹽。此鹽亦是本發明之部份。用於形成此鹽之典 型無機酸包括氫氣酸、氫漠酸、氫琪酸、硝酸、硫酸、 磷酸、低磷酸等。亦可使用有機酸如脂族單及二羧酸、 經苯基取代之鏈烷酸、羥基鏈烷酸及羥基鏈烷二酸、芳 族酸、脂防及芳族之績酸所衍生之鹽。此醫藥上可接受 之鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氣乙酸鹽、丙烯酸鹽、 抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氣苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸 鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、 鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、茬-2·苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸 鹽、苯基丁酸鹽、β -趣基丁酸鹽、丁块_丨，4 -二酸鹽、 己炔-1,4 -二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氣化物、桂皮酸 鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸 鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、幾 基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺醯酸 鹽、菸礆酸鹽、異菸撿酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二 甲酸鹽、苯苯二甲酸鹽、磷酸鹽、單氫鱗酸鹽、二氫鱗 酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基 丙酸鹽、水揚酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、 硫酸鹽 '硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫 鹽、確酸鹽、苯續酸鹽、對-溪笨基績酸鹽、氣苯績酸 鹽、乙磺酸鹽、2 -羥基乙磺酸鹽 '甲磺酸鹽、萘-1-續 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈- -訂. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ^96344 a? --------—____B7 五、發明説明（5 ) ' 〜--- 酸鹽、莕-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲笨磺酸鹽、 石酸鹽等。較佳鹽係鹽酸鹽。 酒

醫藥上可接受之酸加成鹽典型係由式〗化合物與等莫耳 或過量之酸反應而形成。反應物一般結合於互溶劑如乙 醚或苯。鹽一般係於i小時至丨〇天由溶液中沈澱且;^ 過濾分隔或可以昔知方式汽提溶劑。 S —般用於形成鹽之鹼包括氫氧化銨、鹼金屬及鹼土金 屬之氳氧化物 '碳酸鹽以及脂肪族胺、—級胺、二級 胺、二級胺、脂肪族二胺。用於製備加成鹽特佳之驗包 括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺及環己 胺。 與彼等衍生化合物相較，醫藥上可接受之鹽一般具有 増進溶解度特性’且因而常調配成液劑或乳劑。 醫藥組合物可以已知技藝之步驟製備。例如，可用— 般賦型劑、稀釋劑或載劑調配化合物而形成錠劑、膠 囊、懸浮劑、粉劑等。適用於此組合物賦型劑、稀釋劑 及載劑的實例包括下列：填充劑及填材如殿粉、糖、甘 露醇及矽酸衍生物；結合劑如羧甲基纖維素及其它纖維 素衍生物、海藻酸鹽、明膠及聚乙烯吡咯啶酮；潤濕劑 如甘油；崩解劑如碳酸鈣及碳酸氫鈉，減緩溶解劑如鏈 烷烴；促進吸收劑如四級銨化合物；界面活性劑如鯨峨 醇、甘油單硬脂酸酯；吸收性載劑如高嶺土及漿土，及 潤滑劑如滑石、硬脂酸鈣及鎂及固態聚乙二醇。 化合物亦可調配成驰劑或溶液以便利口服或適宜非腸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------{袈-- *請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂.· A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 系投藥(如肌内、皮下或靜脈内路徑)之溶液。另外、化 合物適宜調配成持續性釋放劑型等。故組合物可被構成 於一段時期，僅僅或最好在腸道特定部份釋出活性成 份。例如從聚合物質或蠟可製造塗層、被膜及保護基 質。 根據本發明，須抑制因低血糖症引起神經傷害之式“匕 合物之特別劑量，由看護之醫師依病況嚴重性' 投藥路 徑及相關因子來決定。一般，接受及有效每曰劑量從約 0.1至約1000毫克/天，且更典型從約5〇至2〇〇毫克/ 天。此劑量可投予須治療之主體每天一至約3次，或視所 需投與更多次數且期間足以有效預防神經傷害。 通常較佳投與式I化合物之型式爲酸加成鹽，一般投與 藥品帶有鹼基團如N -六氫吡啶環。供此目的之下列口服 劑型係可用的。 組合物 下列組合物中，"活性成份"意指式I化合物 組合物1 :明膠囊 用下列來製備硬殼明膠囊： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ν9. 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 0.1- 1000 澱粉，NF 0- 650 澱粉可流動之粉末 0- 650 矽氧烷液350厘史 0- 15 -9- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Μ規格（210Χ297公* )

7 B 五、發明説明（7 ) 混合成份、通過4 5號網美國篩，及填充至硬殼明膠囊。 羅西芬（raloxifene)之特定膠囊組合物之實例業已製 造並包括如下所示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 組合物3 :羅西芬膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 羅西芬 5 澱粉，NF 108 澱粉可流動之粉末 225.3 矽氧烷液350厘史 1.7 组合物2 :羅西芬膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 羅西芬 1 澱粉，NF 112 澱粉可流動之粉末 225.3 秒氧垸液350厘史 1.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 296344 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 組合物4 :羅西芬膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 羅西芬 10 澱粉，NF 103 澱粉可流動之粉末 225.3 矽氧烷液3 5 0厘史 1.7 組合物5 :羅西芬膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 羅西芬 50 澱粉，N F 15 0 澱粉可流動之粉末 3 97 矽氧烷液350厘史 3.0 上列特定組合物可依所提供之合理變化而改變。 用下列成份製備錠劑組合物·· 組合物6 :錠劑 成份 量（毫克/錠劑） 活性成份 0.1-1000 微晶纖維素 0- 650 發煙之二氧化矽 0- 650 硬脂酸 0- 15 -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 袈. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 混合各成份且壓擠成錠劑。 另外，含0 . 1 - 1 0 0 0毫克活性成份之每一錠劑製備如 下： 組合物7 :錠劑 成份 量（毫克/錠劑） 活性成份 0.1-1000 澱粉 45 微晶纖維素 3 5 聚乙烯吡咯啶酮 4 (如1 0 %溶於水之溶液） 羧甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1 活性成份、澱粉及纖維素通過4 5號網美國篩且充份混 合。用所得粉劑混合聚乙烯吡咯啶酮之溶液然後通過1 4 號網美國篩。所製粒劑在50-60 °C乾燥且通過18號網美 國蒒。先將羧曱基纖維素鈉，硬脂酸鎂及滑石通過60號 美國篩，然後加入粒劑，混合後於錠劑機中壓擠產生錠 劑。 每5毫升劑量含0.1-1000毫克藥品之每一懸浮液製備 如下： ___ - 12-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^ 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T· 296344 五、發明説明（10 ) 组合物8 :懸浮液 成份 活性成份 幾甲基纖維素納 糖漿 苯甲酸溶液 調味劑 色劑 純水加至 量（毫克/5毫升） O-1-iooo 毫克 50毫克 1.25毫克 〇. 1 0毫升 所要之量 所要之量 5毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥品通過45號網美國篩且用幾甲基纖維素納及糖浆混 合形成一平滑糊體。苯甲酸溶液、調味劑及色劑加入一 些水稀釋並攪拌。然後加入足夠水以製造所需體積。 試驗 選彳病一其有低血糖症偶發事件或被認爲因使用 胰島素或口服高血糖劑而有此偶發事件危險。每日給這 些病患單次或分開口服5〇至2〇〇毫克本發明化合物。經 一年期後’密切監視這些病患神經惡化之跡象。注意到 神經傷害之-般跡象爲神經過敏、發抖、流汗、不尋常 飢餓、困惑、不正常行爲、意識喪失及痙攣。將這些受 α療病與接焚安慰劑控制組病患相較。正面結果係相 較於控制組病患治療組病患會減少許多此等徵狀。 在上述試驗中，以正面影響描述j化合物之用途。 • 13· * 29^344 ί1 申請s-期 1 . L-一 8 4.08,21, „ 案 號 84108704 類 别 (85年9月修正頁） Α4 C4 以上各欄由本局填註） 290344 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 霉|專利説明書 發明 一、*…名柄 新型 中 文 抑制因低血糖症引起神經傷害之醫藥組合物 英 文 "PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING NEURONAL DAMAGE DUE TO HYPOGLYCEMIA" 姓 名 喬治.約瑟夫.庫利安 發明， 一、創作 國 籍 美國 住、居所 美國印第安那州崔法高爾市魯洛街1號 第4 6 8號郵箱 姓 名 (名稱） 美國禮來大藥廠 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美國印第安那州印第'安那普利市 禮來公司中心 代表人 姓 名 彼得·G·史君格 -1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公嫠）

Claims (1)

1. I補充 296344 ------70 夫 ^文專利j 4號專利申請案 專利範圍修正本(85年9月、 A8 B8 C8 D8 1. 一種適合抑制因低血糖症引起神經傷害之醫藥組合物 包括具下式（I)之化合物當作活性成份

   (I) ο 其中R1及R3分別爲氫、- CH3、- C_(C1-C6炫*基） Ο II 、 ，或_ C - A r ’式中a r係任意經取代之苯基； R 2係選自吡咯啶、六亞甲亞胺基及N -六氫吡啶基； 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物 經濟部中央棣準局負工消费合作社印製 • •(请先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 係其鹽酸鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之·醫藥組合物，其中該投藥係 預防性。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，其中該化合物 係 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公慶〉 ^^6S44 六、申請專利範圍

   或其鹽酸鹽。 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）