JP2002265356A - 腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療及び／予防剤 - Google Patents
腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療及び／予防剤Info
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- JP2002265356A JP2002265356A JP2001071304A JP2001071304A JP2002265356A JP 2002265356 A JP2002265356 A JP 2002265356A JP 2001071304 A JP2001071304 A JP 2001071304A JP 2001071304 A JP2001071304 A JP 2001071304A JP 2002265356 A JP2002265356 A JP 2002265356A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腰椎椎間板ヘルニアの疼痛、なかでも、膨隆
型以外の、突出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間板ヘル
ニアに対して有効な、新規な薬剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表わされるアミノア
ルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそ
れらの溶媒和物を有効成分とする腰椎椎間板ヘルニアの
疼痛治療及び／または予防剤。 【化１】 〔上記式中、Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は水素原子等を表わ
し、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）を表わし、ｍは０〜５
の整数を表わす。〕
型以外の、突出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間板ヘル
ニアに対して有効な、新規な薬剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１）で表わされるアミノア
ルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそ
れらの溶媒和物を有効成分とする腰椎椎間板ヘルニアの
疼痛治療及び／または予防剤。 【化１】 〔上記式中、Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は水素原子等を表わ
し、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）を表わし、ｍは０〜５
の整数を表わす。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は腰椎椎間板ヘルニア
の疼痛治療及び／または予防剤に関する。
の疼痛治療及び／または予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腰椎椎間板ヘルニアは、椎間板内の髄核
の膨隆、突出等に起因する疾患であり、この髄核が付近
の神経を刺激するために腰痛等の症状が現れる疾患であ
る。
の膨隆、突出等に起因する疾患であり、この髄核が付近
の神経を刺激するために腰痛等の症状が現れる疾患であ
る。
【０００３】腰椎椎間板ヘルニアは、１）．椎間板内の
髄核の膨隆によって、付近の神経が刺激されることによ
り疼痛等の症状が現れる膨隆型の腰椎椎間板ヘルニア、
２）．椎間板内の髄核が膨隆後、脊柱管内に突出してい
るが、後縦靭帯を穿破していない、突出型の腰椎椎間板
ヘルニア、３）．髄核がさらに脊柱管内に脱出し、後縦
靭帯を穿破しているが、中央椎間板とは遊離していな
い、脱出型の腰椎椎間板ヘルニア、及び、４）．髄核が
脊柱管内に脱出して、さらに、中央椎間板から遊離して
いる、遊離型の腰椎椎間板ヘルニアの４種類に分類され
ている。
髄核の膨隆によって、付近の神経が刺激されることによ
り疼痛等の症状が現れる膨隆型の腰椎椎間板ヘルニア、
２）．椎間板内の髄核が膨隆後、脊柱管内に突出してい
るが、後縦靭帯を穿破していない、突出型の腰椎椎間板
ヘルニア、３）．髄核がさらに脊柱管内に脱出し、後縦
靭帯を穿破しているが、中央椎間板とは遊離していな
い、脱出型の腰椎椎間板ヘルニア、及び、４）．髄核が
脊柱管内に脱出して、さらに、中央椎間板から遊離して
いる、遊離型の腰椎椎間板ヘルニアの４種類に分類され
ている。
【０００４】腰椎椎間板ヘルニアの治療には、例えば非
ステロイド性消炎鎮痛剤が使用されているが、非ステロ
イド性消炎鎮痛剤は、胃炎、胃潰瘍等の消化器系の副作
用の頻度が高いなどの問題があった。また外科処置も施
されているが、患者の侵襲が多いなど、十分とはいえ
ず、さらに効果的な薬剤が望まれているのが現状であっ
た。
ステロイド性消炎鎮痛剤が使用されているが、非ステロ
イド性消炎鎮痛剤は、胃炎、胃潰瘍等の消化器系の副作
用の頻度が高いなどの問題があった。また外科処置も施
されているが、患者の侵襲が多いなど、十分とはいえ
ず、さらに効果的な薬剤が望まれているのが現状であっ
た。
【０００５】一方、セロトニン(5-HT)の局所投与によ
り、組織の浮腫に加え、ノルアドレナリン誘発疼痛反応
を増強することが報告されている（Drug Des Deliv., 1
989, 4: 77-83）。腰椎椎間板ヘルニアにおいては、脱
出した髄核細胞が放出する化学発痛物質が神経根に作用
し、坐骨神経通を引き起こすといわれており（SPINE, 1
995, 20: 665-669）、セロトニンはこの発痛物質のひと
つと考えられている（Neuroscience, 1992, 48: 485-49
0）。セロトニンレセプターには種々のレセプターが存
在しているが、このうち5-HT 2レセプターが神経根の異
所性発火に最も関与していると考えられている(Pain, 1
998, 76: 349-355)。これまでセロトニン拮抗剤の椎間
板ヘルニアへの臨床応用の報告はNeural Neurochir Po
l, 1969, 3:19-24でなされているがこの報告には５−HT
2レセプターの拮抗剤が椎間板ヘルニアに有効であると
の報告はなされていない。
り、組織の浮腫に加え、ノルアドレナリン誘発疼痛反応
を増強することが報告されている（Drug Des Deliv., 1
989, 4: 77-83）。腰椎椎間板ヘルニアにおいては、脱
出した髄核細胞が放出する化学発痛物質が神経根に作用
し、坐骨神経通を引き起こすといわれており（SPINE, 1
995, 20: 665-669）、セロトニンはこの発痛物質のひと
つと考えられている（Neuroscience, 1992, 48: 485-49
0）。セロトニンレセプターには種々のレセプターが存
在しているが、このうち5-HT 2レセプターが神経根の異
所性発火に最も関与していると考えられている(Pain, 1
998, 76: 349-355)。これまでセロトニン拮抗剤の椎間
板ヘルニアへの臨床応用の報告はNeural Neurochir Po
l, 1969, 3:19-24でなされているがこの報告には５−HT
2レセプターの拮抗剤が椎間板ヘルニアに有効であると
の報告はなされていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、腰椎
椎間板ヘルニアの疼痛治療に関する新たな薬剤を提供す
ることを目的としている。
椎間板ヘルニアの疼痛治療に関する新たな薬剤を提供す
ることを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記のよう
な課題を解決すべく鋭意検討した結果、５−ＨＴ２レセ
プターの拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポ
キシビベンジル類が腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療及び
予防に有用であり、上記で挙げた４つのタイプのうち、
膨隆型を除いた、突出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間
板ヘルニアに有効であり、臨床的には腰痛のみでなく下
肢痛を伴う腰椎椎間板ヘルニアに有効であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
な課題を解決すべく鋭意検討した結果、５−ＨＴ２レセ
プターの拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポ
キシビベンジル類が腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療及び
予防に有用であり、上記で挙げた４つのタイプのうち、
膨隆型を除いた、突出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間
板ヘルニアに有効であり、臨床的には腰痛のみでなく下
肢痛を伴う腰椎椎間板ヘルニアに有効であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００８】即ち本発明の要旨は、下記一般式（１）で
表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容
し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする腰
椎椎間板ヘルニアに伴う疼痛治療及び／または予防剤に
存する。
表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容
し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする腰
椎椎間板ヘルニアに伴う疼痛治療及び／または予防剤に
存する。
【０００９】
【化５】
【００１０】〔上記式中、Ｒ１ は水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、またはＣ２〜Ｃ６の
ジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３
は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ
ＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または
−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜
３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）
（Ｒ６）（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水
素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）また
は
原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、またはＣ２〜Ｃ６の
ジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲ
ン原子またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３
は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ
ＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または
−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜
３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）
（Ｒ６）（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水
素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）また
は
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ａはカルボキシル基で置換されて
いてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表
わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 なお、本発明の好ましい態様としては、上記一般式
（１）で表される化合物が、下記式（２）で表わされる
化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたもの
であること；
いてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表
わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕 なお、本発明の好ましい態様としては、上記一般式
（１）で表される化合物が、下記式（２）で表わされる
化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたもの
であること；
【００１３】
【化７】
【００１４】上記式（２）で表される化合物のうち、塩
が、塩酸塩であること；下記一般式（１）で表される化
合物が、下記式（３）で表わされる化合物、その塩及び
それらの溶媒和物から選ばれたものであること；
が、塩酸塩であること；下記一般式（１）で表される化
合物が、下記式（３）で表わされる化合物、その塩及び
それらの溶媒和物から選ばれたものであること；
【００１５】
【化８】
【００１６】腰椎椎間板ヘルニアが、膨隆型以外の腰椎
椎間板ヘルニアであること；腰椎椎間板ヘルニアが、突
出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間板ヘルニアであるこ
と；並びに、腰椎椎間板ヘルニアが、下肢痛の伴う腰椎
椎間板ヘルニアであることが挙げられる。
椎間板ヘルニアであること；腰椎椎間板ヘルニアが、突
出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間板ヘルニアであるこ
と；並びに、腰椎椎間板ヘルニアが、下肢痛の伴う腰椎
椎間板ヘルニアであることが挙げられる。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明に係る疼痛治療剤は、上記
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類
並びに薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を
有効成分とする（なお、本明細書において塩とは、エス
テルをも包含する広義の意味である。）。
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類
並びに薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を
有効成分とする（なお、本明細書において塩とは、エス
テルをも包含する広義の意味である。）。
【００１８】上記一般式（１）で表される化合物は、セ
ロトニン拮抗剤として、脳循環障害、虚血性心疾患、末
梢循環障害等の疾患における、血栓生成および血管収縮
に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが
知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。しか
し、この化合物が腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療におい
て、特に、膨隆型以外の腰椎椎間板ヘルニア、詳しくは
突出型、脱出型及び遊離型の椎間板ヘルニアの疼痛治療
に有用であること、また、臨床的には腰痛及び下肢痛を
伴う椎間板ヘルニアの疼痛治療及び予防に有効であるこ
とは、全く予想外のことである。
ロトニン拮抗剤として、脳循環障害、虚血性心疾患、末
梢循環障害等の疾患における、血栓生成および血管収縮
に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが
知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。しか
し、この化合物が腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療におい
て、特に、膨隆型以外の腰椎椎間板ヘルニア、詳しくは
突出型、脱出型及び遊離型の椎間板ヘルニアの疼痛治療
に有用であること、また、臨床的には腰痛及び下肢痛を
伴う椎間板ヘルニアの疼痛治療及び予防に有効であるこ
とは、全く予想外のことである。
【００１９】上記一般式（１）の化合物について更に具
体的に説明すると、式中、Ｒ１は水素原子；塩素原子、
弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、
ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基；ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の
Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わす。Ｒ２は水素
原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ
基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキ
シ基を表わす。Ｒ３は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ
−（ＣＨ２）２ −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ
ＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは
１〜５の整数を表わす。）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）２
−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の
−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜
３の整数を表わす。）を表わす。Ｒ４はアミノ基若しく
はメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、
ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素
数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を表わ
すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミ
ノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環に
カルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメ
チレンアミノ基を表わす。
体的に説明すると、式中、Ｒ１は水素原子；塩素原子、
弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、
ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基；ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の
Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わす。Ｒ２は水素
原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ
基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキ
シ基を表わす。Ｒ３は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ
−（ＣＨ２）２ −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｃ
ＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは
１〜５の整数を表わす。）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）２
−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の
−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜
３の整数を表わす。）を表わす。Ｒ４はアミノ基若しく
はメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、
ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素
数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を表わ
すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミ
ノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環に
カルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメ
チレンアミノ基を表わす。
【００２０】上記一般式（１）の化合物のうち、本発明
で用いるのに好ましいもののいくつかを表−１に示す。
で用いるのに好ましいもののいくつかを表−１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【００２３】
【表２】
【００２４】これらのなかでも、アミノアルコキシ基−
ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ３）Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４がフェニル
基の２−位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ１は
水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６
のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ２は水素原子が好
ましく、Ｒ４は少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８のアルキル
基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタ
メチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基で
あるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であるのが好まし
い。特に好ましいのは、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２
が水素原子であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ４がジメチ
ルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、これを
「Ｍ−１」という）及びそのコハク酸エステルであるＮ
Ｏ．１４の化合物である。
ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ３）Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４がフェニル
基の２−位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ１は
水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６
のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ２は水素原子が好
ましく、Ｒ４は少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８のアルキル
基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタ
メチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基で
あるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であるのが好まし
い。特に好ましいのは、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２
が水素原子であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ４がジメチ
ルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、これを
「Ｍ−１」という）及びそのコハク酸エステルであるＮ
Ｏ．１４の化合物である。
【００２５】本発明では、一般式（１）で表わされる化
合物の薬学的に許容される塩も用いることができる。こ
のような塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、ア
ジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされ
る化合物やその塩の溶媒和物、例えば水和物も用いるこ
とができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式
（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メ
トキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチ
ルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩
（以下、これを「塩酸サルポグレラート」ということも
ある）である。
合物の薬学的に許容される塩も用いることができる。こ
のような塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、ア
ジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされ
る化合物やその塩の溶媒和物、例えば水和物も用いるこ
とができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式
（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メ
トキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチ
ルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩
（以下、これを「塩酸サルポグレラート」ということも
ある）である。
【００２６】
【化９】
【００２７】本発明で用いる一般式（１）のアミノアル
コキシビベンジル類は前述の如く公知化合物であり、特
開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準
じた方法により、容易に合成できる。なお、上記式
（４）で表される化合物は、三菱東京製薬株式会社より
商品名アンプラーグとして市販されており、本発明にお
いてはアンプラーグをそのまま使用することも可能であ
る。
コキシビベンジル類は前述の如く公知化合物であり、特
開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準
じた方法により、容易に合成できる。なお、上記式
（４）で表される化合物は、三菱東京製薬株式会社より
商品名アンプラーグとして市販されており、本発明にお
いてはアンプラーグをそのまま使用することも可能であ
る。
【００２８】本発明においては、上記化合物を腰椎椎間
板ヘルニアの疼痛治療及び予防に供する。上述のよう
に、腰椎椎間板ヘルニアは、１）．椎間板内の髄核の膨
隆によって、付近の神経が刺激されることにより疼痛等
の症状が現れる膨隆型の腰椎椎間板ヘルニア、２）．椎
間板内の髄核が膨隆後、脊柱管内に突出しているが、後
縦靭帯を穿破していない、突出型の腰椎椎間板ヘルニ
ア、３）．髄核がさらに脊柱管内に脱出し後縦靭帯を穿
破しているが、中央椎間板とは遊離していない、脱出型
の腰椎椎間板ヘルニア、及び、４）．髄核が脊柱管内に
脱出しさらに、中央椎間板から遊離している、遊離型の
腰椎椎間板ヘルニアの４種類に分類されている。本発明
においては、上記化合物が、中でも、２）から４）に挙
げた、突出型の腰椎椎間板ヘルニア、脱出型の腰椎椎間
板ヘルニア及び遊離型の腰椎椎間板ヘルニアの疼痛に有
効であることを見出した。また、臨床的には、腰痛及び
下肢痛を伴う腰椎椎間板ヘルニアの疼痛に有効であるこ
とを見出した。上記のように、５−ＨＴ２拮抗剤が腰椎
椎間板ヘルニアの疼痛に有効であることは知られていた
が、上記本発明の化合物が、腰痛椎間板ヘルニアの中で
も、特定の腰椎椎間板ヘルニアに有効であることは、本
発明者らが知る限りこれまで全く報告されていない。な
お、膨隆型の腰椎椎間板ヘルニアはＭＲＩ診断により容
易に診断可能である。
板ヘルニアの疼痛治療及び予防に供する。上述のよう
に、腰椎椎間板ヘルニアは、１）．椎間板内の髄核の膨
隆によって、付近の神経が刺激されることにより疼痛等
の症状が現れる膨隆型の腰椎椎間板ヘルニア、２）．椎
間板内の髄核が膨隆後、脊柱管内に突出しているが、後
縦靭帯を穿破していない、突出型の腰椎椎間板ヘルニ
ア、３）．髄核がさらに脊柱管内に脱出し後縦靭帯を穿
破しているが、中央椎間板とは遊離していない、脱出型
の腰椎椎間板ヘルニア、及び、４）．髄核が脊柱管内に
脱出しさらに、中央椎間板から遊離している、遊離型の
腰椎椎間板ヘルニアの４種類に分類されている。本発明
においては、上記化合物が、中でも、２）から４）に挙
げた、突出型の腰椎椎間板ヘルニア、脱出型の腰椎椎間
板ヘルニア及び遊離型の腰椎椎間板ヘルニアの疼痛に有
効であることを見出した。また、臨床的には、腰痛及び
下肢痛を伴う腰椎椎間板ヘルニアの疼痛に有効であるこ
とを見出した。上記のように、５−ＨＴ２拮抗剤が腰椎
椎間板ヘルニアの疼痛に有効であることは知られていた
が、上記本発明の化合物が、腰痛椎間板ヘルニアの中で
も、特定の腰椎椎間板ヘルニアに有効であることは、本
発明者らが知る限りこれまで全く報告されていない。な
お、膨隆型の腰椎椎間板ヘルニアはＭＲＩ診断により容
易に診断可能である。
【００２９】本発明に係る腰椎椎間板ヘルニアの治療及
び／または予防剤の投与方法は任意である。
び／または予防剤の投与方法は任意である。
【００３０】即ち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、
腹腔内注射等の非経口投与も、また経口投与も可能であ
る。
腹腔内注射等の非経口投与も、また経口投与も可能であ
る。
【００３１】投与量は患者の年齢、健康状態、体重、同
時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の
性質等により決定される。
時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の
性質等により決定される。
【００３２】一般的に有効成分の１日投与量は０．５〜
５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であ
り、１回あるいはそれ以上投与される。
５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であ
り、１回あるいはそれ以上投与される。
【００３３】本発明化合物を経口投与する場合は、錠
剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形態
で、また、非経口投与の場合は、液剤あるいは懸濁化剤
等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様な形態
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤
的担体が組成に含まれ得る。
剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形態
で、また、非経口投与の場合は、液剤あるいは懸濁化剤
等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様な形態
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤
的担体が組成に含まれ得る。
【００３４】固体担体の例としては通常のゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、粉末包装される。
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、粉末包装される。
【００３５】これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に
５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を
含む。
５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を
含む。
【００３６】即ち、これらの投与形式では１回の投与に
つき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有
効成分を含有するのがよい。
つき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有
効成分を含有するのがよい。
【００３７】液状担体としては水あるいは石油、ピーナ
ツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、
または合成の油が用いられる。
ツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、
または合成の油が用いられる。
【００３８】また、一般に生理食塩水、デキストロール
あるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコ
ール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用
いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは
１〜１０％重量の有効成分を含むようにする。
あるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコ
ール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用
いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは
１〜１０％重量の有効成分を含むようにする。
【００３９】
【実施例】以下に実施例を挙げて更に本発明を具体的に
説明する。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートは
三菱東京製薬株式会社から市販されている商品名アンプ
ラ−グを使用した。 実施例１ （対象・方法）腰椎椎間板ヘルニア44症例（男３０人、
女１４人、平均年齢３７歳）を対象とした。脊柱管狭窄
症の合併、脊柱症性変化の著しいもの、糖尿病などの全
身代謝疾患、閉塞性血管病変、腰椎手術歴のあるものは
除外した。
説明する。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートは
三菱東京製薬株式会社から市販されている商品名アンプ
ラ−グを使用した。 実施例１ （対象・方法）腰椎椎間板ヘルニア44症例（男３０人、
女１４人、平均年齢３７歳）を対象とした。脊柱管狭窄
症の合併、脊柱症性変化の著しいもの、糖尿病などの全
身代謝疾患、閉塞性血管病変、腰椎手術歴のあるものは
除外した。
【００４０】塩酸サルポグレラート（３００ｍｇ／日）
を１〜２週間内服投与した。臨床評価は、投与前及び投
与後の下肢痛・しびれ、腰痛について、Visual Analog
Scale（ＶＡＳ）を用いて行った。 （結果） （１）塩酸サルポグレラートの治療効果：ＶＡＳ（０−
１００ｍｍ）による評価では、下肢痛は投与前５８±３
１ｍｍが投与後３１±２５ｍｍとなり、下肢しびれは投
与前４５±２８ｍｍが投与後３１±２６ｍｍとなった。
腰痛も投与前４３±２６ｍｍが投与後２４±２２ｍｍと
なり、いずれも有意な改善をみた（ｐ＜０．０５、pair
ed t-test、図１参照）。 （２）ヘルニアのタイプと治療効果：手術治療を行った
１９例で、術中所見からヘルニアのタイプを膨隆・突出
・脱出・遊離型に分類した。自覚症状が投与前の５０％
以下に改善したものを著効群、５０〜７５％になったも
のを有効群、７５％以上だったものを無効群とした。膨
隆型（ｎ＝５）では著効例はなく、有効群が１例、無効
群が４例であった。一方、突出・脱出・遊離型（ｎ＝１
４）では著効群が９例、有効群が３例、無効群が２例で
あった（ｐ＜０．０５、Chi-squaretest、表−２参
照）。
を１〜２週間内服投与した。臨床評価は、投与前及び投
与後の下肢痛・しびれ、腰痛について、Visual Analog
Scale（ＶＡＳ）を用いて行った。 （結果） （１）塩酸サルポグレラートの治療効果：ＶＡＳ（０−
１００ｍｍ）による評価では、下肢痛は投与前５８±３
１ｍｍが投与後３１±２５ｍｍとなり、下肢しびれは投
与前４５±２８ｍｍが投与後３１±２６ｍｍとなった。
腰痛も投与前４３±２６ｍｍが投与後２４±２２ｍｍと
なり、いずれも有意な改善をみた（ｐ＜０．０５、pair
ed t-test、図１参照）。 （２）ヘルニアのタイプと治療効果：手術治療を行った
１９例で、術中所見からヘルニアのタイプを膨隆・突出
・脱出・遊離型に分類した。自覚症状が投与前の５０％
以下に改善したものを著効群、５０〜７５％になったも
のを有効群、７５％以上だったものを無効群とした。膨
隆型（ｎ＝５）では著効例はなく、有効群が１例、無効
群が４例であった。一方、突出・脱出・遊離型（ｎ＝１
４）では著効群が９例、有効群が３例、無効群が２例で
あった（ｐ＜０．０５、Chi-squaretest、表−２参
照）。
【００４１】表−２ ヘルニアのタイプと治療効果
【００４２】
【表３】
【００４３】上記の結果より、塩酸サルポグレラートが
腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療に有効であり、特に、腰
椎椎間板ヘルニアのなかでも、膨隆型以外の、突出型・
脱出型・遊離型の腰椎椎間板ヘルニアの疼痛に有効であ
ることが明らかである。
腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療に有効であり、特に、腰
椎椎間板ヘルニアのなかでも、膨隆型以外の、突出型・
脱出型・遊離型の腰椎椎間板ヘルニアの疼痛に有効であ
ることが明らかである。
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、腰椎椎間板ヘルニアの
疼痛、なかでも、突出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間
板ヘルニアの疼痛に対して有効な、新規な治療及び／予
防剤を提供可能である。
疼痛、なかでも、突出型、脱出型及び遊離型の腰椎椎間
板ヘルニアの疼痛に対して有効な、新規な治療及び／予
防剤を提供可能である。
【図１】塩酸サルポグレラートによる治療効果を示す図
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 29/00 29/00 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA20 ZA36 ZC14 4C206 AA01 AA02 DA16 DB29 FA22 MA01 MA04 NA14 ZA20 ZA36 ZC14
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で表わされるアミノア
ルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそ
れらの溶媒和物を有効成分とする腰椎椎間板ヘルニアの
疼痛治療及び／または予防剤。 【化１】 〔上記式中、Ｒ１ は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜
Ｃ５のアルコキシ基、またはＣ２〜Ｃ６のジアルキルア
ミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または
Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、
ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式
中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−ＣＯ
−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を
表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式
中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子または
Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）または 【化２】 （式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ
３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０
〜５の整数を表わす。〕 - 【請求項２】 一般式（１）で表される化合物が、下記
式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒
和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項１
記載の疼痛治療及び／または予防剤。 【化３】 - 【請求項３】 塩が、塩酸塩であることを特徴とする請
求項２記載の疼痛治療及び／または予防剤。 - 【請求項４】 一般式（１）で表される化合物が、下記
式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒
和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項１
記載の疼痛治療及び／または予防剤。 【化４】 - 【請求項５】 腰椎椎間板ヘルニアが、膨隆型以外の腰
椎椎間板ヘルニアであることを特徴とする請求項１から
４のいずれかに記載の疼痛治療及び／または予防剤。 - 【請求項６】 腰椎椎間板ヘルニアが、突出型、脱出型
及び遊離型の腰椎椎間板ヘルニアであることを特徴とす
る請求項１から４のいずれかに記載の疼痛治療及び／ま
たは予防剤。 - 【請求項７】 腰椎椎間板ヘルニアの疼痛が、腰痛及び
下肢痛であることを特徴とする請求項１から４のいずれ
かに記載の疼痛治療及び／または予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001071304A JP2002265356A (ja) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | 腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療及び／予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001071304A JP2002265356A (ja) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | 腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療及び／予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002265356A true JP2002265356A (ja) | 2002-09-18 |
Family
ID=18929046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001071304A Pending JP2002265356A (ja) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | 腰椎椎間板ヘルニアの疼痛治療及び／予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002265356A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004250441A (ja) * | 2003-01-31 | 2004-09-09 | Mitsubishi Pharma Corp | 血小板大凝集塊の形成阻害剤 |
| WO2005072724A1 (ja) * | 2004-02-02 | 2005-08-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | 慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤 |
| CN101732436A (zh) * | 2010-01-26 | 2010-06-16 | 陕西盛世惠普药业有限公司 | 一种治疗腰椎间盘突出的中药及其制备方法 |
| CN103908554A (zh) * | 2014-04-11 | 2014-07-09 | 施左军 | 治疗腰间椎盘突出的中药配方 |
| CN105031146A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-11-11 | 济南方宇文化传媒有限公司 | 一种治疗腰椎间盘突出的中药喷剂及其制备方法 |
| CN105055804A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-11-18 | 刘其朝 | 一种治疗腰椎间盘突出的中药组合物 |
| CN106822590A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-06-13 | 四川双鑫生物科技有限公司 | 一种治疗腰间盘突出的软膏状药物及其制备方法 |
| CN108114104A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-06-05 | 孟凡国 | 一种用于腰椎间盘突出的药酒及其制备方法与用途 |
| CN108159289A (zh) * | 2017-11-20 | 2018-06-15 | 李绍亮 | 一种治疗腰椎间盘突出的药材配方 |
| CN108186855A (zh) * | 2018-02-14 | 2018-06-22 | 阿日亚 | 一种治疗腰椎间盘突出症的蒙药组合物及其制作方法 |
| CN108478669A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-04 | 贵州省仁怀市冯炻发酒业销售有限公司 | 治疗寒湿型腰椎间盘突出症的中药及其制备方法 |
-
2001
- 2001-03-14 JP JP2001071304A patent/JP2002265356A/ja active Pending
Cited By (12)
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| CN108186855A (zh) * | 2018-02-14 | 2018-06-22 | 阿日亚 | 一种治疗腰椎间盘突出症的蒙药组合物及其制作方法 |
| CN108186855B (zh) * | 2018-02-14 | 2021-11-23 | 阿日亚 | 一种治疗腰椎间盘突出症的蒙药组合物及其制作方法 |
| CN108478669A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-04 | 贵州省仁怀市冯炻发酒业销售有限公司 | 治疗寒湿型腰椎间盘突出症的中药及其制备方法 |
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