WO2005072724A1 - 慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

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Hiroaki Iwakuma
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for chronic cerebral circulatory insufficiency or an agent for improving cerebral circulation metabolism.
  • Cerebral circulation metabolism improving agent is effective for subjective symptoms such as head heavyness and dizziness (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 discloses that the long-term prognosis of chronic cerebral circulatory insufficiency is not clear at present, chronic seizures often remain after an attack of cerebral vascular disorder occurs. It is considered important to prevent insufficiency (Non-Patent Document 1).
  • Cerebral circulation metabolism improving agents are agents that promote recovery of brain energy metabolism. Some of them have the effect of increasing cerebral circulation by improving blood properties such as improving erythrocyte deformability, suppressing platelet aggregation, and decreasing blood consistency.
  • cerebral circulation metabolism improving agents include physiologically active substances of the brain such as citicoline and GABA, and cerebral circulation improving agents such as sergoline and dihydroergotoxin mesylate.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkoxy group, or a C
  • R 6 represents a alkylamino group
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or C
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, O— (CH 2) —COOH (where n is 1
  • R 4 is —N (R 5 ) (R 6 ) (wherein R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group) or
  • A represents a C-C alkylene group which may be substituted with a carboxyl group
  • Aminopropoxybibenzyls represented by the following formulas are known. These aminopropoxybibenzils are based on thrombus formation and vasoconstriction in diseases such as cerebral circulatory disorder, ischemic heart disease and peripheral circulatory disorder. It is effective in improving various microcirculation disorders (see Patent Document 1)
  • Non-Patent Document 5 discloses that ( ⁇ ) 1- [0- [2 (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3, which is one of the preferable compounds of the above aminopropoxybibenzyls, — (Dimethyl (Amino)
  • aminopropoxybibenzyls are effective for chronic cerebral circulatory insufficiency, improve brain waves, and further increase cerebral blood flow. Not.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-304022
  • Non-patent document 1 Yoshio Yazaki, Origin of cerebrovascular disorder Cerebrovascular disorder series 1, p. 197, Hyundai Medical Co., 1998
  • Non-Patent Document 2 Clinical EEG, Vol. 33, No. 7, page 449 (1991)
  • Non-Patent Document 3 Clinical EEG, Vol. 39, No. 10, page 653 (1997)
  • Non-Patent Document 4 Clinical EEG, Vol. 36, No. 10, p. 634 (1994)
  • Non-Patent Document 5 Therapeutic Agent May 2003, p. 937, Medical Shoin
  • the gist of the present invention is to include aminoalkoxybibenzyls represented by the following general formula (1), pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for chronic cerebral circulatory insufficiency characterized by the following:
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, C or C
  • R 6 represents a alkylamino group
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C xy group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, C
  • R 4 is -N (R 5 ) (R 6 ) (wherein R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or C
  • A is optionally substituted with a carboxyl group.
  • Table 5 shows the C-alkylene group.
  • the agent for preventing or treating chronic cerebral circulatory insufficiency or the agent for improving cerebral circulation metabolism and the agent for improving cerebral circulatory metabolism according to the present invention reduce slow waves in the occipital region and increase ⁇ waves without changing the average blood pressure This has the effect of preventing or treating chronic cerebral circulatory insufficiency and has the effect of improving cerebral circulation metabolism.
  • examples of the halogen atom in the compound represented by the general formula (1) include a chlorine atom and a fluorine atom.
  • Examples of the C-C alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butyl group.
  • Examples include a toxic group and a pentyloxy group.
  • Examples of the C-C dialkylamino group include a dimethylamino group and a getylamino group.
  • Examples of the C-C acyloxy group include an acetoxy group, a propio-loxy group and a butyl group.
  • Examples include a tyryloxy group, an isoptyryloxy group, a valeryl group, and an isovaleryloxy group.
  • Examples of the C-C alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
  • Pill butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl groups.
  • R 1 is preferably substituted at the 3- or 4-position, particularly the 3-position, which is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group or a dimethylamino group or a methoxy group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom or a methoxy group, particularly a hydrogen atom, and is preferably substituted at the 3-position.
  • R 3 a hydroxyl group, O— (CH 2) COOH or O—CO— (CH 2) COOH
  • n is preferably 2 and 1 is preferably 2.
  • R 4 for example, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a butylamino group, a hexylamino group, a heptylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group and a methylethylamino group, and a trimethyleneamino group, a pentamethyleneamino group, Examples thereof include a 3-carboxypentamethyleneamino group, and a methylamino group, a dimethylamino group, a pentamethyleneamino group, or a 3-carboxypentamethyleneamino group is preferable.
  • n an integer of 0 to 4, particularly 1, is preferable.
  • the aminoalkoxy group is preferably substituted at any of the 2- to 4-positions, particularly at the 4-position.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid; acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, adipic acid, and maleic acid And carboxylic acids such as tartaric acid, citric acid and benzoic acid; and salts such as sulfonic acids such as toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid
  • carboxylic acids such as tartaric acid, citric acid and benzoic acid
  • salts such as sulfonic acids such as toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the compound for use in the agent for preventing or treating chronic cerebral circulatory insufficiency or the agent for improving cerebral circulation metabolism according to the present invention is ( ⁇ ) -1 represented by the following formula (4): -[O- [2- (m-methoxyphenyl) ethyl] phenoxy] -3- (dimethylamino) -2-propyl hydrogen succinate hydrochloride, ie, salpodalelate hydrochloride.
  • the aminoalkoxybibenzyl represented by the general formula (1) can be produced by the method described in JP-B-63-13427 or a method analogous thereto.
  • the pharmacologically acceptable salts thereof, aminoalkoxybibenzyls or hydrates or solvates of these salts may be produced by a method commonly used in this field.
  • a drug containing salpogrelate hydrochloride as an active ingredient is commercially available from Mitsubishi Pharma Corporation under the trade name of Amplag (registered trademark), and Amplag can also be used in the present invention.
  • the agent for preventing and / or treating chronic cerebral circulatory insufficiency according to the present invention and the agent for improving cerebral circulation metabolism can be administered by any method. Examples of the administration method include parenteral administration by injection such as subcutaneous injection, intravenous injection and intramuscular injection; and oral administration by tablet, capsule, powder, liquid, elixir and the like.
  • the dosage of the preventive and / or therapeutic agent for chronic cerebral circulatory insufficiency according to the present invention and the therapeutic agent for cerebral circulatory metabolism and the cerebral circulatory metabolism improving agent are appropriately determined according to the conditions such as the age, health condition, and weight of the patient. I just need to. Usually, 0.5 to 50 mgZkg body weight, preferably one to 30 mgZkg body weight per day is administered once or in multiple doses.
  • a preparation for parenteral administration or oral administration is prepared by appropriately combining an aminoalkoxybibenzyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof with a conventional pharmaceutical carrier. After mixing in a ratio, it can be prepared by a conventional method.
  • Mean blood pressure,% slow wave,% a and% fast wave were expressed by mean standard deviation and compared before and after the two-year test.
  • the entire region of the moon g (Fpl, Fp2, F3, F4, F7, F8, C3, C4, T5, T6, Ol, 02), frontal region (Fpl, Fp2, F3, F4, F7, F8, C3 , C4) and the occiput (T5, T6, Ol, 02), the difference in mean blood pressure ( ⁇ mean blood pressure), the difference in% slow wave (slow wave), and the difference in% fast wave ( ⁇ fast wave) were compared.
  • p ⁇ 0.05 was considered significant.
  • Mean blood pressure changed from 97.7 ⁇ 8.8 mmHg to 98.2 ⁇ 10.5 mmHg in the ticlovidine group, and from 96.1 ⁇ 10.4 mmHg to 94.9 ⁇ 12.6 mmHg in the salpodalate group.
  • the mean blood pressure was 0.4 ⁇ 9.6 mmHg in the ticlovidine group and 1.3 ⁇ 9.2 mmHg in the salpodalate group. There was no significant difference in mean blood pressure and mean blood pressure between the ticlovidine group and the salpodalate group.
  • the slow wave becomes positive.
  • the mean blood pressure was 7. ImmHg in the ticlopidine group.
  • the value of a was negative.
  • the mean blood pressure was 5. ImmHg in the ticlovidine group and -8.2 mmHg in the salpodalate group.
  • the slow wave becomes positive.
  • the mean blood pressure was 5.9 mmHg in the ticlopidine group.
  • the ⁇ was negative.
  • the mean blood pressure was 12.9 mmHg in the ticlovidine group and -10.2 mmHg in the salpodalate group.
  • the slow wave becomes positive.
  • the value was 14.3 mmHg in the vidin group and -14.7 mmHg in the salpodalate group.
  • ⁇ was negative.
  • Mean blood pressure was 12.9 mmHg in the ticlovidine group and ⁇ 10.2 mmHg in the salpodalate group.
  • ticlovidine hydrochloride and salpodalate hydrochloride both have a platelet aggregation inhibitory action and an effect of improving erythrocyte deformability, but ticlovidine hydrochloride does not change the mean blood pressure and brain wave, whereas salpodalerelate hydrochloride changes the mean blood pressure. Instead, it was clear that the slow wave was reduced in the back of the head and the ⁇ -wave was increased in calories. This indicates that the cerebral circulation metabolism-improving effect is a unique effect of aminoalkoxybibenzyls, which is not possessed by all drugs having an antiplatelet effect.
  • aminoalkoxybibenzyls have an effect of activating cerebral circulation metabolism. Therefore, aminoalkoxybibenzyls can be used as an agent for improving cerebral circulation metabolism or as a preventive and / or therapeutic agent for diseases caused by impaired cerebral circulation metabolism.
  • diseases caused by cerebral circulatory metabolic disorders include coronary artery disease; peripheral circulatory disorders such as chronic arterial occlusion and obstructive atherosclerosis; chronic cerebral circulatory insufficiency, transient ischemic attack, vertebral basement Examples include arterial circulatory disorders and ischemic cerebrovascular disorders such as cerebral thrombosis, and among them, chronic cerebral circulatory insufficiency is preferred.
  • Aminoalkoxybibenzyls have an effect of activating cerebral circulatory metabolism and are therefore useful as cerebral circulatory metabolism-improving agents and preventive and / or therapeutic agents for chronic cerebral circulatory insufficiency.

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Description

慢性脳循環不全症の予防及び z又は治療剤
技術分野
[oooi] 本発明は、慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤、並びに、脳循環代謝改 善剤に関するものである。 背景技術
[0002] 慢性脳循環不全症は、脳の循環障害に起因し、頭重感、めまいなどの自覚症状が 動揺性に出没するが、血管性の器質的病変を示唆する所見が臨床症状上でも、画 像診断上でも認められず、かつ一過性脳虚血発作の範疇に属さない病態に付され る診断名である。頭重感、めまいなどの自覚症状に対しては、脳循環改善剤 (以下、「 脳循環代謝改善剤」と 、うこともある。）が有効であると考えられて 、る (非特許文献 1)
[0003] また、慢'性脳循環不全症の長期予後については、今のところ明らかではないが、い つたん脳血管障害の発作を起こしてしまえば後遺症を残すことが多いため、慢性脳 循環不全症を予防することは重要であると考えられて 、る（非特許文献 1)。
[0004] 脳循環代謝改善剤は、脳エネルギー代謝の回復を促す薬剤である。なかには赤血 球変形能改善、血小板凝集抑制、血液粘稠度低下等の血液の性状を改善すること により脳循環を増加させる作用を示すものもある。現在、脳循環代謝改善剤としては 、シチコリン、 GABA等の脳の生理的活性物質や、 -セルゴリン、メシル酸ジヒドロェ ルゴトキシン等の脳循環改善剤などが用いられて 、る。
[0005] また、脳循環代謝改善剤は、通常、臨床症状の観察等により評価されるが、近年、 脳波測定による客観的評価も試みられている。脳波と脳循環代謝改善剤との相関関 係についてはこれまで様々な検討が加えられており、例えば、脳血流や脳代謝が低 下すると、 α波が減少し、徐波（ δ波 + 0波）が増加することが明らかになつている（ 非特許文献 2、 3及び 4参照)。
[0006] ところで、セロトニン（5— ΗΤ)受容体に対する特異的な拮抗剤として、下記一般式
Figure imgf000004_0001
[0008] 〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、 C ルコキシ基、又は C
1一 Cのア
5 2一 Cのジァ
6 ルキルアミノ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子又は C
1一 Cのアルコキシ基 5
を表わし、 R3は水素原子、ヒドロキシル基、 O— (CH )— COOH (式中、 nは 1
2 n 一 5の 整数を表わす。）又は O— CO— (CH ) COOH (式中、 1は 1
2 1 一 3の整数を表わす。） を表わし、 R4は- N (R5) (R6) (式中、 R5及び R6はそれぞれ独立して水素原子又は C 一 Cのアルキル基を表わす。）又は
8
[0009] [化 2]
-Ν A
[0010] (式中、 Aはカルボキシル基で置換されていてもよい C一 Cのアルキレン基を表わす
3 5
。）を表わし、 mは 0— 5の整数を表わす。〕
で表されるァミノプロボキシビベンジル類が知られており、このアミノプロボキシビベン ジル類は脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成 及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効である（特許文献 1参照）
[0011] また、非特許文献 5には、上記アミノプロボキシビベンジル類の好ましい化合物の一 つである（ ± ) 1—〔0—〔2 (m—メトキシフエ-ル）ェチル〕フエノキシ〕—3— (ジメチル ァミノ) 2—プロピル水素スクシナートの塩酸塩、すなわち塩酸サルポダレラートの作 用が、血小板及び血管平滑筋における 5— HTレセプターに対する特異的な拮抗作
2
用であることが記載されて 、る。
[0012] し力しながら、このアミノプロボキシビベンジル類が慢性脳循環不全症に有効である ことや脳波を改善させること、さらには、脳血流を増加させることは、これまでに知られ ていない。
特許文献 1：特開平 2-304022号公報
非特許文献 1 :矢崎義雄監修、脳血管障害の成因 脳血管障害シリーズ 1、第 197頁 、現代医療社、 1998年
非特許文献 2 :臨床脳波、第 33卷第 7号第 449頁 (1991年）
非特許文献 3 :臨床脳波、第 39卷第 10号第 653頁 (1997年）
非特許文献 4:臨床脳波、第 36卷第 10号第 634頁（1994年）
非特許文献 5 :治療剤マ-ユアル 2003、第 937頁、医学書院
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明は、慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療作用を有し、脳循環代謝改 善作用を有する医薬を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 5— HT受容体の拮抗薬
2
として知られるァミノプロボキシビベンジル類が上記作用を有することを見出し、本発 明を完成するに至った。
[0015] すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（1)で表されるアミノアルコキシビベンジ ル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を 含むことを特徴とする慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤、並びに、脳循 環代謝改善剤に存する。
Figure imgf000006_0001
[0017] 〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、 C 又は C ァ
1一 Cのアルコキシ基、
5 2一 Cのジ
6 ルキルアミノ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子又は C キシ基
1一 Cのアルコ
5
を表わし、 R3は水素原子、ヒドロキシル基、 C
2一 Cのァシロキシ基、 O— (CH )— C 5 2 n
OOH (式中、 nは 1一 5の整数を表わす。）又は O— CO— (CH ) COOH (式中、 1は
2 1
1一 3の整数を表わす。）を表わし、 R4は - N (R5) (R6) (式中、 R5及び R6はそれぞれ 独立して水素原子又は C
1一 Cのアルキル基を表わす。）又は
8
[0018] [化 4]
-Ν A
[0019] (式中、 Aはカルボキシル基で置換されていてもよい C わす
3一 Cのアルキレン基を表 5
。）を表わし、 mは 0— 5の整数を表わす。〕
発明の効果
[0020] 本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤、並びに、脳循環代謝 改善剤は、平均血圧を変化させずに後頭部において徐波を減少させ、 α波を増加さ せることにより、慢性脳循環不全症を予防又は治療する効果を有し、さらに脳循環代 謝を改善する効果を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 本明細書において、一般式（1)で表される化合物におけるハロゲン原子としては、 例えば、塩素原子及び弗素原子等が挙げられる。
[0022] C一 Cのアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
1 5
トキシ基及びペンチルォキシ基等が挙げられる。 [0023] C一 Cのジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基
2 6
及びメチルェチルァミノ基等が挙げられる。
[0024] C一 Cのァシロキシ基としては、例えば、ァセトキシ基、プロピオ-ルォキシ基、ブ
2 5
チリルォキシ基、イソプチリルォキシ基バレリル基及びイソバレリルォキシ基等が挙げ られる。
[0025] C一 Cのアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロ
1 8
ピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソ ペンチル基、ネオペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、ヘプチル基及びォクチ ル基等が挙げられる。
[0026] R1としては、水素原子、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はジメチルァミノ基、メト キシ基が好ましぐ 3位又は 4位、特に 3位に置換しているのが好ましい。
[0027] R2としては、水素原子、塩素原子又はメトキシ基、特に水素原子が好ましく、 3位に 置換しているのが好ましい。
[0028] R3としてはヒドロキシル基、 O— (CH ) COOH又は O— CO— (CH ) COOHが
2 n 2 1 好ましぐ nとしては 2が、 1としては 2が好ましい。
[0029] R4としては、例えば、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ブチルァミノ基、へ キシルァミノ基、ヘプチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基及びメチルェ チルァミノ基、並びにトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、 3—カルボキシペン タメチレンアミノ基等が挙げられ、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ペンタメチレンァ ミノ基又は 3—カルボキシペンタメチレンァミノ基が好ましい。
[0030] mとしては、 0— 4の整数、特に 1が好ましい。
[0031] なお、アミノアルコキシ基は、 2— 4位のいずれかの位置、特に 4位に置換している のが好ましい。
[0032] 一般式（1)で表される化合物のうち、好ましいもののいくつかを表 1に示す。
[0033] [表 1] 表 一 1
Figure imgf000008_0001
] (つづき）
Figure imgf000009_0002
[0035] これらの化合物のうち、下記式（2)で表される No. 14の化合物
[0036] [化 5]
( 2 )
Figure imgf000009_0001
[0037] 又は下記式（3)で表される No. 15の化合物が好ましい
[0038]
Figure imgf000010_0001
[0039] 薬学的に許容される塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸 及び硝酸等の無機酸;酢酸、プロピオン酸、蓚酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸 、酒石酸、クェン酸及び安息香酸等のカルボン酸；トルエンスルホン酸及びメタンス ルホン酸等のスルホン酸などの塩が挙げられる。
[0040] 本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤、並びに、脳循環代謝 改善剤に用いる化合物として特に好ま 、のは、下記式 (4)で表わされる（ ± ) -1-〔 O—〔2— (m—メトキシフエ-ル）ェチル〕フエノキシ〕—3— (ジメチルァミノ）—2—プロピル 水素スクシナート塩酸塩、すなわち塩酸サルポダレラートである。
[0041] [化 7]
Figure imgf000010_0002
[0042] 一般式（1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類は、特公昭 63— 13427号公報 に記載の方法又はそれに準じた方法により製造することができる。また、その薬理学 的に許容される塩、アミノアルコキシビベンジル類又はこの塩の水和物又は溶媒和 物は、この分野において慣用されている方法により製造すればよい。なお、塩酸サル ポグレラートを有効成分とする医薬は、三菱ゥエルファーマ株式会社よりアンプラーグ (登録商標）として市販されており、本発明ではアンプラーグを使用することもできる。 [0043] 本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤、並びに、脳循環代謝 改善剤は、任意の方法により投与することができる。投与方法としては、例えば、皮下 注射、静脈内注射及び筋肉注射等の注射剤による非経口投与;錠剤、カプセル剤、 粉剤、液剤及びエリキシル剤等による経口投与が挙げられる。
[0044] 本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤、並びに、脳循環代謝 改善剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重等の条件に応じて、適宜、定めれ ばよい。通常は、 1日あたり 0. 5— 50mgZkg体重、好ましくは 1一 30mgZkg体重を 、 1回で又は複数回に分けて投与する。
[0045] 非経口投与用又は経口投与用の製剤は、アミノアルコキシビベンジル類若しくはそ の薬学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、慣用の製剤担体 とを適当な比率で混合した後、常法により調製することができる。
実施例
[0046] 本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、 以下の実施例に限定されることはない。
[0047] 実施例 1
(方法）
60歳以上の末梢循環不全患者 74名（男性 40名、女性 34名）（表 - 2)を 2群に分け 、チクロビジン群（43名）には塩酸チクロビジン 300mgZ日を、サルポダレラート群（3 1名）には塩酸サルポダレラート 300mgZ日を、 2年間投与した。なお、チクロビジン 群とサルポダレラート群について、平均年齢、男女比、平均血圧に有意差はなかった
[0048] [表 3] 表一 2
Figure imgf000012_0001
[0049] 平均血圧を測定した後、国際 10— 20電極システムに従って配置した 12電極 (Fpl , Fp2, F3, F4, F7, F8, C3, C4, T5, T6, Ol, 02)力ら、月 g波計（EEG7314型 ΑΤΑΜΑΡΠ付、 日本光電社製)を用いて、 16秒間、安静閉眼時の脳波を測定した 。 2— 8Hz (徐波）、 8— 13Hz 波）、 13— 30Hz (速波）の 3種類の周波数帯域で脳 波を測定し、徐波（％徐波）、 α波（％ α )及び速波（％速波）の平均％パワーを、全 周波数帯域に対する各周波数帯域の比率で表した。
[0050] 平均血圧、％徐波、 % a及び％速波を平均士標準偏差で表し、 2年間の試験の前 後で比較した。また、月 gの全領域（Fpl, Fp2, F3, F4, F7, F8, C3, C4, T5, T6 , Ol, 02)、前頭部（Fpl, Fp2, F3, F4, F7, F8, C3, C4)及び後頭部（T5, T6 , Ol, 02)において、平均血圧の差（△平均血圧）、％徐波の差（ 徐波)及び％速 波の差（△速波）を比較した。 t-検定 (スチューデントの t-検定、又はウエルシュの t- 検定)及び paired t-検定を用い、 pく 0. 05を有意とした。
(結果）
1)平均血圧
平均血圧は、チクロビジン群では 97. 7±8. 8mmHg力ら 98. 2±10. 5mmHgへ 、サルポダレラート群では 96. 1±10.4mmHg力ら 94. 9±12. 6mmHgへと変化 した。また、△平均血圧は、チクロビジン群では 0.4±9. 6mmHg、サルポダレラート 群では 1. 3 ±9. 2mmHgであった。チクロビジン群及びサルポダレラート群とも、平 均血圧、△平均血圧に有意差はなかった。
2)脳波 a)全領域
チクロビジン群の0 /0徐波、％α及び0 /0速波は、それぞれ 46. 1±16.4%力ら 47. 7±16. 50/0へ、 37.0±14. 30/0力ら 36. 5±15. 90/0へ、 16. 9±8. 50/0力ら 15. 8 ±7. 3%へと変化した力 有意差はな力つた。
[0051] サルポダレラート群の0 /0徐波は、 47. 7±13. 5%力ら 43. 1±13. 1%へと低下す る傾向を示した。（ρ = 0.095)。また、 ο/οα及び0 /0速波 ίま、 38. 2±12. 50/0力ら 42 . 2±12. 3%へ、 14. 1±5. 2%力ら 14. 7±5. 7%へと変ィ匕した力 S、有意差はな力 つた ο
[0052] チクロビジン群と比較すると、サルポダレラート群では 徐波が有意に低下した（1.
5±12.8%対 4. 5±14.6%、ρ = 0.062)。一方、△ α及び△速波には有意差 力な力つた (一 0.4±12.40/0対 4.0±14. 20/0、 一 1. 1±6. 10/0対 0. 5±6.00/0)。 b)前頭部
チクロビジン群及びサルポダレラート群について、％徐波、％0；及び％速波、並び に 徐波、 及び△速波に有意差はなかった。
c)後頭部
チクロビジン群では、％徐波、％0；及び％速波、並びに 徐波、 及び△速波 に有意差はな力つた。
[0053] サルポダレラート群では、％徐波が 14.0±5.0%力ら 12.0±4.6%へと有意に 減少した（ρ = 0.024)。また、 % a «14.6±4. 7%力ら 16.4±4.4%へと有意に 増加した（p = 0.049)。
[0054] チクロビジン群と比較すると、サルポダレラート群では 徐波が有意に減少し (0. 7
±4. 5%対 2.0±4.8%、p = 0.013)、 Δα力 S有意に増カロした (一 0. 5±4. 2% 対 1. 8±4. 9%、ρ = 0.034)。
3) 徐波及び△ αと△平均血圧との関係
a)脳の全領域
チクロビジン群では、△平均血圧が 2mmHg— 19mmHgの範囲で（条件付き△ 平均血圧 2— 19mmHg)、△平均血圧と 徐波との間に有意に負の相関が観察さ れた（相関係数; r=0. 37034、 p値； p = 0.0369)。また、△平均血圧一 6— 19mm Hgの範囲では、△平均血圧と との間に有意に正の相関が観察された (r=0. 3 9395、 p = 0. 0211)。
[0055] サルポダレラート群では、—25— 18mmHgの範囲では、△平均血圧と△ aとの間 に正のネ目関力 S観察された (r=0. 37572, p = 0. 0407)。
[0056] 上記△平均血圧の範囲において、 徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピ ジン群では 7. ImmHgであった。また、この△平均血圧の範囲において、△ aがマ ィナスになる△平均血圧は、チクロビジン群では 5. ImmHg,サルポダレラート群で は— 8. 2mmHgであった。
b)前頭部
チクロビジン群では、△平均血圧がー2— 19mmHgの範囲で、△平均血圧と△ α 間との間に負の相関が観察された (r=0. 38991、 p = 0. 0274)。また、△平均血 圧— 12— 19mmHgでは、△平均血圧と△ aとの間に正の相関が観察された (r=0. 33214、 p = 0. 0446)。
[0057] サルポダレラート群では、△平均血圧が 25— 13mmHgの範囲で、△平均血圧と Δ αとの間に正の相関力観察された (r=0. 39250、 p = 0. 0352)。
[0058] 上記△平均血圧の範囲において、 徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピ ジン群では 5. 9mmHgであった。また、この△平均血圧の範囲において、△ αがマ ィナスになる△平均血圧は、チクロビジン群では 12. 9mmHg、サルポダレラート群 では— 10. 2mmHgであった。
c)後頭部
チクロビジン群では、条件付き△平均血圧が 10— 19mmHgの範囲で、△平均血 圧と 徐波との間に負の相関（r=0. 89053、 p = 0. 0173)、△平均血圧と△ αと の間に正の相関（r=0. 85160、 p = 0. 0314)力 ^観察された。
[0059] サルポダレラート群では、△平均血圧が 25 3mmHgの範囲で、△平均血圧と 徐波との間に負の相関 (r=0. 65924、 p = 0. 0381)が観察された。また、△平 均血圧が—25— 19mmHgの範囲では、△平均血圧と△ aとの間に正の相関（y=0 . 200x+ 2. 0436、 r=0. 37873、 p = 0. 0356)力観察された。
[0060] 上記△平均血圧の範囲内において、 徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロ ビジン群では 14. 3mmHg、サルポダレラート群では— 14. 7mmHgであった。また、 この△平均血圧の範囲において、△ αがマイナスになる△平均血圧は、チクロビジン 群では 12. 9mmHg、サルポダレラート群では— 10. 2mmHgであった。
[0061] ところで、塩酸チクロビジン及び塩酸サルポダレラートは、ともに血小板凝集抑制作 用及び赤血球変形能改善作用を有するが、塩酸チクロビジンは平均血圧及び脳波 を変化させず、一方、塩酸サルポダレラートは平均血圧を変化させずに後頭部にお いて徐波を減少させ、 α波を増カロさせることが明ら力となった。このことは、脳循環代 謝改善作用は、抗血小板作用を有する薬物の全てが有するのではなぐアミノアルコ キシビベンジル類に特有の作用であることを示している。
[0062] 以上の試験により、アミノアルコキシビベンジル類は、脳循環代謝を賦活化する効 果を有することが明らかになった。したがって、アミノアルコキシビベンジル類は脳循 環代謝改善剤や、脳循環代謝障害に起因する疾患の予防及び Ζ又は治療剤として 用いることができる。ここで、脳循環代謝障害に起因する疾患としては、冠動脈疾患； 慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症等の末梢循環障害;慢性脳循環不全症、一過 性脳虚血発作、椎骨脳底動脈循環障害症、脳血栓症等の虚血性脳血管障害など が挙げられ、これらのうち慢性脳循環不全症が好ましい。
産業上の利用可能性
[0063] アミノアルコキシビベンジル類は、脳循環代謝を賦活化する効果を有するので、脳 循環代謝改善剤や慢性脳循環不全症の予防及び Ζ又は治療剤として有用である。 なお、本出願は、 日本で出願された特願 2004— 25285号を優先権主張して出願さ れたものであり、その内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式（1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容 される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする慢性脳循環 不全症の予防及び Z又は治療剤。
[化 1]
Figure imgf000016_0001
〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、 C一 Cのアルコキシ基、又は C一 Cのジァ
1 5 2 6 ルキルアミノ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子又は C一 Cのアルコキシ基
1 5
を表わし、 R3は水素原子、ヒドロキシル基、 C一 Cのァシロキシ基、 O— (CH )— C
2 5 2 n
OOH (式中、 nは 1一 5の整数を表わす。）又は O— CO— (CH ) COOH (式中、 1は
1一3の整数を表わす。）を表わし、 R4は - N (R5) (R6) (式中、 R5及び R6はそれぞれ 独立して水素原子又は C一 Cのアルキル基を表わす。）又は
1 8
[化 2]
Figure imgf000016_0002
(式中、 Aはカルボキシル基で置換されていてもよい C一 Cのアルキレン基を表わす
3 5
。）を表わし、 mは 0— 5の整数を表わす。〕
アミノアルコキシビベンジル類力 下記式（2)で表わされる化合物であることを特徴と する請求項 1記載の慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤。
[化 3]
Figure imgf000017_0001
0CCH2CH2C00H
0
[3] アミノアルコキシビベンジル類力 下記式（3)で表わされる化合物であることを特徴と する請求項 1記載の慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤。
[化 4]
Figure imgf000017_0002
[4] 薬学的に許容される塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項 1乃至 3のいずれか に記載の慢性脳循環不全症の予防及び Z又は治療剤。
[5] 下記一般式（1)で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容 される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする脳循環代謝 改善剤。
[化 5]
Figure imgf000017_0003
〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、 C一 Cのアルコキシ基、又は C一 Cのジァ ルキルアミノ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子又は C 基
1一 Cのアルコキシ 5
を表わし、 R3は水素原子、ヒドロキシル基、 C H )— C
2一 Cのァシロキシ基、 O— (C
5 2 n
OOH (式中、 nは 1一 5の整数を表わす。）又は O— CO— (CH ) COOH (式中、 1は
2 1
1一 3の整数を表わす。）を表わし、 R4は - N (R5) (R6) (式中、 R5及び R6はそれぞれ 独立して水素原子又は c一 cのアルキル基を表わす。）又は
[化 6]
Figure imgf000018_0001
(式中、 Aはカルボキシル基で置換されていてもよい C アルキレン基を表わす
3一 Cの
5
。）を表わし、 mは 0— 5の整数を表わす。〕
[6] アミノアルコキシビベンジル類力 下記式（2)で表わされる化合物であることを特徴と する請求項 5記載の脳循環代謝改善剤。
[化 7]
2Nく^ ( 2 ) " 、
Figure imgf000018_0002
CH3
OCCH2CH2C00H
0 アミノアルコキシビベンジル類力 下記式（3)で表わされる化合物であることを特徴と する請求項 5記載の脳循環代謝改善剤。
[化 8]
Figure imgf000019_0001
薬学的に許容される塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項 5乃至 7のいずれ力 に記載の脳循環代謝改善剤。
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122 Ep: pct application non-entry in european phase