CN115768414A - 氨苯砜制剂及其使用方法 - Google Patents

Abstract

用于治疗患有COVID‑19和/或其它呼吸疾病的患者的方法，包括每天两次施用75‑100毫克的剂量的氨苯砜。公开了多种氨苯砜制剂和递送装置，包括吸入器、鼻喷雾剂、鼻凝胶、耳制剂、静脉内制剂、口服溶液、口服混悬液、贴剂和栓剂。

Description

氨苯砜制剂及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年3月30日提交的美国临时专利申请号63/001,972、2020年5月25日提交的美国临时专利申请号63/029,685和2020年6月10日提交的加拿大专利申请号3,083,002的优先权。所述申请全部通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及医疗领域。本发明的一个实施方案包括用于治疗患有COVID-19的人的方法。

背景技术

冠状病毒病2019(COVID-19)大流行是一件公共卫生突发事件。它把全世界的注意力和努力集中在以前所未有的速度迅速确定和实施缓解策略上。这种疾病威胁会压垮各国现有的卫生保健能力，尽管他们已经做好了最大程度的应急准备。目前尚无专门用于治疗COVID-19患者的批准药物。

虽然正在寻找治愈方法和/或疫苗，但重新审查可能潜在阻止COVID-19进展的具有已知安全性谱的现成分子可能挽救宝贵的生命。这种影响可能是直接或间接的，例如，由于COVID-19病例的数量和严重程度，防止当前处于对急性和重症监护支持的前所未有需求之下的医疗保健系统被压垮。截至2020年4月7日，世界卫生组织(WHO)报告了全球1,279,722例确诊病例和72,614例死亡。COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的，与以往的冠状病毒疫情(例如严重急性呼吸系统综合症(SARS)疫情和中东呼吸综合征(MERS)疫情)不同，该冠状病毒2迅速蔓延，并且已经在包括美国和加拿大在内的全世界183个国家和地区报告。病死率令人极为担忧，估计表明SARS-CoV-2可能比季节性流感更致命(估计死亡率为0.5-5％(2020年世界卫生组织-中国新型冠状病毒肺炎(COVID-19)联合考察报告)(Wilson等人,2020))。在美国，总体累计住院率为每100,000人群中12.3人，65岁及以上人群的住院率最高(每100,000人中有38.7人)，其次是50-64岁的成年人(每100,000人中有20.7人)(COVID View Weekly Summary|CDC,2020)。

来自中国的数据表明，总体病死率(CFR)为2.3％(Z.Wu&McGoogan,2020)。报告的CFR因国家而异(例如，从德国为1％至意大利的11％)。该研究报告了因年龄(中国：70-79岁为8.0％，>80岁为14.8％)和伴随疾病(中国：心血管疾病为10.5％；糖尿病为7.3％；慢性呼吸疾病为6.3％；并且高血压为6.0％)的变化(COVID View Weekly Summary|CDC,2020)。这可能表明潜在的人口变异性，包括伴随疾病的人口负担，这可能影响受影响国家各自的CFR。在患有COVID-19的那些人中，14％的患者受到严重影响(即24至48小时内呼吸困难，呼吸频率≥30/min，血氧饱和度≤93％，动脉血氧分压与吸入氧分数之比<300，和/或肺部浸润>50％)，并且5％受到极严重影响(即呼吸衰竭、脓毒性休克和/或多器官功能障碍或衰竭)(COVID View Weekly Summary|CDC,2020)。据报道，死亡主要是由于大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭(Chan等人,2020)(C.Huang等人,2020)。那些经历严重COVID-19的人通常需要住院治疗，得到从补充氧气到机械通气的支持。虽然发达国家的医疗保健系统装备精良，能够提供必要的护理，但突然出现的前所未有的需求甚至可能使这些系统的资源严重紧张，如果未能减缓需要住院治疗的COVID-19病例的增长率，则确实有可能被压垮。这也影响了对所有(包括非COVID)患者，特别是患有慢性病的那些患者的护理的连续性。

在美国，截至2020年4月14日，55个司法管辖区共报告了579,005例COVID-19病例(Coronavirus(COVID-19)cases by day U.S.2020|Statista,2020)并且仅2020年4月14日就报告了29,300例新病例。2020年4月4日的数据显示，住院率从前一周的每100,000人中7.2人上升到每100,000万人中12.2人。归因于COVID-19的相应周的死亡率反映了从前一周的4.0％到4月4日当周的6.9％的上升(COVID View Weekly Summary|CDC,2020)。在50岁以上人群中，每100,000人住院率随年龄稳步上升[20.7(50-64岁)、31.2(65-74岁),45.6(75-84岁)和59.1(85+岁)]。纽约市4月8日的数据显示，75岁及以上人群中具有最高的COVID-19死亡率，为每100,000万人中356.87例，而全市范围内的死亡率为每100,000人中50.72例，并且在65-74岁年龄组中为每100,000万人中152.19例(COVID-19death rates by agegroup in New York City 2020|Statista,2020)。

截至2020年4月13日，魁北克的数据显示，我们有13,557例确诊病例，879例住院治疗(包括226例重症监护)和360例死亡(CFR 2.65％)，其中大多数死亡在80岁及以上年龄组(Situation of the coronavirus(COVID-19)in Québec|Gouvernement du Québec,2020)。截至2020年4月13日，加拿大已确诊24,835例病例，557例ICU住院和735例死亡(CFR2.9％)(Epidemiological summary of COVID-19cases in Canada-Canada.ca,2020)。在检测更加有限和不统一的美国，已经报告了579,005例病例，其中22,252例死亡(CFR 3.8％)(Cases in U.S.|CDC,2020)。根据疾病控制中心(CDC)。根据疾病控制中心(CDC)，大多数住院患者都有某种类型的伴随疾病，包括高血压、心血管疾病、肥胖、慢性呼吸疾病或糖尿病(Situation Summary|CDC,2020)。

随着检测能力的扩大，在住院前阶段鉴定COVID-19病例的能力越来越强。由于大多数COVID-19现在都是通过社区传播获得的，因此预防院前病例中的COVID-19并发症对于防止我们的资源(医疗保健和经济)被压垮至关重要，尤其是在预防和治疗干预措施仍在开发中的情况下。这样的治疗不仅在当前的全球形势下很重要，而且在管理这一大流行期间和之后仍将是一项重要资产。

发明内容

在一个方面，提供了用于治疗患有COVID-19或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的人的有效方法。在另一个方面，提供了用于静脉内施用的制剂。在另一个方面，提供了用于由中度至重度症状患者中存在的COVID-19感染引起的急性和不成比例的炎症性呼吸道并发症的有效治疗。这些和其它方面在本文中的各个实施方案中描述。

本发明的一个实施方案包括用于降低与COVID-19或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关的并发症的方法，包括向患有COVID-19或ARDS的人施用氨苯砜(C₁₂H₁₂N₂O₂S)，也称为4,4'-二氨基二苯砜。

本发明的一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括向所述人施用一定剂量的氨苯砜。根据本发明的一个实施方案，氨苯砜的剂量为每天两次向所述人施用75-100毫克(mg)。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括每天两次向所述人施用80-90毫克氨苯砜。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括每天两次向所述人施用85毫克氨苯砜。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括每天两次向所述人施用75-100毫克氨苯砜，持续二十一天。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括每天两次向所述人施用80-90毫克氨苯砜，持续二十一天。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括每天两次向所述人施用85毫克氨苯砜，持续二十一天。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括提供一定剂量的微粉化粉末形式的氨苯砜，并提供适于分配微粉化粉末的吸入器装置。向吸入器供应所述剂量的氨苯砜，并通过吸入器向患病的人施用所述剂量的氨苯砜。根据本发明的一个实施方案，氨苯砜的剂量可以为75-100毫克氨苯砜。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括提供包含液体溶液的吸入器装置，所述液体溶液包含75-100毫克氨苯砜，并且通过吸入器将所述剂量的氨苯砜施用给所述人。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19的人的方法，包括提供吸入器装置，所述吸入器装置供应有包含氨苯砜和至少一种抗生素例如阿奇霉素和/或多西环素的制剂。通过吸入器将所述制剂施用给患病的人。

本发明的另一个实施方案包括通过向人的鼻腔施用包含5-200毫克氨苯砜的约五十毫升液体溶液来治疗患有COVID-19的人的方法。

本发明的另一个实施方案包括在五十毫升液体溶液中包含5-200毫克氨苯砜的鼻喷雾剂。

本发明的另一个实施方案包括通过将鼻喷雾剂分配到人的鼻腔中来治疗患有COVID-19的人的方法，所述鼻喷雾剂包含氨苯砜、甘油和至少一种选自由月桂酰基聚氧基-6甘油酯和油酰基聚氧基-6甘油酯组成的组的助乳化剂。

本发明的另一个实施方案包括鼻喷雾剂，所述鼻喷雾剂包含氨苯砜、甘油和至少一种选自由月桂酰基聚氧基-6甘油酯和油酰基聚氧基-6甘油酯组成的组的助乳化剂。根据本发明的一个实施方案，所述鼻喷雾剂还可以包含无水醇。根据另一个实施方案，所述鼻喷雾剂还包含水。根据本发明的另一个实施方案，所述鼻喷雾剂还包含至少一种抗生素，例如阿奇霉素和/或多西环素。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜和阿奇霉素的鼻喷雾剂。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜和多西环素的鼻喷雾剂。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜、阿奇霉素和多西环素的鼻喷雾剂。

本发明的另一个实施方案包括通过将鼻凝胶施用到人的鼻腔中来治疗患有COVID-19的人的方法，所述鼻凝胶包含氨苯砜、蓖麻油和至少一种选自由月桂酰基聚氧基-6甘油酯和油酰基聚氧基-6甘油酯组成的组的助乳化剂。

本发明的另一个实施方案包括鼻凝胶，所述鼻凝胶包含氨苯砜、蓖麻油和至少一种选自由月桂酰基聚氧基-6甘油酯和油酰基聚氧基-6甘油酯组成的组的助乳化剂。根据本发明的另一个实施方案，所述鼻凝胶还包含无水醇、丙二醇、二氧化硅、聚丙烯酸和/或水。

本发明的另一个实施方案包括通过将耳制剂施用到人的耳朵中来治疗患有COVID-19的人的方法，所述耳制剂包含氨苯砜和至少一种助乳化剂，例如月桂酰基聚氧基-6甘油酯和/或油酰基聚氧基-6甘油酯。

本发明的另一个实施方案包括耳制剂，所述耳制剂包含氨苯砜和至少一种助乳化剂，例如月桂酰基聚氧基-6甘油酯和/或油酰基聚氧基-6甘油酯。根据一个实施方案，所述制剂还包含异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯和/或轻质矿物油。

本发明的另一个实施方案包括通过向患病的人口服施用包含氨苯砜的溶液来治疗患有COVID-19的人的方法。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜、醇、丙二醇和甘油的口服溶液。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的口服混悬液。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的贴剂。该贴剂适合放置在患者的皮肤上，并且氨苯砜通过患者的皮肤吸收。

本发明的另一个实施方案包括缓慢释放贴剂，所述缓慢释放贴剂包含氨苯砜、无水醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇和至少一种助乳化剂，例如月桂酰基聚氧基-6甘油酯和/或油酰基聚氧基-6甘油酯。

本发明的另一个实施方案包括快速释放贴剂，所述快速释放贴剂包含氨苯砜、无水醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、二甘醇单乙醚(也称为TRANSCUTOL)和至少一种助乳化剂，例如月桂酰基聚氧基-6甘油酯和/或油酰基聚氧基-6甘油酯。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有炎症性肠病的人的方法，包括提供包含氨苯砜的栓剂并将所述栓剂定位在患病的人的直肠中。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的栓剂。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有急性呼吸窘迫综合征的人的方法，其中向患病的人施用一定剂量的氨苯砜。根据本发明的一个实施方案，氨苯砜的剂量可以为每天两次给予75-100毫克氨苯砜。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有急性呼吸窘迫综合征的人的方法，其中每天两次向患病的人施用80-90毫克的剂量的氨苯砜。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有急性呼吸窘迫综合征的人的方法，其中每天两次向患病的人施用八十五毫克的剂量的氨苯砜。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有急性呼吸窘迫综合征的人的方法，包括每天两次向所述人施用75-100毫克氨苯砜，持续二十一天。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有急性呼吸窘迫综合征的人的方法，包括每天两次向患病的人施用八十五毫克氨苯砜，持续二十一天。

本发明的另一个实施方案包括适于鼻吸入的制剂，所述制剂包含氨苯砜和至少一种选自由阿奇霉素和多西环素组成的组的抗生素。

本发明的另一个实施方案包括包含5至200毫克氨苯砜、50至2000毫克阿奇霉素、25至200毫克多西环素的制剂。

根据本发明的一个实施方案，用于治疗患有COVID-19或ARDS的人的方法包括每天两次向患病的人施用75-100毫克(mg)的剂量的氨苯砜(C₁₂H₁₂N₂O₂S)。

根据本发明的一个实施方案，用于治疗患有COVID-19或ARDS的人的方法包括每天两次向患有COVID-19或ARDS的人施用80-95毫克(mg)的剂量的氨苯砜。

根据本发明的一个实施方案，用于治疗患有COVID-19或ARDS的人的方法包括每天两次向患病的人施用80-90毫克(mg)的剂量的氨苯砜。

根据本发明的另一个实施方案，用于治疗患有COVID-19或ARDS的人的方法包括每天两次向患病的人施用80-90毫克(mg)的剂量的氨苯砜，持续二十一天。

根据本发明的一个实施方案，治疗患有COVID-19或ARDS的人的方法包括每天两次向患病的人施用八十五毫克(mg)的氨苯砜。

根据本发明的一个实施方案，治疗患有COVID-19或ARDS的人的方法包括每天两次向患病的人施用八十五毫克(mg)的氨苯砜，持续二十一天

本发明的另一个实施方案包括适于静脉内施用于患有COVID-19或ARDS的人的制剂。所述制剂包含氨苯砜和稀释剂的混合物。根据本发明的一个优选实施方案，稀释剂可以包含醇、PEG-60氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80和水。

本发明的另一个实施方案包括试剂盒，所述试剂盒包括包含氨苯砜的第一容器和包含稀释剂的第二容器。稀释剂可以包含醇、PEG-60氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80和水。

本发明的另一个实施方案包括通过施用包含氨苯砜和至少一种抗生素例如阿奇霉素和/或多西环素的制剂来治疗患有肺炎的人的方法。所述制剂可以使用吸入器施用。

本发明的另一个实施方案包括通过施用包含氨苯砜和至少一种抗生素例如阿奇霉素和/或多西环素的制剂来治疗患有支气管炎的人的方法。所述制剂可以使用吸入器施用于患病的人。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有肺炎或支气管炎的人的方法，包括使用吸入器向患病的人施用包含氨苯砜和阿奇霉素的制剂。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有肺炎或支气管炎的人的方法，包括使用吸入器向患病的人施用包含氨苯砜和多西环素的制剂。

本发明的另一个实施方案包括治疗患有肺炎或支气管炎的人的方法，包括使用吸入器向患病的人施用包含氨苯砜、阿奇霉素和多西环素的制剂。

具体实施方式

氨苯砜，也称为4,4’-二氨基二苯砜或DDS，是属于合成砜的组的苯胺衍生物。它具有具抗菌作用和抗炎特性的双重功能。氨苯砜的抗菌作用源于其磺胺样抑制二氢叶酸合成的能力。它被列入世界卫生组织的基本药物清单，是卫生系统所需的最安全且最有效的药物之一(World Health Organization Model List of Essential Medicines,2019)。用于合成氨苯砜的方法公开于美国专利号7,531,694和9,845,289中，它们通过引用并入本文。

氨苯砜的抗炎特性源于抑制活性氧(ROS)的产生，降低了嗜酸性粒细胞过氧化物酶对肥大细胞的作用，并下调了中性粒细胞介导的炎症反应。更具体地说，氨苯砜抑制多形核细胞中的髓过氧化物酶-H₂O₂-卤化物介导的细胞毒性系统。作为中性粒细胞用来杀死细菌的呼吸爆发的一部分，髓过氧化物酶将过氧化氢(H₂O₂)转化为次氯酸(HOCl)。HOCl是中性粒细胞产生的最有效的氧化剂，并且除了杀菌作用外，还可能在炎症期间引起显著的宿主组织损伤。氨苯砜将髓过氧化物酶阻滞在无活性的中间形式，可逆地抑制该酶。这防止HOCl的积累并减少炎症过程中的组织损伤。

氨苯砜可以抑制由FLMP和生理激动剂C5a(而不是PMA)触发的细胞内和细胞外超氧化物(O₂-)的产生和弹性蛋白酶释放。FMLP和C5a都通过诱导钙流入在上述通路进行信号传导，但PMA绕过钙流入而起作用。氨苯砜能够拮抗钙流入的诱导(FMLP：N-甲酰基-L-甲硫氨酰基-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸，PMA佛波醇肉豆蔻乙酸酯，PKC蛋白激酶C，NADPH烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸酯)。

氨苯砜抑制受脂多糖刺激的人支气管上皮细胞的IL-8分泌，并解决雪貂中的气道炎症。IL-8是中性粒细胞的重要激活细胞因子和化学诱导剂，由正常人支气管上皮(NHBE)细胞通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB(NF-κB)p65通路产生。氨苯砜已被证明抑制酵母聚糖介导的人中性粒细胞呼吸爆发，并抑制白细胞介素-1刺激的中性粒细胞粘附到转化的人脐静脉内皮细胞。已经提出氨苯砜的抗炎作用(例如，抑制中性粒细胞粘附性-氨苯砜抑制β2整合素(CD11b/CD18)介导的人中性粒细胞粘附)与抑制化学引诱剂诱导的信号转导相关：氨苯砜干扰启动信号转导级联的G蛋白(Gi型)的激活或功能。

氨苯砜被认为是一种免疫调节或免疫抑制药物，类似羟基氯喹和秋水仙碱。氨苯砜也被认为是一种中性粒细胞迁移抑制剂，如对于秋水仙碱和IL-1拮抗剂所报道的。氨苯砜可能对治疗中性粒细胞气道炎症有用，因此可以减轻COVID-19引发的细胞因子风暴。氨苯砜已被预防性用于HIV感染患者和耶氏肺孢子虫(pneumocystis jirovecii)肺炎的治疗(Australian Medicines Handbook 2006,2006)。

美国食品和药物监督管理局(FDA)批准的氨苯砜适应症是麻风病、疱疹样皮炎和寻常痤疮。它也是许多皮肤病的有用辅助治疗剂。氨苯砜治疗旨在靶向中性粒细胞活化，并在快速进化和潜在适应不良的免疫应答过程中减少活性氧中间体的积累。

氨苯砜具有许多优点。它提供了一种科学上合理的作用机制，是一种相对负担得起的仿制药。氨苯砜可有效从胃肠道吸收(70％-80％)，因此适合门诊环境。氨苯砜在2-6小时内达到血清浓度峰值，并且平均半衰期为20-30小时。氨苯砜充分分布到肺泡空间的液体中。氨苯砜的代谢、药代动力学和毒理学特征有据可查。

中性粒细胞流入肺部血管外区室是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的确定特征。无论触发ARDS的初始事件如何都报告了这种情况，与COVID-19相关，并且早些时候报告与SARS-CoV相关。白细胞介素IL-8是正常人支气管上皮细胞产生的中性粒细胞的重要激活细胞因子和化学诱导剂。氨苯砜抑制脂多糖刺激的人支气管上皮细胞的IL-8分泌，并且在动物研究中显示解决了气道炎症。在中性粒细胞皮肤病学病症下，氨苯砜的有效性主要通过抑制IL-8介导的中性粒细胞趋化性，即使在不干扰潜在病理学的情况下也能获得有利的结果。氨苯砜具有缓解COVID-19引发的肺部炎症期和防止世界各地许多患有COVID-19的患者住院治疗的潜力。

相信在有症状的SARS-CoV-2阳性患者的标准护理中加入氨苯砜可以更有效地降低需要住院治疗(无论是否入住重症监护病房)的COVID-19并发症，以及进一步的并发症，例如具有有创机械通气支持的插管，以及与单独标准护理相比的死亡率。

本发明的一个实施方案包括治疗患有COVID-19的患者的方法，包括在早期治疗方法中使用氨苯砜(4,4'-二氨基二苯砜)来阻止COVID-19并发症。根据本发明的一个实施方案，每天两次给予患有COVID-19的患者80-90毫克(mg)的剂量的氨苯砜。根据一个优选的实施方案，每天两次给予患病的患者85mg氨苯砜，持续二十一天。氨苯砜的剂量可以以片剂形式施用于患者。根据本发明的另一个实施方案，每天一次施用包含160-180mg氨苯砜的延长释放片剂，持续二十一天。

根据本发明的一个实施方案，在呼吸窘迫前患者诊断后，每天两次给予患者80-90mg氨苯砜或每天一次给予患者160-180mg氨苯砜的延长释放片剂，用于COVID-19或ARDS预防。

本发明的另一个实施方案包括用于静脉内递送的氨苯砜制剂。该制剂包含氨苯砜和稀释剂的混合物。稀释剂可以包含醇、PEG-60氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80和水(根据需要)。优选地，所述醇是无水醇(包含不超过百分之一的水的乙醇)。静脉内制剂的优选实施方案示于下表中。(上述每种成分的浓度可以变化±30％。)

静脉内制剂

根据一个优选的实施方案，在两个分开的容器中供应制剂。容器A具有无菌的氨苯砜药物物质，并将从容器B接收无菌溶剂混合物(儿童5mg/Kg BW,25mg、85mg和200mg成人剂量)。容器B包含上表中列出的稀释剂混合物。优选地，在容器B中包含总共20-100毫升(mL)的稀释剂混合物。用无菌注射器从容器B中抽出稀释剂混合物并加入容器A中。将容器A的内容物混合，并将所需剂量注射到I/V滴灌袋中。将I/V滴灌袋施用于患者。

本发明的一个实施方案包括用于在由于ARDS住院治疗期间在四天内使用递增剂量的氨苯砜治疗住院患者的方法(细胞因子风暴救援者)。该剂量可通过肌内注射(IM)、皮下或静脉内施用。当患者在细胞因子风暴的作用下住院时，对于IM或皮下递送，第一天的剂量可以为150mg每天两次(bid)，第二天为300mg bid，并且第三天和第四天为600mg bid。对于静脉内递送，第一天的剂量可以为75mg bid，第二天为150mg bid，并且第三天和第四天为300mg bid。

根据本发明的另一个实施方案，氨苯砜可以通过鼻施用。在难以口服摄取氨苯砜(片剂/溶液/混悬液)的情况下，鼻药物递送是有用的。通过氨苯砜喷雾剂/凝胶/滴剂的鼻呈送的快速吸附是有效的，这是因为毛细血管丰富，起效快，避免了肝脏首过代谢，对慢性药物的效用和易于施用，特别是在儿童和老年人群中。此外，鼻呈送将避免第一门静脉循环，从而与口服途径相比，在更长的时间内最大化药物的有益效果。

鼻喷雾剂和鼻凝胶版本是基于脂质的，并且有助于使药物在鼻粘膜衬里中的停留时间增加更长时间，从而增加所呈送药物的最大吸收。此外，鼻呈送避免了第一门静脉循环，从而与口服途径相比，在更长的时间内最大化药物的有益效果。相信一些来自施用到鼻膜的喷雾剂和凝胶的氨苯砜活性剂也会直接进入肺衬里，从而提供比口服摄入途径快得多的缓解。通过鼻滴剂呈送的益处与鼻凝胶相似。此外，滴剂将使无法服用片剂的儿童和老年患者受益。

本发明的一个实施方案包括包含水溶液中的氨苯砜的鼻喷雾剂。根据另一实施方案，鼻喷雾剂包含在包含液体溶剂混合物的溶液中的氨苯砜。

本发明的一个优选实施方案包括包含氨苯砜、LABRAFIL M1944CS(油酰基聚氧基-6甘油酯)、无水醇、甘油(C₃H₈O₃)和根据需要的液态水(H₂O)的鼻喷雾剂。鼻喷雾剂的优选制剂如下表所示。(每种成分的浓度可以变化±30％。)

鼻喷雾剂

本发明的一个实施方案包括通过向患病的人施用包含氨苯砜的鼻喷雾剂来治疗患有COVID-19的人的方法。鼻喷雾剂可以是上述鼻喷雾剂制剂之一。本发明的另一个实施方案包括通过施用上述鼻喷雾剂制剂中的任一种来治疗患有ARDS的人的方法。上述鼻喷雾剂制剂中的任一种也可以用于治疗季节性或常年性鼻炎、鼻息肉病和/或传染性鼻窦炎的方法。根据本发明的另一个实施方案，鼻喷雾剂还包含至少一种抗生素，例如阿奇霉素和/或多西环素。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的鼻凝胶。鼻凝胶可以包含氨苯砜、LABRAFIL M2130CS(月桂酰基聚氧基-6甘油酯)、LABRAFIL M1944CS(油酰基聚氧基-6甘油酯)、无水醇、丙二醇、蓖麻油、二氧化硅、卡波姆934P(聚丙烯酸)和根据需要的水。鼻凝胶的优选制剂如下表所示。(每种成分的浓度可以变化±30％。)

鼻凝胶

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的鼻滴剂。下表提供了鼻滴剂的优选制剂。(每种成分的浓度可以变化±30％。)

鼻滴剂

鼻喷雾剂和鼻凝胶实施方案是基于脂质的，并且有助于增加药物在鼻粘膜衬里中的停留时间，从而增加所呈送药物的最大吸收。这些模式特别有益于过敏性、炎症性或感染性鼻窦炎的治疗。在喷雾剂和凝胶实施方案中，相信一些来自施用到鼻膜的喷雾剂和凝胶的氨苯砜活性剂直接进入肺衬里，从而提供比口服摄入途径快得多的缓解。鼻滴剂呈送的益处与鼻凝胶相似。此外，鼻滴剂对无法服用片剂的儿童和老年患者都有益处。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的耳制剂。耳制剂有助于各种年龄的患者的耳部相关感染，以及中耳炎。氨苯砜具有很强的抗菌和抗炎特性。相信这种呈送可以缓解患者的耳部感染以及炎症反应，从而减轻不适和疼痛。下表提供了优选的耳制剂。(每种成分的浓度可以变化±30％。)

耳制剂

本发明的实施方案包括口服溶液和混悬液。口服溶液和混悬液可能对吞咽片剂有困难的患者有益，特别是在儿童和老年人群中。溶液呈送可以很容易地通过注射器或勺子/剂量杯施用于儿童。

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的口服溶液。根据本发明的实施方案的口服溶液可以包含氨苯砜、无水醇、丙二醇和甘油。口服溶液的优选实施方案在下表中提供。(每种成分的浓度可以变化±30％)。

口服溶液

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的口服混悬液。口服混悬液在吞咽困难的儿童和老年患者中都有更大的用处。更粘稠的混悬液以及更稠的溶液不会在患者中引起任何与吞咽相关的吸入性肺炎。此外，口服摄取更稠溶液/混悬液更容易吞咽，特别是在患有卒中、ALS或帕金森病的老年患者中。口服混悬液的优选实施方案示于下表中。(每种成分的浓度可以变化±30％。)

口服混悬液

*pH约5

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的缓慢释放贴剂。缓慢释放贴剂优选包含氨苯砜、无水醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇和至少一种助乳化剂，例如月桂酰基聚氧基-6甘油酯(LABRAFIL M2130CS)和/或油酰基聚氧基-6甘油酯(LABRAFIL M1944CS)。缓慢释放贴剂的优选实施例在下表中提供。(每种成分的浓度可以变化±30％。)

缓慢释放贴剂

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜的快速释放贴剂。本发明的另一个实施方案包括快速释放贴剂，其包含氨苯砜、无水醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、二甘醇单乙醚(也称为TRANSCUTOL)和至少一种助乳化剂，例如月桂酰基聚氧基-6甘油酯(LABRAFIL M2130CS)和/或油酰基聚氧基-6甘油酯(LABRAFIL M1944CS)。快速释放贴剂的优选实施方案在下表中提供。(每种成分的浓度可以变化±30％)。

快速释放贴剂

本发明的另一个实施方案包括用于治疗炎症性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的氨苯砜栓剂。栓剂的优选实施方案在下表中提供。(每种成分的浓度可以变化±30％。)

栓剂

吸入器

本发明的另一个实施方案包括治疗患有COVID-19或ARDS的患者的方法，包括形成微粉化粉末形式的氨苯砜和使用吸入器将微粉化粉末施用给患者的步骤。将氨苯砜形成微粉化粉末的步骤可以使用美国专利号10,285,945中公开的薄膜冷冻工艺来完成，其通过引用并入本文。

本发明的一个实施方案包括分配氨苯砜的微粉化粉末颗粒的吸入器装置。该装置可以包含适于递送固体微粉化粉末形式的药物的吸入器，例如在美国专利号5,207,217中公开的吸入器，其通过引用并入本文。可以向吸入器供应约75-100毫克的剂量的微粉化粉末形式的氨苯砜，并且该剂量可以施用于患者。吸入器装置可以用于治疗所有可能引起细胞因子风暴的病毒或细菌感染。根据本发明的另一个实施方案，向吸入器供应氨苯砜和至少一种抗生素，例如阿奇霉素和/或多西环素，其可以形成为干燥的微粉化粉末，混合在一起，并通过吸入器分配。

本发明的另一个实施方案包括分配包含氨苯砜的液体溶液的吸入器装置。吸入器可以分配包含约75-100毫克剂量的氨苯砜的液体溶液。另一实施方案包括治疗呼吸疾病例如COVID-19、ARDS、慢性阻塞性肺病(COPD)和过敏性支气管炎(哮喘)的方法，包括施用包含75-100毫克氨苯砜的液体溶液。

本发明的另一个实施方案包括用包含氨苯砜和至少一种抗生素的制剂治疗肺炎和/或支气管炎的方法。抗生素可以是阿奇霉素和/或多西环素。该制剂可以使用吸入器施用。

鼻吸入产品

本发明的另一个实施方案包括包含氨苯砜和至少一种抗生素例如阿奇霉素或多西环素的制剂。本发明的一个实施方案包括包含氨苯砜和抗生素的干粉末共混物的鼻吸入制剂。粉末共混物可以包含氨苯砜(5mg至200mg)、阿奇霉素(50mg至2000mg)和多西环素(25mg至200mg)。将干粉末共混物与适当的共混辅料混合，以稳定制剂并有助于氨苯砜、阿奇霉素和多西环素的递送。共混可以适当地共混以递送二十微升(μL)至100μL剂量。优选的添加剂包括乳糖一水合物或其它适当的共混辅料。共混物可以被包装在具有氢氟烷烃(HFA)抛射剂的阳极化/包被的铝容器中。活性药物成分(API)可以微粉化到在一至五微米(μm)范围内，平均为2-4μm。此外，共混材料也可以相应地进行微粉化，以产生活性成分和辅料的均匀共混物，从而能够准确递送吸入的鼓产品并被肺泡快速吸收。

灌肠

氨苯砜制剂也可以通过浓度在200mg至1000mg之间的灌肠剂施用。当病变位于肠道上部时，这种方法是有益的。

其它软组织疾病

COVID-19是一种软组织疾病，因为它会攻击肺泡囊衬里。可以用氨苯砜治疗的其它类型的软组织疾病包括呼吸疾病，包括但不限于呼吸道感染，例如呼吸道合胞病毒(RSV)和流感，慢性阻塞性肺病(COPD)(其中通过雾化器施用氨苯砜)、慢性肺病和囊性纤维化(特别是早期阶段以控制炎症)。此外，移植物抗宿主病(导致细胞因子风暴)、肌炎如炎症性特发性肌肉疾病(嗜中性粒细胞)、类风湿性关节炎和其它胶原性血管疾病、动脉粥样硬化和衰老(包括作为抗氧化剂的端粒酶功能改变)可以通过每天两次施用浓度为75-100mg，优选每天两次80-95mg，更优选每天两次80-90mg，更优选每天两次85mg的氨苯砜来治疗。

氨苯砜的制剂和使用其的方法如上文所述。可以在不偏离其范围的情况下对本发明进行各种更改。以上对本发明实施方案的描述仅提供用于说明目的，而不是为了限制——本发明由权利要求及其等同物限定。

Claims (28)

1.一种治疗患有COVID-19的人的方法，包括向所述人施用一定剂量的氨苯砜。

2.根据权利要求1所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用75-100毫克氨苯砜。

3.根据权利要求1所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用80-90毫克氨苯砜。

4.根据权利要求1所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用八十五毫克氨苯砜。

5.根据权利要求1所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用75-100毫克氨苯砜，持续二十一天。

6.根据权利要求1所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用八十五毫克氨苯砜，持续二十一天。

7.根据权利要求1所述的方法，还包括

(a)提供所述剂量的微粉化粉末形式的氨苯砜；

(b)提供适于分配微粉化粉末的吸入器装置；

(c)向所述吸入器供应所述剂量的氨苯砜；和

(d)通过所述吸入器将所述剂量的氨苯砜施用给所述人。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述剂量的氨苯砜包含75-100毫克的微粉化粉末形式的氨苯砜。

9.根据权利要求1所述的方法，还包括：

(a)提供包含所述剂量的氨苯砜的吸入器装置，其中所述剂量的氨苯砜包括包含75-100毫克氨苯砜的液体溶液；和

(b)通过所述吸入器将所述剂量的氨苯砜施用给所述人。

10.根据权利要求1所述的方法，还包括：

(a)提供包含制剂的吸入器装置，所述制剂包含所述剂量的氨苯砜和至少一种选自由阿奇霉素和多西环素组成的组的抗生素；和

(b)通过所述吸入器将所述剂量的氨苯砜施用给所述人。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的氨苯砜包括鼻喷雾剂，所述鼻喷雾剂包含液体溶液中的5-200毫克氨苯砜，并且所述液体溶液包含约五十毫升液体，并且进一步地其中将所述剂量的氨苯砜分配到所述人的鼻腔中。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的氨苯砜包括鼻喷雾剂，所述鼻喷雾剂包含氨苯砜、甘油和至少一种选自由月桂酰基聚氧基-6甘油酯和油酰基聚氧基-6甘油酯组成的组的助乳化剂，并且进一步地其中将所述剂量的氨苯砜分配到所述人的鼻腔中。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述鼻喷雾剂还包含至少一种选自由阿奇霉素和多西环素组成的组的抗生素。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述鼻喷雾剂还包含阿奇霉素和多西环素。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述鼻喷雾剂还包含无水醇。

16.根据权利要求12所述的方法，其中所述鼻喷雾剂还包含水。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的氨苯砜包括鼻凝胶，所述鼻凝胶包含氨苯砜、蓖麻油和至少一种选自由月桂酰基聚氧基-6甘油酯和油酰基聚氧基-6甘油酯组成的组的助乳化剂。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述鼻凝胶还包含至少一种选自由无水醇、丙二醇、二氧化硅、聚丙烯酸和水组成的组的物质。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的氨苯砜包括包含氨苯砜和至少一种选自由月桂酰基聚氧基-6甘油酯和油酰基聚氧基-6甘油酯组成的组的助乳化剂的制剂，并且进一步地其中将所述制剂分配到所述人的耳朵。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述制剂还包含至少一种选自由异丙醇、肉豆蔻酸异丙酯和轻质矿物油组成的组的物质。

21.一种治疗患有急性呼吸窘迫综合征的人的方法，包括向所述人施用一定剂量的氨苯砜。

22.根据权利要求21所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用75-100毫克氨苯砜。

23.根据权利要求21所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用80-90毫克氨苯砜。

24.根据权利要求21所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用八十五毫克氨苯砜。

25.根据权利要求21所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用75-100毫克氨苯砜，持续二十一天。

26.根据权利要求21所述的方法，其中向所述人施用一定剂量的氨苯砜的步骤包括每天两次向所述人施用八十五毫克氨苯砜，持续二十一天。

27.一种适用于鼻吸入的制剂，包含氨苯砜和至少一种选自由阿奇霉素和多西环素组成的组的抗生素。

28.根据权利要求27所述的制剂，其中所述制剂包含5至200毫克氨苯砜，50至2000毫克阿奇霉素，25至200毫克多西环素。