JPH09503777A - 慢性痛の処置に有用なレボブピバカイン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 レボブピバカインは慢性痛の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 慢性痛の処置に有用なレボブピバカイン発明の分野 本発明は、既知の鎮痛剤、すなわちブピバカイン（bupivacaine）または１− ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミドの 新規な治療上の使用に関する。発明の背景 ラセミブピバカインは長期作用のある局所麻酔薬であり、疼痛症候群における 鎮痛剤として長期にわたる投与に有用である。しかしながら、ラセミブピバカイ ンには心臓毒性があり、心臓の電気生理学的および機械的作用を低下させる。従 って、心臓の弱い患者にはそれは注意して用いられるべきである。 レボブピバカイン（levobupivacaine）はおそらくデクスブピバカイン（dexbu pivacaine）やラセミブピバカインほど心臓毒性がないであろうことが知られて いる。例えば、バンホウテ（Vanhoutte）等、ビー・アール・ジェイ・ファーマ コール（Br．J．Pharmacol.）、１０３：１２７５〜１２８１（１９９１）、お よびデンソン（Denson）等、レジオナル・アネセジア（Regional Anaesthesia） 、１７：３１１〜３１６（１９９２）を見よ。バンホウテ等は、モルモットから 単離した乳頭筋の電気生理学的な特性についてブピバカインエナンチオマーの効 果を研究した；これは、「ブピバカインの心臓毒性は主に電気生理学に由来する ようだ。」という意見に基づいている。 ベリスホード等、ビー・アール・ジェイ・アネセジア（Br．J．Anaesthesia） 、７０：２０１〜２０４（１９９３）では、開胸術を受けた患者への鎮痛剤とし て、ブピバカインおよびそのエナンチオマーを連続胸腔外肋間神経ブロック（co ntinuous extrapleural intercostal nerve block）中に投与することが開示さ れている。ブピバカインの注入は術後５日目の朝まで続けられた。 デュ・ペン（Du Pen）等、ペイン（Pain）、４９：２９３〜３００（１９９２ ） では、処置し難い癌痛に、ブピバカイン濃度０.１〜０.５％での長期にわたる硬 膜外オピオイド注入（chronic epidural and opioid infusions）を採用するこ とが報告されている。治療期間の中央値は６０〜１２０日間であり、最長では２ ７７日間継続して注入された。ブピバカインのクリアランスにおいて革新的な減 数が報告された。 例えば、硬膜外および神経遮断での使用で、１回の少量投与においては心臓毒 性はたいてい臨床上の問題にはならない。しかしながら、長期にわたる投与では 、局所麻酔により起こり得る累積性の心臓毒性のある副作用に耐えなければなら ないかもしれない。 疼痛はＷＨＯアナルゲジック・ラダー（Analgesic Ladder）により分類されて いる；アシュバーン（Ashburn）およびリップマン（Lipman）の評論、「癌患者 の疼痛処置(Management of Pain in the Cancer Patient)」も見よ。痛みを和ら げて心地よくする方法における最初の段階では、ノンオピオイド（non-opioid） ±補助薬による処置が必要とされる。痛みが続いたり、または増したりする場合 、痛みを和らげて心地よくするためにノンオピオイド±補助薬のほかにオピオイ ド（opioid）による処置をするべきである。この第２段階を過ぎても痛みが続い たり、または増したりする場合、ノンオピオイドおよび／または補助薬と共に、 またはこれらなしで、オピオイドにより激しい痛みを和らげることが必要である 。癌および術後の痛みは、この第３段階の典型である。 痛みの段階が、いつどの段階にあるかは個人による。急性の痛みのある患者に おいてはその段階は時間と共に下がる傾向がある；慢性の痛みまたは悪性腫瘍の ある患者においては時間と共に「その段階は上がってゆき」、より大きな効力の ある鎮痛剤で、疾患の進行と関連して悪化する痛みを制御する必要がある。発明の概要 レボブピバカインはデクスブピバカインより心室や脳への組織吸収が少ないこ とを見いだした。従って、レボブピバカインは改良されたクリアランスを示す。 このことは、レボブピバカインにはデクスブピバカインほど心臓毒性がないとい う証拠と共に、レボブピバカインは改良された、長期作用のある実用的な鎮痛剤 として、すなわち慢性痛の処置で使用されることを支持している。この発見は心 臓機能の弱い患者および中枢神経系に損傷のある患者またはこれらの素因がある 患者に特に有益であるが、これらに制限されない。特に、癌患者はおそらくこの 薬剤による恩恵を受けるだろう。 この薬剤は単独の異性体であるが、効果的にはデクスブピバカインを含まず、 例えば、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは 少なくとも９９％エナンチオ過剰である。一般に用いられているいかなる塩、例 えば、塩酸塩として用いてもよい。発明の説明 本発明において、慢性痛の処置は、少なくとも２日間、好ましくは少なくとも ３０日間、例えば、６０日間までまたはそれ以上の期間のレボブピバカインの投 与を含む。上述のように、慢性痛は癌と関連していることがある。本発明を適用 する他の患者には、術後の痛み、または慢性の医療条件が原因となる激しい痛み を患っている人がいる。 本発明の使用において、レボブピバカインは注入による投与に適した溶液で提 供してよい。この場合、従来の装置、例えば、患者が所望に応じて注入を行える 手段を含む装置を用いて行われる。有効な効用を得るためのレボブピバカイン濃 度は用いられる方法に依存し、例えば、０.２５％、０.５％または０．７５％で ある。１回の投薬で最高６０mlまで投与することができる。通常の投与経路は浸 潤、硬膜外、脊椎および末梢神経ブロックである。麻酔方法に依存して、オピオ イドと共に、またはオピオイドなしで薬剤を低濃度、例えば、０.１２５％で持 続注入することもできる。 活性薬剤は脊柱または硬膜外スペースに直接投与すればよい。このように、薬 剤は所望の場所に提供される。血液−脳関門を通過する必要のある従来の薬剤と 比較すると、活性薬剤は作用し、その後血液に入って排出される。蓄積されるこ とは避けるべきである；本発明は、ブピバカインの既知の活性、およびレボブピ バカインがラセミブピバカインのその他の成分（デクスブピバカイン）のように 心臓や脳に蓄積されないという驚くべき発見に依存している。従って、臨床医は 、 ラセミブピバカインのデクスブピバカイン含有物に関連した長期間の問題を招く 可能性なしで本発明を利用することができる。本発明の処置、すなわち慢性痛の 影響を緩和することは、局所麻酔薬としてのブピバカインの使用、すなわち誘導 された痛みの影響を避けることと区別されるべきである。 ここで用いられている「慢性痛」とは、局所麻酔薬としてのラセミブピバカイ ンの使用と現在関連している痛みより、長く続く痛みの状態を表している。従っ て、本発明には、熟練した臨床医が「急性痛」と呼ぶ痛みを患っている患者の処 置が含まれる。レボブピバカインの使用による毒性危険の減少により、長期間投 与およびより高濃度での使用いずれもが容認され、有意の治療上の利益がもたら される。 痛みのカテゴリーを表１に示す。 レボブピバカインは、以下の理由からくる激しい痛みの処置でオピオイドへの 補助薬として有意に用いられる： １）オピオイドの使用にもかかわらず昂進する痛み（breakthrough pain）に も可能である、そして中枢または求心性神経路に悪影響を及ぼす神経性痛はしば しばオピオイドに対してあまり応答しない。 ２）ほとんどの癌患者が１以上の病因に起因する痛みを有しており、それぞれ を別々に処置しなければならない。 ３）進行した痛みの処置において、モルヒネのような薬剤はさらなる鎮痛剤が 起こさない以上の最高限度の効果を有するが、副作用が増大し、耐性が時々見ら れる。 ４）ほとんどの患者は経口経路により処置されるが、その６０％は最期の４週 間の間にさらなる、または代わりの経路による薬剤投与が必要となる。 術後の痛みを制御する場合のレボブピバカインの使用は単なる提案である。ブ ピバカインは、術後の痛みを制御するのに有効であり、ヘルニア縫合術から回復 中の患者におけるオピオイドの必要性を減少させると説明されている。この研究 においては、外科的挫傷を縫合前に麻酔薬で浸潤した。０.２５％という低濃度 を用いた；レボブピバカインでは、より高レベルを用いて改善された臨床上の利 益を得ることができるだろう。 選択的な組織吸収の証拠は以下の通りである： 体重３９〜４９kg（平均４４、ＳＤ４kg）の４頭のヒツジに、rac−ブピバカ インＨＣＩの一回投与量を増やしながら（４０mgから）投与した。これらが結果 的に死亡するまで、ＰＶＣカニューレを用いて少なくとも１日の間をあけて投与 した。死亡してから２０分以内に心臓および脳を取り出し、ブピバカイン濃度を 分析した。心臓を、大動脈弁のレベルから約２０mm上と右心房の尾側の境界から ２０mm下の大血管を切断して取り出した。血液をすぐに心室（cardiac chambers ）から圧出し、左心房、右心房および心室からのそれぞれのサンプルを得、汚れ をぬぐい、アッセイするまで冷凍貯蔵した（−２０℃）。脳を、脳橋（pons）の 境界より下のレベルで切断して取り出し、汚れをぬぐい、心臓組織と同様に冷凍 貯蔵した。 ブピバカインエナンチオマーの組織濃度を表２に示す。致死薬量（８０〜 ２００mg）の相異は死後測定した組織濃度に反映されている。心房および心室で の両方のブピバカインエナンチオマー濃度における大きな差が明らかである。心 室および脳でのブピバカインエナンチオマー濃度における有意差（スチューデン ト・ペアード・ｔ・テスト(Students paired t test)によりいずれもＰ＝０.０ ３）によれば、(−)−(Ｓ)−ブピバカインより(＋)−(Ｒ)−のほうがより多くこ れらの組織に取り込まれることが明らかである。心房についてはそうではなかっ た。 ラセミブピバカインを越えるレボブピバカインのさらなる利点は心臓機能低下 作用が少ないことである。従って、心臓の弱い患者を処置する場合に特に好適に 用いられる。このことは、カイロサイエンス・リミテッド等による同日付けの同 じ標題の他の国際特許出願にさらに詳しく記載されており、それをここに出典提 示して本発明の一部とみなす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マザー、ローレンス オーストラリア連邦2065ニュー・サウス・ ウェールズ、シドニー、セント・レオナー ズ、ロイヤル・ノース・ショート・ホスピ タル （番地の表示なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトの患者の慢性痛を処置する際に用いられる薬剤を製造するための、実 質的にデクスブピバカインを含まないレボブピバカインまたはその塩の使用。 ２．患者が癌患者である、請求項１記載の使用。 ３．痛みがＷＨＯ段階の段階３である、請求項１または２記載の使用。 ４．患者が随伴してオピオイドで処置されている、請求項１〜３いずれかに記 載の使用。 ５．患者が心臓が弱い、例えば、ニューヨーク・ハート・アソシエーション・ インデックスのレベル２、３または４の心不全を患っている、請求項１〜４いず れかに記載の使用。 ６．痛みの持続期間が２日間以上である、請求項１〜５いずれかに記載の使用 。 ７．持続期間が少なくとも３０日間である、請求項６記載の使用。 ８．持続期間が少なくとも３０日間である、請求項６記載の使用。 ９．レボブピバカインがデクスブピバカインに対して少なくとも９０％エナン チオ過剰である、請求項１〜８いずれかに記載の使用。