JP2004532252A - リポソームおよびミクロスフェア中のナノ懸濁物のカプセル化 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(関連出願の引用)
本出願は、2001年5月31日に出願された米国特許出願第60/295,233号に対して、35U.S.C.第119条(e)(1)により優先権を主張する。
【0002】
(背景)
ナノ粒子技術は、液体および/またはナノメートルサイズ範囲の固体粒子を含有する水性懸濁液として、わずかに可溶かまたは不溶性の疎水性薬剤の調製を可能にすることにより、診断能力および治療的送達能力を拡大する。小さな粒径は、大きな表面積をもたらし、この大きな表面積が、溶解の速度を増大させ、直接この薬剤のバイオアベイラビリティに影響を与える。得られた粒子含有懸濁液は、代表的には「ナノ懸濁物」と呼ばれる。
【0003】
リポソームは、合成の、単一または複数の区画に分かれた小胞であり、水性チャンバを囲む脂質膜または脂質/ポリマー膜を有する。用語「脂質」が、本明細書中において使用される場合は常に、「脂質/ポリマー」もまた代替物として含まれるということが理解されるべきである。少なくとも3つの型のリポソームが存在する。「多層リポソームまたは多層小胞(MLV)」は、複数の「玉ねぎの皮状の」同心円状脂質膜を有し、これらの膜の間には、殻様の同心円状水性区画がある。「単層リポソームまたは単層小胞(ULV)」とは、単一の水性チャンバを有するリポソーム構造をいう。「多小胞(multivesicular)リポソーム(MVL)」は、複数の非同心円状水性区画を囲む脂質膜を含む脂質小胞である。
【0004】
ミクロスフェアは、水性チャンバを取り囲む合成または天然のポリマーから構成される外膜を有する粒子である。これらは、一般的には、懸濁液の場合に膜を共有しない個別の単位である。
【0005】
一般的に、水溶性薬剤は、リポソームおよびミクロスフェア中に取り込まれる。なぜなら、内部区画は、水性だからである。リポソーム中へのわずかに可溶かまたは不溶性の薬剤の取り込みは、合成の間に疎水性薬剤を溶媒相に導入する方法によって達成され得、それによりこのリポソームの脂質二分子膜におけるこの薬剤の存在を生じる。
【0006】
今までに、ナノ懸濁技術、リポソーム技術およびミクロスフェア技術は、別々の送達系と考えられてきた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0007】
(要旨)
疎水性薬剤の持続性放出は、この薬剤を、リポソームおよびミクロスフェアのチャンバ中に組み込むことにより達成され得る。このことは、疎水性薬剤を含むナノ懸濁物の使用により達成される。このナノ懸濁物は、リポソームおよびミクロスフェアの形成における水相として使用され得る。リポソーム膜は、脂質膜であり得るか、またはこれらは、脂質/ポリマーの組合せで構成され得る。あるいは、合成ポリマーおよび/または天然ポリマーから膜が構成されるミクロスフェアが、作製され得る。
【0008】
(詳細な説明)
(ナノ懸濁物)
ナノ懸濁物(NS)およびこれらを作製するための種々の方法は、当該分野において周知である。本明細書中で使用される場合、用語「ナノ懸濁物」は、ナノメートルからミクロンのおよそのサイズにわたる液体粒子および/または固体粒子を含む任意の水性懸濁液を意味する。ナノ懸濁物は、リポソームおよびミクロスフェア中に組み込まれるための疎水性粒子を含む。本発明は、特定の型のナノ懸濁物によって限定されない。本明細書中にさらに記載されるような任意のナノ懸濁物が使用され得、これは、生じたリポソーム−ナノ懸濁物またはミクロスフェア−ナノ懸濁物の各々が所望の投与経路(例えば、局所的、吸入、経口、および非経口)について適切に調製されるべきであることが理解される。他の慣用的な考慮(例えば、所望される特定の用途に適切な生体適合性成分および薬剤濃度の使用)がまた、企図されるべきである。これらの因子は、当業者によって容易に認識され、そして適切に決定され得る。
【0009】
任意の方法によって調製されるナノ懸濁物は、本発明に従って使用され得る。例えば、ナノ懸濁物は、静的ブレンダーにおいて溶媒および非溶媒を混合することによって、および高度に分散した生成物を得るために迅速に混合することによって調製され得る。ナノ懸濁物はまた、種々のミリング技術によって調製され得る。例えば、ジェットミル、コロイドミル、ボールミルおよびパールミルの使用は、全て当該分野において周知である。これらのプロセスの詳細な説明は、例えば、The Handbook of Controlled Release Technology edited by Donald L. Wise(Marcel Dekker,2000)に見出され得る。
【0010】
ナノ懸濁物を調製するための別の方法は、例えば、ピストンギャップホモジナイザーまたはマイクロ流動化器(microfluidizer)の使用を介した、高温または低温での高圧均質化である。前述の調製方法が周知のプロセスの単なる例示として提供されることは、理解されなければならず、そしてナノ懸濁物の調製に使用され得る、全ての包括的な方法の型が考慮なければならない。
【0011】
ナノ懸濁物は、広範な種々の改変因子(modifier)または界面活性剤を使用して安定化され得、そしてまた、ポリマー、脂質および/または賦形剤を含み得る。ナノ懸濁物は、後の使用のために、例えば、凍結乾燥(freeze−drying)、スプレー乾燥または凍結乾燥(lyophilization)を介して、保存され得る。界面活性剤が使用される場合、界面活性剤は、当該分野において周知の基準(例えば、水取り込みの質および速度、臨界的ミセル濃度(CMC)の決定および吸着等温線)に基づいて選択され得る。
【0012】
(因子)
ナノ懸濁物中の特定の因子は、任意の特定のカテゴリーに限定されない。「因子」は、生物の診断、生物に対する予防、または生物において存在する状態もしくは予め存在する状態の処置を提供するために、生物学的プロセスと相互作用するかまたは生物学的プロセスを調節するための有用性を有する、天然の化合物もしくは生物学的化合物、合成の化合物もしくは生物学的化合物、または遺伝子操作された化合物もしくは生物学的化合物を意味する。因子はさらに、二官能性または多官能性であり得る。
【0013】
ナノ懸濁物中の因子は、疎水性であるか、水中でわずかに可溶性であるかまたは不溶性である。有用な因子の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:抗新生物剤、血液産物、生物学的応答改変因子(modifier)、抗真菌剤、抗生物質、ホルモン、ビタミン、ペプチド、酵素、色素、抗アレルギー剤、抗凝固剤、循環剤、代謝増強剤(potentiator)、抗結核剤(antitubercular)、抗ウイルス剤、抗狭心症剤(antianginal)、抗炎症剤、抗原生動物剤(antiprotozoan)、抗リウマチ剤、麻薬、アヘン剤、診断用画像化剤、強心配糖体、神経筋ブロッカー、鎮静薬、麻酔薬、ならびに磁気粒子、パラ磁気粒子および放射性粒子。他の生物学的に活性な物質としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:モノクローナル抗体または他の抗体、天然の遺伝物質または合成の遺伝物質、タンパク質、ポリマーおよびプロドラッグ。
【0014】
本明細書中で使用される場合、用語「遺伝物質」は、一般に、核酸(例えば、天然起源または合成起源のいずれかのRNAおよびDNA(組換えRNAおよび組換えDNA、センスRNAおよびセンスDNA、ならびにアンチセンスRNAおよびアンチセンスDNAを含む)を含む、ヌクレオチドおよびポリヌクレオチドをいう。遺伝物質の型としては、例えば、ベクター(例えば、プラスミド、ファージミド、コスミド、酵母人工染色体、および欠損性(ヘルパー)ウイルス、アンチセンス核酸、一本鎖および二本鎖のRNAおよびDNAならびにそのアナログ)上に保有される核酸が挙げられる。
【0015】
典型的には、ナノメートルの範囲のより小さな粒子サイズを有するナノ懸濁物は、生じたリポソーム−ナノ懸濁物処方物またはミクロスフェア−ナノ懸濁物処方物中の、因子の最終濃度によって測定されるように、より大きな収量を生じる。しかし、いくつかの因子は、有効性のために低い収量のみを必要とする。よって、マイクロの範囲の粒子サイズがまた、効果的に使用され得る。当業者は、所望の用途の観点から、任意の所定の因子についての有効性に必要とされる適切な収量および粒子サイズを決定し得る。
【0016】
ナノ懸濁物中の粒子のサイズおよび性質に起因して、約1μm以上の直径の内部チャンバーを有するリポソームおよびミクロスフェアは、ナノ懸濁物中の因子のカプセル化に有用である。この因子は、生じた内部チャンバー内の懸濁液中に存在してもしなくてもよい。特に、多層(multivesicular)リポソームは、その複数の内部チャンバーが1〜3μmの範囲であるので、有用である。
【0017】
(リポソーム)
リポソームの産生方法は、当該分野において周知である。例えば、リポソーム産生の周知の方法としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:乾燥脂質の水和、溶媒または界面活性剤の除去、逆相蒸発、スプレー化、二重エマルジョン調整、融合、凍結融解、凍結乾燥、電磁場適用、およびインターディジタル化(interdigitation)融合。これらのプロセスの詳細な説明は、例えば、Liposomes−Rational Design edited by Andrew S.Janoff(Marcel Dekker,1999)に見出され得る。リポソームの調製のための他のプロセスは、当該分野において見出され得る。例えば、米国特許仮出願番号09/192,064号を参照のこと。前述の列挙は、単に種々のリポソーム産生法の例を提供する。リポソーム産生に使用され得る他の種々の方法は、当該分野において周知である。
【0018】
使用される粒子サイズおよび特定の方法に加えて、他の因子(例えば、使用される脂質およびポリマーの型、不飽和の程度、および膜表面電荷)は全て、生じる収量を影響し得る。二重エマルジョンプロセスによって作成される多小胞リポソームは、特に有用である。この方法は、米国特許第6,132,766号に記載される。
【0019】
使用される脂質は、天然起源であっても合成起源であってもよく、以下が挙げられるがこれらに限定されない:リン脂質、スフィンゴ脂質、スフィンゴリン脂質、ステロールおよびグリセリド。本発明の組成物中で使用されるべき脂質は、一般に、両親媒性(すなわち、親水性のヘッド基および疎水性のテール基を有する)であり、そして膜形成能を有し得る。リン脂質およびスフィンゴ脂質は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、酸性または双生イオン性(その等電点において正味の電荷を有さない)であり得、ここで、脂質の炭化水素鎖は、典型的には、12個と22個との間の炭素原子の長さであり、変化する不飽和の程度を有する。
【0020】
有用なアニオン性リン脂質としては、以下が挙げられる:ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールおよびカルジオリピン。有用な双生イオン性リン脂質としては、以下が挙げられる:ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリン。有用なカチオン性リン脂質としては、以下が挙げられる:ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、アシルトリメチルアンモニウムプロパンおよびステアリルアミン。有用なステロールは、コレステロール、エルゴステロール、ナノステロールまたはこれらのエステルである。
【0021】
グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド(トリオレインを含む)であり得、変化する不飽和の程度を有し得、このグリセリドの脂肪酸炭化水素鎖は、典型的には、4個と22個との間の炭素原子の長さを有する。これらの脂質の組合わせもまた使用され得る。脂質または脂質組合わせは、本明細書中で記載されるような、リポソーム産生の所望の方法、およびリポソーム成分とナノ懸濁物中の因子との間の相互作用、ならびに所望のカプセル化効率および放出速度に依存する。リポソームはさらに、ポリマーでコートされ得る。
【0022】
(脂質/ポリマーリポソームおよびポリマー性ミクロスフェア)
脂質/ポリマーリポソームおよびポリマー性ミクロスフェアは、当該分野において公知である。このような脂質/ポリマーリポソームの産生方法は、例えば、米国特許仮出願番号09/356,218号に記載される。ミクロスフェアの産生方法は、例えば、米国特許第5,552,133号、同第5,310,540号、同第4,718,433号および同第4,572,203号;EP特許公開番号EP458,745号;ならびにPCT公開番号WO92/05806に記載される。生分解性ポリマーがリポソームおよびミクロスフェアの膜に使用される場合、生分解性ポリマーは、ホモポリマー、またはランダムコポリマーもしくはブロックコポリマー、またはそれらのブレンドもしくは天然の混合物であり得る。特定の物質の光学活性が[L]−または[D]−によって示されない限り、この物質は、アキラル混合物またはラセミ混合物であることが推定される。中間化合物(光学活性が内因的にキャンセルされている化合物)もまた、本発明において有用である。
【0023】
生分解性ポリマーは、低分子量に分解され得るポリマーであり、そして生物から除去されてもされなくてもよい。生分解の産物は、個々のモノマー単位、モノマー単位の群、個々のモノマー単位より小さな分子全体、またはこのような生成物の組み合わせであり得る。このようなポリマーはまた、生物によって代謝され得る。生分解性ポリマーは、生分解性モノマー単位で作製され得る。生分解性化合物は、生存細胞もしくは生物またはこれらの系の一部によって生化学的に作用され得る化合物、あるいは、このような細胞、生物または系において一般に見出される試薬(水を含む)および低分子量生成物に分解される試薬である。生物は、このようなプロセスにおいて活性な役割または受動的な役割を担い得る。
【0024】
本発明において有用な生分解性ポリマー鎖は、500〜5,000,000Daの範囲の分子量を有する。生分解性ポリマーは、ホモポリマー、またはランダムコポリマーもしくはブロックコポリマーであり得る。コポリマーは、第2のコポリマーの無秩序な数のサブユニットによって散在した、第1のコポリマーの無秩序な数のサブユニットを含むランダムコポリマーであり得る。コポリマーはまた、第2のコポリマーのブロックによって散在した、第1のコポリマーの1つ以上のブロックを含む、ブロックコポリマーであり得る。ブロックコポリマーはまた、第2のコポリマーのブロックに結合した第1のコポリマーのブロックを含み、この第1のコポリマーおよび第2のコポリマーの有意な内部分散はない。
【0025】
本発明において有用な生分解性ホモポリマーは、以下の群より選択されるモノマー単位から作製され得る:ヒドロキシカルボン酸(例えば、α−ヒドロキシカルボン酸(乳酸、グリコール酸、ラクチド(分子間でエステル化した二乳酸)、およびグリコシド(分子間でエステル化した二乳酸)を含む);β−ヒドロキシカルボン酸(β−メチル−β−プロピオラクトンを含む);γ−ヒドロキシカルボン酸;δ−ヒドロキシカルボン酸;およびε−ヒドロキシカルボン酸(ε−ヒドロキシカプロン酸を含む));ラクトン(例えば:β−ラクトン;γ−ラクトン;δ−ラクトン(バレロラクトンを含む);およびε−ラクトン(例えば、ε−カプロラクトン);ベンジルエステル保護ラクトン(例えば、ベンジルマロラクトン));ラクタム(例えば:β−ラクタム;γ−ラクタム;δ−ラクタム;およびε−ラクタム);チオラクトン(例えば、1,4−ジチアン−2,5−ジオン;ジオキサノン);官能化されていない環状カーボネート(例えば:トリメチレンカーボネート、アルキル置換トリメチルカーボネート、およびスピロ−ビス−ジメチレンカーボネート(2,4,7,9−テトラオキサ−スピロ[5.5]ウンデカン−3,8−ジオン));無水物;置換N−カルボキシ無水物;プロピレンフマレート;オルソエステル;ホスフェートエステル;ホスファゼン;アルキルシアノアクリレート;アミノ酸;ポリヌクレオチドヒドロキシブチレート;ならびに上記のモノマーの置換改変体。
【0026】
このようなモノマーの使用は、ホモポリマー(例えば、ポリラクチド、ポリグリセリド、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルソエステル、ポリホスフェートエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリアルカリシアノアクリレート、ポリペプチド、または遺伝子操作されたポリマー、および、上記で言及されたモノマーの例より形成され得る他のホモポリマー)を生じる。これらのホモポリマーの組合せをまた使用して、本発明の薬学的組成物のミクロスフェアを調製し得る。
【0027】
生分解性コポリマーは、以下より選択され得る:ポリ(ラクチド−グリコリド)、ポリ(p−ジオキサノン−ラクチド)、ポリ(p−ジオキサノン−グリコリド)、ポリ(p−ジオキサノン−ラクチド−グリコリド)、ポリ(p−ジオキサノン−カプロラクトン)、ポリ(p−ジオキサノン−アルキレンカーボネート)、ポリ(p−ジオキサノン−アルキレンオキシド)、ポリ(p−ジオキサノン−カーボネート−グリコシド)、ポリ(p−ジオキサノン−カーボネート)、ポリ(カプロラクトン−ラクチド)、ポリ(カプロラクトン−グリコリド)、ポリ(ヒドロキシアルカノエート)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(オルソエステル)、ポリ(エーテル−エステル)、ポリ(エステル−アミド)、ポリ(エステル−ウレタン)、ポリホスフェートエステル、ポリ無水物、ポリ(エステル−無水物)、ポリホスファゼン(polyphospazene)、ポリペプチド、または遺伝子操作されたポリマー。これらのコポリマーの組み合わせをまた使用して、本発明の薬学的組成物のミクロスフェアを調製し得る。
【0028】
有用な生分解性ポリマーは、ポリラクチドおよびポリ(ラクチド−グリコリド)である。いくつかのラクチド含有実施形態において、ポリマーは、ラクチドを含む組成物の重合によって調製され、ここで、約50重量%を超えるラクチドが、光学的に活性であり、そして50%未満が、光学的に不活性である(すなわち、ラセミ[D,L]−ラクチドおよびメソ[D,L]−ラクチド)。他の実施形態において、ラクチドモノマーの光学活性は、[L]として規定され、このラクチドモノマーは、少なくとも約90%が光学的に活性な[L]−ラクチドである。さらに他の実施形態において、ラクチドモノマーは、少なくとも約95%が光学的に活性な[L]−ラクチドである。
【0029】
前述の記載は、単に、脂質/ポリマーリポソームおよびミクロスフェアを産生する種々の方法の例示である。脂質/ポリマーリポソームおよびミクロスフェアを産生するために使用され得る種々の他の方法が、当該分野において周知である。
【0030】
(溶媒)
リポソームおよびミクロスフェアの調製方法が溶媒を必要とする場合、有用である溶媒の型は、ナノ懸濁物中の薬物結晶を溶解することができないがリポソームおよびミクロスフェアのメンバー中に存在する脂質およびポリマーを溶解し得るその能力によって決定される。当業者に明らかな他の因子は、生体適合性のような考慮を含む。特定の因子およびリポソーム処方物またはミクロスフェア処方物との使用に適切な溶媒は、当業者によって慣用的な実験法を介して決定され得る。
【0031】
(調製の一般法)
典型的には、ナノ懸濁物は、リポソーム形成プロセスまたはミクロスフェア形成プロセスの間、水相としてナノ懸濁物を使用することによって、リポソームチャンバーまたはミクロスフェアチャンバー内にカプセル化される。ナノ懸濁物中の因子の適切な濃度は、生じる組成物に対する所望の用途に依存し、当業者によって用意に決定され得る。生じた粒子は、小胞内に位置された因子またはその小胞表面上に結合した因子を含み得る。この粒子の表面上の過剰の因子は、洗い流され得る。この因子はまた、生じたリポソーム、脂質/ポリマーリポソームまたはミクロスフェアの膜内に存在し得る。
【0032】
これらの因子はまた、単独で使用されても、出発ナノ懸濁物中または複数のチャンバーの粒子(例えば、多小胞リポソーム)内の別々のチャンバー内にカプセル化された別々のナノ懸濁物中のいずれかに一緒に組合わせて使用されてもよい。最終組成物中の因子の量は、生物の診断、生物に対する予防、または生物において存在する状態もしくは予め存在する状態の処置を可能にするに十分であるべきである。一般に、投与量は、年齢、状態、性別、および患者における状態の程度によって変化し、そして当業者によって決定され得る。ヒト用途に適切な投薬量範囲は、0.1〜6,000mg因子/m2体表面積の範囲を含む。
【0033】
リポソームおよびミクロスフェアの収量または特徴を調整するための他のプロセスパラメータは、当該分野において公知であり、そして使用され得る。例えば、ヘテロ小胞性(heterovesicular)リポソームが産生され得ることが知られており、ここで、1つより多い因子が、多小胞リポソームのチャンバー内で別々にカプセル化される。このプロセスは、例えば、米国特許第5,422,120号に記載される。このプロセスにおいて、複数の「第1の」水相が、別々にカプセル化された因子の各々について連続して使用される。
【0034】
リポソームからの薬剤の放出速度は、水相の容量オスモル濃度の調整によって制御され得ることもまた公知である。このプロセスは、例えば、米国特許第5,993,850号に記載されている。薬剤をシクロデキストリンと複合体化することもまた、放出速度を改変し得る。このプロセスは、例えば、米国特許第5,759,573号に記載されている。リポソームを作製するためのエマルジョンプロセスにおいて、薬剤の放出速度はまた、油中水エマルジョンにおいて酸濃度を変更することによって調整され得る。例えば、米国特許第5,807,572号を参照のこと。さらに、低速放出性の中性脂質 対 高速放出性の中性脂質の比は、両親媒性脂質と組み合わせて使用される場合に、リポソームからの薬剤の放出速度をさらに改変し得る。このプロセスは、例えば、米国特許第5,962,016号に記載されている。
【0035】
リポソームを生成するために使用される両親媒性脂質の脂肪アシル鎖における炭素数の改変(例えば、米国特許第5,997,899号)および/または水相の容量オスモル濃度の改変は、小胞内にカプセル化される薬剤のパーセントを改変し得ることがさらに公知である。この目的のために有用な浸透圧性賦形剤としては、グルコース、スクロース、トレハロース、スクシネート、グリシルグリシン、グルクロン酸、アルギニン、ガラクトース、マンノース、マルトース、マンニトール、グリシン、リジン、シトレート、ソルビトールデキストラン、およびそれらの適切な組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第6,106,858号を参照のこと。
【0036】
これらおよび他のプロセスパラメーター(例えば、ポリマーで、リポソームまたは脂質/ポリマーリポソームをコーティングすること)は、当該分野で十分に記載されており、そして任意の当業者によって容易に、本発明の組成物の製造に適用され得る。本発明のリポソームおよび微粒子は、送達のために懸濁液中に存在し得る。有用な懸濁剤は、実質的に等張性であり、例えば、約250〜350mOsMの容量オスモル濃度を有する。通常の生理食塩水が特に有用である。
【0037】
(投与方法)
得られたリポソーム−NS調製物およびミクロスフェア−NS調製物は、それらの中にカプセル化された薬剤の持続放出を提供する。本発明の組成物は、注射によってかまたは長時間にわたる緩やかな注入によって、非経口的に投与され得る。この組成物は、静脈内投与され得るか、腹腔内投与され得るか、筋内投与され得るか、皮下投与され得るか、腔内性投与され得るか、経皮投与され得るか、または吸入を介して投与され得る。本発明の薬学的組成物はまた、経腸的に投与され得る。投与方法は、従来の(針)シリンジおよび無針(needle−free)シリンジ、ならびに定量吸入器(metered dose inhaler(MDI))、噴霧器、スプレー瓶および気管チューブの使用を含む。
【0038】
他の投与方法は、当業者に公知である。いくつかの適用(例えば、皮下投与)について、必要とされる用量はごく少量であり得るが、他の適用(例えば、腹腔内投与)について、必要とされる用量は非常に多量であり得る。前述の投薬量範囲外の用量が与えられ得るが、この範囲は、事実上すべての生理的に活性な物質についての用途の幅を包含する。
【0039】
他に規定されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載された方法および材料と類似のまたは等価な方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料を、以下に記載する。本明細書中で言及されたすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体において、参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および実施例は単なる例示であり、制限であるとは意図されない。
【実施例】
【0040】
(実施例1:グリベンクラミドナノ懸濁物の調製)
設備
Ultra Turrax,IKA(Fischer AG,CH)
Kinematica PT 3100(Kinematica,CH)
AVESTIN C5/C50,AVESTIN(Canada)
COULTER LS230,COULTER(IG AG,CH)
MALVERN Zetasizer 3000 MS,GMP(CH)
EP 605497 Bについての方法
グリベンクラミド KN 96089/1 20.0%W/W
Tween(登録商標)80V KN 99280/1 0.50%w/w
Plasdone(登録商標)K29−32 KN 98131 0.50%w/w
注射用蒸留水 79.00%w/w
グリベンクラミドは、FLARER SA(CH)により供給された。
Plasdone(登録商標)K29−32はISP AG(CH)により供給された。
Tween(登録商標)80は、QUIMASSO(F)により供給された。
【0041】
Tween(登録商標)80V(120ml):Tween(登録商標)80VおよびPlasdone(登録商標)K29−32の水溶液調製物を、透明な溶液が得られるまで磁気撹拌する下で、注射用蒸留水に取り込ませた。次いで、スラリーを、適切な量の界面活性剤水溶液でグリベンクラミドを湿らすことによって得た。得られた懸濁物を、1分間にわたり11,000rpmで高剪断分散装置(Ultra Turrax)を使用して、分散させた。この懸濁物を、磁気撹拌(200rpm)の下で30分間放置して、泡を排除した。得られた親懸濁物(150ml)を、高圧ピストンギャップホモジナイザー(C50、連続プロセスおよび「冷却」システム(これは、約20℃(19°〜21℃)の温度を生じさせた))に通過させて、ナノ懸濁物を得た。操作パラメーターを、以下のように設定した:
均質化圧:1500バール
処理時間:180分間
プレ均質化工程:500バールで3分間。
【0042】
懸濁物および得られたナノ懸濁物の粒子サイズを、レーザー回折法(LD,Coulter LS 230)を使用すること、およびPhoton Correlation Spectroscopy(Malvern,Zetasizer 3000MS)によって、測定した。この結果を、図1および2に示す。
【0043】
(実施例2:ニフェジピンナノ懸濁物の調製)
設備
Ultra Turrax,IKA(Fischer AG,CH)
Kinematica PT 3100(Kinematica,CH)
AVESTIN C5/C50,AVESTIN(Canada)
COULTER LS230,COULTER(IG AG,CH)
MALVERN Zetasizer 3000 MS,GMP(CH)
EP 605497 Bについての方法
ニフェジピン KN 97081/1 10.0%w/w
Tween(登録商標)20 KN 99277/1 0.50%w/w
Plasdone(登録商標)K29−32 KN 98131 0.50%w/w
注射用蒸留水中のリン酸二水素ナトリウム(10−2M) 89.00%w/w
ニフェジピンは、FLARER SA(CH)により供給された。
Plasdone(登録商標)K29−32はISP AG(CH)により供給された。
Tween(登録商標)20は、QUIMASSO(F)により供給された。
リン酸二水素ナトリウムは、MERCK(D)により供給された。
【0044】
Tween(登録商標)20およびPlasdone(登録商標)K29−32:Tween20(登録商標)およびPlasdone(登録商標)K29−32の水溶液調製物を、透明な溶液が得られるまで磁気撹拌する下で、注射用蒸留水に取り込ませた。次いで、スラリーを、適切な量の界面活性剤水溶液でニフェジピンを湿らすことによって得た。得られた懸濁物を、1分間にわたり11,000rpmで高剪断分散装置(KINEMATICA PT 3100)を使用して、分散させた。この懸濁物を、磁気撹拌(200rpm)の下で30分間放置して、泡を排除した。得られた親懸濁物(スラリー、40ml)を、高圧ピストンギャップホモジナイザー(C5、連続プロセスおよび「冷却」システム(これは、約14℃(12℃〜16℃)の温度を生じさせた))に通過させて、ナノ懸濁物を得た。操作パラメーターを、以下のように設定した:
均質化圧:1500バール
処理時間:90分間
プレ均質化工程:500バールで4サイクル。
【0045】
懸濁物および得られたナノ懸濁物の粒子サイズを、レーザー回折法(LD,Coulter LS 230)を使用すること、およびPhoton Correlation Spectroscopy(Malvern,Zetasizer 3000MS)によって、測定した。この結果を、図4および5に示す。
【0046】
(実施例3:多小胞リポソームの調製)
多小胞リポソーム粒子を、二重乳化プロセス(double emulsification process)によって調製した。すべての処方物を、1%エタノールを有する定められた溶媒と、リン脂質、コレステロールおよびトリグリセリドの混合物とから構成される有機溶媒相を使用して調製した。グリベンクラミドを含有するナノ懸濁物を第1水相として使用し、その容量オスモル濃度をデキストロースで調整した。第1水相を、TK Homoミキサーにおいて高速(9000rpm、8分間)で、溶媒相と混合して、油中水エマルジョンを形成した。次いで、このエマルジョンを、低速(4000rpm、1分間)で、第2水相(4%グルコース一水和物および40mMリジン)と混合し、水中油中水エマルジョンを形成した。溶媒をエバポレートし、そして粒子を回収し、そして遠心分離によって洗浄した。ペレットを、他に明記されない限り、10グラムの生理食塩水中に再懸濁した。一般的に、二重エマルジョンプロセスを実施する場合に従う工程は、以下の通りである:第1に、油中水型エマルジョンを、「第1」水相および揮発性有機溶媒相から形成する。この第1水相はまた、浸透圧スペーサー(osmotic spacer)、酸、塩基、緩衝液、栄養素、補充物、または類似の化合物のような賦形剤を含み得る。この第1水相は、生理学的プロセスを調節するための有用性を有するものとして当該分野で公知である、天然か、合成か、または遺伝子操作された化学的化合物または生物学的化合物を含むことにより、生物における現存もしくは既存の状態の診断か、生物における現存もしくは既存の状態に対する予防か、または生物における現存もしくは既存の状態の処置を提供し得る。油中水型エマルジョンは、超音波エネルギーによるか、ノズル微粒化か、静的ミキサー、インペラーミキサー、または振動型ミキサーの使用によるような、機械的撹拌によって生成され得る。均一サイズのエマルジョン粒子を生成するために、この相を多孔性管に通すことによってもまた、このようなエマルジョンを形成し得る。これらの方法は、溶媒球状体の形成をもたらす。このプロセスは、異なる出発物質を使用して反復されることにより複数の「第1」水相を形成し得、その結果、種々の型の溶媒球状体が、以降の工程で使用される。
【0047】
第2に、第1の油中水型エマルジョンから形成される溶媒球状体が、第2水相に導入され、そして第1工程について記載されたのと同様にして、混合される。第2水相は、水であり得るか、または電解質、緩衝塩、もしくは半流動性投薬形態に関する分野で周知の他の賦形剤を含み得、そして好ましくは、グルコースおよびリジンを含む。「第1」水相および「第2」水相は、同じであっても異なってもよい。
【0048】
次いで、揮発性有機溶媒は、一般的に、例えば、減圧下でのエバポレーションによってか、または球状体上もしくは球状体を通して気体流動を通過させることによって、取り除かれる。溶媒をエバポレーションする際に使用するために十分な代表的気体としては、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素、空気またはそれらの組み合わせが挙げられる。溶媒が、実質的にまたは完全に取り除かれた場合に、脂質含有組成物が形成され、ここで所望の薬剤は、脂質成分から形成される生分解性リポソーム中にカプセル化され、このリポソームは、第2水相中に懸濁される。脂質/ポリマーの組み合わせはまた、小胞二重層を形成させるために使用され得る。
【0049】
所望される場合には、第2水相は、洗浄、遠心分離、濾過によって、別の水相と置換され得るか、または固体投薬型を形成するためのフリーズドライもしくは凍結乾燥によって、取り除かれ得る。薬学的組成物の固体投薬形態(例えば、フリーズドライによって得られる)はさらに、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、パッチ、坐剤、縫合糸、移植片または当業者に公知の他の固体投薬形態を生成するために処理され得る。
【0050】
(実施例4:MVLカプセル化に対するNS粒子サイズの効果)
見かけ上いかなる凝集体をも含まない、異なるサイズのグリベンクラミドナノ懸濁物を含む4本のボトルが、SkyePharma AG Muttenzから届いた。これらのボトルは、9420−040−2527B、9420−040−04AN、9420−040−17Anおよび9420−040−18ANと指定されていた。各ボトルは、異なるサイズのグリベンクラミドナノ粒子を含んだ。ナノ懸濁物は、20%グリベンクラミド(200mg/mL)、0.5%ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(Tween(登録商標)80)で作製されていた。このサンプルを、pHおよび容量オスモル濃度についてアッセイした;この結果が、以下の表である:
【0051】
【表1】
MVLバッチを、第1水相としてこれらの4つのナノ懸濁物を使用して作製した。この容量オスモル濃度を、デキストランで調整し、そして脂質配合物(トリオレイン 2.4mM、コレステロール 19.9mM、DOPC 13.2mMおよびDOPG、ナトリウム塩 2.8mM)を、1%エタノールを有するイソプロピルエーテル中に溶解した。混合条件は、第1のエマルジョンについて9000rpmで8分間、第2のエマルジョンについて4000rpmで1分間、および溶媒を除去するための40〜60分間にわたる窒素を流しながらの37℃での穏やかな回転式振盪であった。MVLバッチが、生のままのグリベンクラミドナノ懸濁物を使用して作製された場合には、MVL粒子は回収されなかった。
【0052】
2%グリベンクラミドならびにそれぞれ0.05%のPVPおよびTween(登録商標)80を含む10倍希釈のナノ懸濁物を有し、かつデキストロースで約290mmol/Kgに調整された容量オスモル濃度を有する、第2セットのバッチを作製した。このバッチを、HPLCによりアッセイして、カプセル化パーセントおよび非カプセル化(遊離)薬物のパーセントを決定した。薬物は粒子状であるので、いくつかの非カプセル化薬物は、ペレット画分において見出される可能性がある。その場合、上清において見出される薬物の比率として演算上規定される遊離薬物のパーセントは、過小評価され得る。以下の結果では、MVL懸濁物を、1mg/mLのグリベンクラミドに調整した。この結果が、以下の表および図5である。
【0053】
MVL粒子の特徴付けは、収率パーセント、充填された粒子体積(リポクリット)、遊離薬物のパーセント、薬物負荷、薬物負荷のパーセント、および粒子サイズの分布の決定を含む。これらのアッセイは、以下のように規定される:薬物の収率パーセントは、最終生成物において回収される処方物の生成において使用された薬物のパーセンテージである。リポクリットは、懸濁物の体積に対するペレットの体積の比率である。遊離薬物のパーセントは、上清中に存在する薬物の量であり、懸濁物中における薬物の総量のパーセンテージとして表される。薬物負荷は、懸濁物の粒子画分における薬物の濃度として規定される。これは、充填された粒子1mLあたりの薬物のmgとして表される。負荷のパーセントは、粒子を作製するために使用された第1水相中における薬物濃度に対する薬物負荷濃度の比率である。粒子のサイズ分布および平均直径は、Horiba Laboratory Products,Irvine,CAからのLA−910 Particle Analyzerを使用して、レーザー光散乱法により決定される。
【0054】
【表2】
これらの結果は、MVLカプセル化グリベンクラミドナノ懸濁物が、再現可能に作製され得ることを示す。収率は、粒子サイズの減少とともに増加することが予期された。明らかな相関は確立されなかったが、最高収率は、230nmのナノ粒子で達成されたようである。
【0055】
収率に対する粒子サイズの効果においてより明白な傾向を確立するため、および薬物濃度を減少させることによって収率を増加させることが可能であるか否かを決定するために、10倍、50倍、および100倍に希釈されたグリベンクラミドナノ懸濁物を使用して、MVLバッチを作製した。
【0056】
以下のMVLバッチが作製された場合に、ナノ懸濁物が溶液から沈殿したことに留意すべきである。ナノ粒子は、穏やかに振盪することによって再懸濁され得る。いかなる粒子サイズの変化も、レーザー散乱粒子サイズ分布分析器では確認され得なかった。
【0057】
10倍希釈(2%グリベンクラミド、ならびにそれぞれ0.05%のPVPおよびTween(登録商標)80)、50倍希釈(0.4%グリベンクラミド、ならびにそれぞれ0.01%のPVPおよびTween(登録商標)80)、および100倍希釈(0.02%グリベンクラミド、ならびにそれぞれ0.005%のPVPおよびTween(登録商標)80)のナノ懸濁物を有する、第3セットのバッチを作製した。この容量オスモル濃度を、デキストロースで約290mmol/Kgに調整した。このバッチを、HPLCによりアッセイして、上清中におけるカプセル化パーセントおよび非カプセル化薬物のパーセントを決定した。100倍希釈のナノ懸濁物で作製されたMVL粒子の濃度を、2μg/mLのグリベンクラミドに調整した。10倍希釈および50倍希釈のナノ懸濁物で作製されたMVLは、2μg/mLに調整され得ず、そして測定可能なリポクリットを有し得なかった;従って、本明細書中で10倍および50倍のMVLバッチについて示されたリポクリット値は、それらがその濃度に希釈された場合の外挿値である。この結果が、以下の表および図6〜8である。
【0058】
【表3】
これらの結果は、カプセル化の収率とナノ懸濁物粒子サイズとの間で明白な相関を確立しなかった、10倍希釈のグリベンクラミドナノ懸濁物についての以前の知見を確証付ける。最高収率のカプセル化は、230nmサイズのナノ粒子で達成された。
【0059】
(実施例5:MVL粒子に対するPVPおよびTwあeen(登録商標)の効果)
第1水相中にポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(Tween(登録商標)80)およびポリビニルピロリドン(PVP)を有するMVLバッチを作製した。この処方物シリーズは、グリベンクラミドを含まなかった。容量オスモル濃度をデキストロースで調整し、そして脂質配合物(トリオレイン、コレステロール、DOPCおよびDOPG)を、1%エタノールを有するイソプロピルエーテル中に溶解した。混合条件は、第1のエマルジョンについて9000rpmで8分間、第2のエマルジョンについて4000rpmで1分間、および溶媒を除去するための40分間にわたる窒素を伴う穏やかな37℃での回転式振盪であった。
【0060】
MVL粒子を、5%無水デキストロースと、種々の濃度(0.5%、0.05%、0.005%および0.0005%)のPVPと、Tween(登録商標)80とを含む、第1の水相を使用して生成した。粒子をすべてのバッチから回収した。回収した粒子を表す顕微鏡写真を、図9および図10に示す。
【0061】
以下は、並行して変化するPVP濃度およびTeen(登録商標)80濃度を用いて生成した、バッチの粒径およびリポクリットである。
【0062】
【表4】
これらの結果は、PVPおよびTween(登録商標)80の両方の濃度が増加すると、リポクリットおよび粒径が減少することを示す。このリポクリットは、カプセル化された第1の水相の体積の反映であるので、0.5%のTween(登録商標)80および0.5%PVPを用いて生成したバッチは、これらの成分を用いずに生成したバッチの体積のほぼ半分をカプセル化する。
【0063】
別個の実験において、MVLバッチを生成して、個別に変化したPVPまたはTween(登録商標)の効果を試験した。ある組のバッチは、一定に維持された0.5%のTween(登録商標)80を含み、PVPは0.005%から0.5%まで変化した。2番目の組のバッチは、PVPを0.5%に維持し、そしてTween(登録商標)濃度を0.0005%から0.5%まで変化させた。以下のグラフおよび表は、これらの2つの実験の結果を示す。
【0064】
0.5%Tween(登録商標)と種々の濃度のPVPとを含む第1の水相を用いて生成したMVL:
【0065】
【表5】
0.5%PVPと種々の濃度のTween(登録商標)とを含む第1の水相を用いて生成したMVL:
【0066】
【表6】
さらなる結果を、図11および図12に示す。
【0067】
これらの結果は、0.005%を超える濃度でTween(登録商標)80が存在すると、粒子の直径がわずかに減少することを示す。しかし、Tween(登録商標)80を含む粒子のリポクリットは、50%程度も減少する。PVPは、少なくとも0.5%Tween(登録商標)80の存在下では、直径に対してもリポクリットに対しても効果をほとんど有さない。対照的に、Tween(登録商標)80の濃度を増加すると、そのリポクリットに対して明らかに有害な効果を有する。このことは、10倍希釈したナノ懸濁物を用いて観察される乏しい収量と低リポクリットとを説明し得る。
【0068】
(実施例6:MVLカプセル化剤ナノ懸濁物9420−040−04AN7の収量に対する異なる溶媒の効果)
グリベンクラミドナノ懸濁物を、SkyePharma AG Muttenzから得た。このボトルは、すべて、9420−040−04AN7と称する同じバッチであった。このナノ懸濁物は、(Coulter(登録商標)粒子分析器を使用してレーザー光回折により測定した)直径550μmの粒子、10%グリベルクラミド(100mg/mL)、および各0.5%のポリビニルピロリドン(PVP)およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80)を含んだ。処方物開発を、このナノ懸濁物を使用して継続した。
【0069】
MVLカプセル化ナノ懸濁物粒子を生成するための脂質の組み合わせを、イソプロピルエーテル、ペンタン、1,1,1−トリクロロエタン、または1,1−ジクロロ−2−フルオロエタン(Forane(登録商標)141b)のいずれかに溶解し得ることが、以前に確立された。これらの溶媒のいずれか1つを用いると収量に対して効果が存在したが否かを決定するために、そしてイソプロピルエーテルより実用的な溶媒を見出すことを試みるために、MVLバッチを、4つすべての溶媒を使用して生成した。
【0070】
これらの結果は、Forane(登録商標)141bが、イソプロピルエーテルに代わる良い代用品であることを示す。脂質溶媒としてペンタンを用いると、MVL粒子は全く回収されなかった。1,1,1−トリクロロエタンを脂質溶媒として使用すると、低収量パーセントが得られた。MVLカプセル化グリベンクラミドナノ懸濁物のローティングパーセントおよび収量パーセントは、Forane 141bを用いると(それぞれ、10%および19%)、イソプロピルエーテルを用いる(それぞれ、8%および17%)よりわずかに高い。長さ重み付け粒径(length−weighted particle size)は、両方の溶媒を用いて同様である。以下は、これらのバッチの結果を示す表である。その粒子の顕微鏡写真を、図13〜図17に示す。
【0071】
【表7】
(実施例7:MVLカプセル化ナノ懸濁物の形態)
MVLカプセル化ナノ懸濁物の電子顕微鏡写真(EM)を、Papahadjopolos−Sternberg博士(NanoAnalytical Laboratory,San Francisco)により実施した。9つのサンプルを、凍結破砕電子顕微鏡のために送付した。この9つのサンプルは、非カプセル化ナノ懸濁物およびMVLカプセル化ナノ懸濁物(ナノ懸濁物ロット番号:2527B、04AN、17AN、および18AN)、ならびにカプセル化ナノ懸濁物を全く含まないMVLブランクを含んだ。送付したこれらのサンプルの目的は、カプセル化の前後のナノカプセル化粒子を測定すること、およびナノ粒子がどのようにMVL中にカプセル化されるかを可視化することであった。これらの結果を図18〜21に示す。
【0072】
図18−ナノ粒子を含まないMVL(ブランク)
このブランクMVLの顕微鏡写真は、MVL粒子中の内部チャンバを良く表す。この内部チャンバは、サイズが1μmと3μmとの間であるように測定され得る。この内部チャンバは、異なる切子面を用いて十分に規定されている。
【0073】
図19−ナノカプセル化18AN
このナノ懸濁物ロットを、光子相関分光法(PCS)によりアッセイした。このナノ懸濁物ロットは、平均サイズ600nmを有し、150nm〜6μmの間の範囲である。この顕微鏡写真中の粒子は、サイズが250nmと500nmとの間の範囲である。その平滑な球状形態が原因で、これらの粒子は、MVL粒子から切除された単一内部チャンバと似ている。
【0074】
図20−MVL−NS(04AN)
この懸濁物中のナノ粒子は、平均330nmであり、300nm〜800nmの範囲であることをPCSにより測定した。この顕微鏡写真は、MVL粒子の内部チャンバ中の2つの小さい粒子(約300〜400nm)を示す(矢印により示す)。ナノ粒子はまた、MVLの外側の縁にも見出され得る。
【0075】
図21−MVL−NS(18AN)
これらの粒子を光子相関分光法(PCS)によりアッセイした。これらの粒子は、平均サイズ600nmを有し、150nm〜6μmの間の範囲である。この顕微鏡写真は、MVL粒子の内部チャンバ中の外側の縁にある2つの小さいナノ粒子を示す(矢印により示す)。これらは、サイズが約400nmである。
【0076】
(結果)
合わせたこれらの研究結果は、以下を示す:
(MVLナノカプセル化に対するナノ懸濁物粒径の効果)
・最高のカプセル化収量を、230nmサイズの粒子を含むナノ懸濁物を用いて得た。
・そのナノ懸濁物を50倍希釈および100倍希釈した場合、収量パーセントおよび薬物ローディングの減少が存在する。このことは、非カプセル化薬物が、ペレット中で測定されていることを示唆する。なぜなら、非カプセル化ナノ粒子の凝集およびペレット化、ならびにMVL粒子の外部表面への吸着は、より高濃度で起こる可能性が高いからである。
【0077】
(MVL粒子に対するPVPおよびTween(登録商標)の効果)
・Tween(登録商標)は、MVL粒子の差異を生じる。詳細には、0.005%を超える濃度でTween(登録商標)が存在すると、ナノ粒子の非存在下でさえも、MVL粒径およびリポクリットの減少が引きおこされる。
【0078】
(MVLカプセル化薬物の収量に対する種々の溶媒の効果)
・Forane(登録商標)141bは、脂質溶媒としてイソプロピルエーテルに代わる良い代用品である。1つの実験において、Forane(登録商標)141Bは、15%良好な収量を得た。
【0079】
(MVLカプセル化ナノ懸濁物の形態)
・ナノ粒子をMVL中にカプセル化した。
・図19におけるナノ懸濁物の球状の外観およびサイズを考慮すると、最小のナノ粒子のみが、MVLの内部において明らかに同定され得る。
・顕微鏡写真は、そのナノ粒子が、外側で、および内部チャンバ中にカプセル化されて、MVLと結合していることが見出され得ることを示す。
【0080】
(実施例9:MVLカプセル化ペルフェナジン溶液およびペルフェナジンナノ懸濁物のバイオアベイラビリティ)
本研究において、ペルフェナジンを、機械的手段によりナノ懸濁物として調製した。ペルフェナジンナノ懸濁物およびMVLカプセル化ペルフェナジン溶液のバイオアベイラビリティを、皮下投与の際にラットにおいて試験した。ペルフェナジンは、MVLカプセル化ペルフェナジン溶液に関して、ラット血清中に30日間存在した。血清濃度は、ペルフェナジンナノ懸濁物について2日間まで検出可能であり、ペルフェナジン溶液に関して24時間検出可能であった。MVL粒子からのペルフェナジンナノ懸濁物の徐放を、ヒト血漿において37℃にてインビトロで試験した。
【0081】
ほとんど可溶性がない薬物を、界面活性剤の存在下で薬物粒子のサイズを減少する(直径300〜800nm)ことにより、可溶化し得る。解離速度の増加は、その薬物粉末の表面をさらに増加することによって可能である。ペルフェナジン(抗精神病薬)は、水に非常に不溶性である。その薬物のバイオアベイラビリティを増加するために、ペルフェナジンナノ懸濁物を生成した。ナノ懸濁物を、MVL粒子の水性チャンバ中にカプセル化して、不溶性ペルフェナジンが、徐放の利点を伴って非経口経路を介して送達され得るようにした。酸性pHにて、ペルフェナジンは、水性媒体中に可溶性である。本実験を通して、「ペルフェナジン溶液」とは、15mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH4.0)中に可溶化されたペルフェナジンを指す。
【0082】
材料:DOPC(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPG(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール)、およびトリオレイン(1,2,3−トリオレオイルグリセロール)を、Avanti Polar Lipids Inc.(Alabaster,AL)から得た。コレステロールおよびクロロホルムを、Spectrum Chemical Manufacturing Corporation(Gardena,CA)から得た。ペルフェナジンを、Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO)から得た。
【0083】
ペルフェナジンナノ懸濁物:ペルフェナジンを、7.5%(w/v)スクロース、10mMリン酸緩衝液(pH7.3)、15mMグリシン、および0.05%(w/v)Tween(登録商標)20を含む溶液(261mOsm)中に、Polytronミキサー(Brinkman,PT3000)を使用して、濃度10mg/mLでホモジナイズした。その溶液を、混合しながら氷上で維持した。ペルフェナジン溶液を、20,000rpm(温度を制御するために、30秒間オン、30秒間オフ)で10サイクル;25,000rpm(30秒間オン、30秒間オフ)で30サイクル;25,000rpm(2分間オン、1分間オフ)で10サイクルの間混合した。
【0084】
この溶液を、圧力100〜300lbs.にて押出し器(Northern Lipids)を通して処理した。この溶液を、5.0μmポリカーボネートフィルター、1.0μmポリカーボネートフィルター、0.3μmポリカーボネートフィルターおよび0.1μmポリカーボネートフィルターに連続して通して押出した。生じた懸濁物の平均粒径を、レーザー散乱粒径分布分析器(Horiba LA−910,Horiba Instruments,Irvine,CA)を使用して測定した。ペルフェナジン濃度を、逆相C18カラム(Primesphere 250×4.6mm、5μm、Phenomenex)を使用し、38%の50mM酢酸塩(pH4)、52%のACN、10%のMeOHから構成される移動相を使用して、HPLCにて測定した。ペルフェナジンを、波長257nmにて検出した。
【0085】
MVLカプセル化ペルフェナジンナノ懸濁物:5mLのペルフェナジンナノ懸濁物を、2.2g/L Triolein、7.7g/Lのコレステロール、10.4g/LのDOPCおよび2.22g/LのDOPGをフォラン(CCl2FCH2)中に含む5mLの溶媒相と合わせた。ペルフェナジンナノ懸濁物を、一時に1mL添加し、そしてTKミキサー中で9000rpmにて8分間混合した。さらに、20mLのグルコース/リジン溶液(45mL水、1mLの2Mリジンおよび4mLの50%(w/v)グルコース)を添加し、そして4000rpmにて1分間分散させた。その溶液にN2を60分間流すことによって37℃にて溶媒を除去することによって、MVLを形成した。20mLの水を20分間隔および40分間隔で添加した。PBS(450mL生理食塩水、50mLの10mMリン酸緩衝液(pH8.0)溶液中で3000rpmにて10分間遠心分離することによって、粒子を回収した。粒子を、50%(w/v)懸濁物として同じ溶液中に再懸濁した。MVL粒子中のペルフェナジン濃度を、上記のようにHPLCを使用して測定した。
【0086】
MVLカプセル化ペルフェナジン溶液:その水相は、15mMのクエン酸ナトリウム緩衝液(pH4.0)中にペルフェナジン(2mg/mL)を含んだ。酸性pHにて、ペルフェナジンは、このクエン酸緩衝液中に可溶性である。等量(5mL)の水相と溶媒相とを、TKミキサー上で高速(9,000rpmにて8分間、その後、4,000rpmにて1分間)で混合して、油中水乳濁物を形成させた。この溶媒相は、クロロホルム中に溶解した、10.4mg/mL DOPC、2.1mg/mL DPPG、7.7mg/mLコレステロール、および2.2mg/mLトリオレインを含んだ。グルコース(32mg/mL)およびリジン(40mM)を含む20ミリリットルの水溶液を、この乳濁物に添加し、そして攪拌して(4,000rpmにて1分間)、この油中水乳濁物を溶媒小球へと分散させた。その溶液にN2を60分間流すこと(50L/分)によって37℃にてクロロホルムを除去することによって、MVLを形成した。100rpmで20分間にて、水浴中で懸濁物から溶媒を除去した。このMVL粒子を、600×gで10分間の遠心分離により回収し、そして生理食塩水(0.9%NaCl)中で2回洗浄した。MVL粒子を、50%懸濁物(w/v)として生理食塩水中に再懸濁した。平均粒子直径を、レーザー散乱粒径分布分析器にて測定した。形態的外観について光学顕微鏡下で粒子を観察した。MVL処方物中のペルフェナジン含量を、以下の寸法を備える逆相C18カラムにて、移動相(52%アセトニトリル、10%メタノール、38%酢酸塩緩衝液(pH4.0))を使用して測定した:4.6×250mm、5μm(Primesphere,Phenomenex)。
【0087】
インビトロ放出アッセイ:MVL粒子懸濁物をヒト血漿中に希釈して、最終10%(w/v)懸濁物にした。このMVL粒子懸濁物(0.5mL)を、ネジフタ付き2mLポリプロピレンチューブ(Eppendorf)中で、0.01%アジ化ナトリウム(Sigma,St.Louis,MO)を含む1.2mLのヒト血漿で希釈し、静置条件下で37℃に配置した。各サンプル中のペレット体積を測定した後に、計画したスケジュールに従って分析のためにサンプルを回収し、16,000×gで4分間の微小遠心分離機中での遠心分離によって、粒子ペレットを採取し、そしてアッセイするまで−20℃で凍結保存した。ペレット中のペルフェナジン内容物を、移動相(52%アセトニトリル、10%メタノール、38%酢酸塩緩衝液(pH4.0)を用いて抽出し、そして上記C18カラムを使用してHPLCにて分析した。結果を図22に示す。
【0088】
インビボ実験およびサンプル分析:ペルフェナジン溶液、ペルフェナジンナノ懸濁物、およびMVLカプセル化ペルフェナジン溶液を、雄性Sprague−Dawleyラット(Harlan Sprague Dawley)中に、1mL体積中、用量0.7mgで皮下注射した。ラットは、研究開始時に約350gであった。血清サンプル(100μL)を、15分、30分、1時間、4時間、24時間、48時間、5日、7日、14日、21日、および30日の時点で収集した。
【0089】
各100μL血清サンプルを、480μLの酢酸エチル/ヘキサン(2:1)溶液および8μLの1M NaOHに添加した。30秒間激しく混合した後、サンプルを、2000rpmで3分間遠心分離した。360μLの有機相を別のバイアルに取り出した。この抽出工程を反復し、そしてプールした720μLの有機相に、200μLの0.1M HClを添加した。これらのサンプルを混合し、そして上記のように遠心分離した。その有機相を廃棄し、そして8μLの6M NaOHおよび240μLのヘキサンを、その水相に添加した。これらのサンプルを混合し、そして遠心分離した。200μLの有機相のアリコートを収集した。窒素下でその有機溶媒をエバポレートした後、75μLの移動相(38%の50mM酢酸塩(pH4.0)、52%ACN、10%MeOH)を、各HPLCバイアルに添加し、そしてそれらのサンプルを、C18逆相カラム(5μm、250×4.6mm)にてペルフェナジン含量について分析した。
【0090】
結果:ペルフェナジンナノ懸濁物を、機械的ホモジナイゼーション、およびその後の圧力下でポリカーボネートフィルター勾配を通す押出しによって、調製した。生じた懸濁物の平均粒径は、レーザー散乱粒径分布分析器を使用して、約380nmとして決定された。ペルフェナジンナノ懸濁物を、この方法にて記載されるようにMVL粒子の水性チャンバ中にカプセル化した。
【0091】
溶液形態およびナノ懸濁物形態の両方でのカプセル化ペルフェナジンのヒト血漿中への放出速度を、インビトロアッセイを使用してMVL粒子について決定した。時点は、0.01%アジ化ナトリウムおよび0.5mLサンプル懸濁物とともに1.2mLのヒト血漿を含む2mLポリプロピレンチューブを使用して設定し、静置条件下で37℃に配置した。0時点でMVL粒子により保持されるペルフェナジンパーセントに対する時間の関数としてのMVL粒子により保持されるペルフェナジンパーセントは、30日間にわたってカプセル化したペルフェナジンの徐放を示す(図22)。MVL粒子を含むペルフェナジン溶液およびナノ懸濁物の両方において、放出速度は、同等である。
【0092】
ペルフェナジンナノ懸濁物およびMVLカプセル化ペルフェナジン溶液についての経時的なペルフェナジン血清濃度の比較評価を、Harlan Sprague Dawley正常雄ラットにおいて実行した。用量(0.7mg)を、右側の後肢に皮下的に注入した。各研究について、これらのラットを使用した。注入体積を、1mLにて一定に維持した。
【0093】
MVLカプセル化ペルフェナジン溶液を投与した場合、検出可能なペルフェナジンレベルが、ラット血清中で30日間存在した。同様のペルフェナジン用量をナノ懸濁物として投与した場合、血清濃度は、2日間まで検出可能であった。同じ用量のペルフェナジン溶液を投与した場合、血清濃度は、24時間以内にピークに達し、基礎レベルに戻った(図23)。
【0094】
以下の表は、ラットにおけるペルフェナジンの薬物動力学的パラメーターを示す:
【0095】
【表8】
所定の用量にて、MVLカプセル化ペルフェナジンについてのCmaxは、ペルフェナジン溶液についてのCmaxよりもより低い。MVLカプセル化ペルフェナジン溶液は、徐放薬物送達の特徴を示す(すなわち、Cmaxの減少および平均レジデント時間の増大)。用量投与に際して変化するラットの行動は、これらの結果と非常に一致する。ペルフェナジンは抗精神病薬であり、そして鎮静剤として機能する。ペルフェナジン溶液を投与したラットは完全に不動であり、ペルフェナジンナノ懸濁物またはMVLカプセル化ペルフェナジン溶液の用量が同じである場合、動物の行動において顕著な変化は全く示さなかった。
【0096】
これらの局面および他の局面は、添付の図面を参照してここで詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【0097】
【図1】図1は、均質化の前の親グリベンクラミド懸濁物についての、粒子サイズ分布のレーザー回折法ダイアグラムを示す。
【図2】図2は、グリベンクラミドナノ懸濁物についての、粒子サイズ分布の光子相関分光学ダイアグラムを示す。
【図3】図3は、均質化の前の親ニフェジピン懸濁物についての、粒子サイズ分布のレーザー回折法ダイアグラムを示す。
【図4】図4は、ニフェジピンナノ懸濁物についての、粒子サイズ分布の光子相関分光学ダイアグラムを示す。
【図5】図5は、多小胞リポソームにカプセル化されたグリベンクラミドナノ懸濁物の3つのバッチについての、カプセル化されたグリベンクラミドのパーセントおよびカプセル化されていないグリベンクラミドのパーセントを示す。
【図6】図6は、多小胞リポソームにカプセル化されたグリベンクラミドナノ懸濁物の3つのバッチについての、カプセル化されたグリベンクラミドのパーセントおよびカプセル化されていないグリベンクラミドのパーセントを示す。
【図7】図7は、多小胞リポソームにカプセル化されたグリベンクラミドナノ懸濁物の3つのバッチについての、ローディングパーセントを示す。
【図8】図8は、多小胞リポソームにカプセル化されたグリベンクラミドナノ懸濁物の3つのバッチについての、パックされた粒子容量(リポクリット(lipocrit))パーセントを示す。
【図9】図9は、ブランク多小胞リポソームの顕微鏡写真を示す。
【図10】図10は、第1の水相に5%無水デキストロース、Tween(登録商標)80、およびポリビニルピロリドン(PVP)を含む多小胞リポソームの顕微鏡写真を示す。
【図11】図11は、多小胞リポソーム粒子サイズに対するTween(登録商標)80およびPVPの効果の比較を示す。
【図12】図12は、リポクリットパーセントに対するTween(登録商標)80およびPVPの効果の比較を示す。
【図13】図13は、種々の溶媒を使用する多小胞リポソームナノ懸濁物(MVL−NS)の比較を示す。
【図14】図14は、Forane(登録商標)141Bから構成される多小胞リポソームの顕微鏡写真を示す。
【図15】図15は、Forane(登録商標)141Bから構成されるMVL−NSの顕微鏡写真を示す。
【図16】図16は、イソプロピルエステルから構成されるMVL−NSの顕微鏡写真を示す。
【図17】図17は、1,1,1−トリクロロエタンから構成されるMVL−NSの顕微鏡写真を示す。
【図18】図18は、ブランク多小胞リポソームの顕微鏡写真(幅=12.5μm)を示す。
【図19】図19は、ナノ懸濁物(平均粒子サイズ=600nm)の顕微鏡写真(幅=3.3μm)を示す。
【図20】図20は、ナノ懸濁物(平均粒子サイズ=360nm)をカプセル化する多小胞リポソームの顕微鏡写真(幅=4.6μm)を示す。
【図21】図21は、ナノ懸濁物(平均粒子サイズ=600nm)をカプセル化する多小胞リポソームの顕微鏡写真(幅=7.8μm)を示す。
【図22】図22は、ペルフェナジン溶液をカプセル化する多小胞リポソーム、およびペルフェナジンナノ懸濁物をカプセル化する多小胞リポソームの、インビトロでの放出速度を示す。
【図23】図23は、ペルフェナジン溶液、ペルフェナジンナノ懸濁物、およびペルフェナジン溶液をカプセル化した多小胞リポソームの、薬物動態学比較を示す。
Claims (67)
- 少なくとも1つの膜を境界とする少なくとも1つのチャンバ中に分散された少なくとも1つの疎水性薬剤を含むリポソーム。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項1に記載のリポソーム。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項2に記載のリポソーム。
- 前記ナノ粒子が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項2に記載のリポソーム。
- 少なくとも1つの膜を境界とする少なくとも1つのチャンバ中に分散された少なくとも1つの疎水性薬剤を含む、多小胞リポソーム。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項5に記載の多小胞リポソーム。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項6に記載の多小胞リポソーム。
- 前記ナノ粒子が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項6に記載の多小胞リポソーム。
- 少なくとも1つの膜を境界とする少なくとも1つの内部チャンバ中に分散された少なくとも1つの疎水性薬剤を含む、ミクロスフェア。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項9に記載のミクロスフェア。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項10に記載のミクロスフェア。
- 前記ナノ粒子が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項10に記載のミクロスフェア。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、前記少なくとも1つの膜中にさらに存在している、請求項1に記載のリポソーム。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、前記少なくとも1つの膜中にさらに存在している、請求項5に記載の多小胞リポソーム。
- 前記少なくとも1つの膜が、少なくとも1つの二分子層中の少なくとも1つの脂質および少なくとも1つのポリマーにより形成される、請求項1に記載のリポソーム。
- 前記少なくとも1つの膜が、少なくとも1つの二分子層中の少なくとも1つの脂質および少なくとも1つのポリマーにより形成される、請求項5に記載の多小胞リポソーム。
- 複数の疎水性薬剤が、少なくとも1つのチャンバのうちの同一のチャンバ中に存在する、請求項5に記載の多小胞リポソーム。
- 前記複数の疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項17に記載の多小胞リポソーム。
- 前記ナノ粒子が、少なくとも1つのナノ懸濁物中にある、請求項18に記載の多小胞リポソーム。
- 前記ナノ粒子が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項18に記載の多小胞リポソーム。
- 前記複数の疎水性薬剤が、単一のナノ懸濁物中のナノ粒子である、請求項19に記載の多小胞リポソーム。
- 前記ナノ粒子が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項21に記載の多小胞リポソーム。
- 複数の疎水性薬剤が、少なくとも2つの異なる前記チャンバ中に存在している、請求項5に記載の多小胞リポソーム。
- 前記複数の疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項23に記載の多小胞リポソーム。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項24に記載の多小胞リポソーム。
- 前記ナノ粒子が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項24に記載の多小胞リポソーム。
- 少なくとも1つの膜を境界とする少なくとも1つのチャンバ中に分散された少なくとも1つの疎水性薬剤を含む少なくとも1つのリポソーム、および薬学的に受容可能な懸濁剤を含む、組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項27に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子は、ナノ懸濁物中にある、請求項28に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項28に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ペルフェナジンであり、そして前記薬学的に受容可能な懸濁剤が、実質的に等張性である、請求項28に記載の組成物。
- 少なくとも1つの膜を境界とする少なくとも1つのチャンバ中に分散された少なくとも1つの疎水性薬剤を含む少なくとも1つの多小胞リポソーム、および薬学的に受容可能な懸濁剤を含む組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項32に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項33に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求33に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ペルフェナジンであり、そして前記薬学的に受容可能な懸濁剤が、実質的に等張性である、請求項33に記載の組成物。
- 少なくとも1つの膜を境界とする少なくとも1つの内部チャンバ中に分散された少なくとも1つの疎水性薬剤を含む少なくとも1つのミクロスフェアを含む組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項37に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項38に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求38に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ペルフェナジンであり、そして前記薬学的に受容可能な懸濁剤が、実質的に等張性である、請求項38に記載の組成物。
- 生存生物への少なくとも1つの疎水性薬剤の持続性放出のための方法であって、該生存生物に、少なくとも1つのリポソームチャンバ内に位置する少なくとも1つの疎水性薬剤を含む少なくとも1つのリポソームを投与することを包含する、方法。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項42に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項43に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項43に記載の方法。
- 生存生物への少なくとも1つの疎水性薬剤の持続性放出のための方法であって、該生存生物に、少なくとも1つの多小胞リポソームチャンバ内に位置する少なくとも1つの疎水性薬剤を含む少なくとも1つの多小胞リポソームを投与することを包含する、方法。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項46に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項47に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項47に記載の方法。
- 生存生物への少なくとも1つの疎水性薬剤の持続性放出のための方法であって、該生存生物に、少なくとも1つのミクロスフェアチャンバ内に位置する少なくとも1つの疎水性薬剤を含む少なくとも1つのミクロスフェアを投与することを包含する、方法。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、ナノ粒子である、請求項50に記載の方法。
- 前記ナノ粒子が、ナノ懸濁物中にある、請求項51に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの疎水性薬剤が、約1nm〜約1ミクロンの範囲のサイズを有する、請求項51に記載の方法。
- リポソームを調製するための方法であって、該リポソームの水相として疎水性薬剤ナノ懸濁物を使用する工程を包含する、方法。
- 多小胞リポソームを調製するための方法であって、二重エマルジョンプロセスの第1の水相として少なくとも1つの疎水性薬剤のナノ懸濁物を使用する工程を包含する、方法。
- 少なくとも2つの異なる前記疎水性薬剤のナノ懸濁物が、第1の水相として連続的に使用され、それにより各薬剤が、別々のチャンバにカプセル化される、請求項55に記載の方法。
- ミクロスフェアを調製するための方法であって、該ミクロスフェアの水相として疎水性薬剤のナノ懸濁物を使用する工程を包含する、方法。
- リポソームを調製するための方法であって、該リポソームの水性成分として少なくとも1つの疎水性薬剤のナノ懸濁物を使用する工程を包含する、方法。
- 多小胞リポソームを調製するための方法であって、該多小胞リポソームの第1の水性成分として、少なくとも1つの疎水性薬剤ナノ懸濁物を使用する工程を包含する、方法。
- ミクロスフェアを調製するための方法であって、該ミクロスフェアの水性成分として少なくとも1つの疎水性薬剤ナノ懸濁物を使用する工程を包含する、方法。
- リポソームの水相として少なくとも1つのナノ懸濁物を使用する工程を包含する方法により製造されたリポソーム。
- ミクロスフェアの水相として少なくとも1つのナノ懸濁物を使用する工程を包含する方法により製造されたミクロスフェア。
- 少なくとも1つの疎水性薬剤を、生存生物に送達するための方法であって、リポソーム中にカプセル化された少なくとも1つのナノ粒子を含む組成物を、該生存生物に注射する工程を包含する、方法。
- 少なくとも1つの疎水性薬剤を、生存生物に送達するための方法であって、多小胞リポソーム中にカプセル化された少なくとも1つのナノ粒子を含む組成物を、該生存生物に注射する工程を包含する、方法。
- 少なくとも1つの疎水性薬剤を、生存生物に送達するための方法であって、ミクロスフェア中にカプセル化された少なくとも1つのナノ粒子を含む組成物を、該生存生物に注射する工程を包含する、方法。
- 少なくとも1つの疎水性薬剤を、生存生物に送達するための方法であって、噴霧器、計量用量吸入器、スプレー瓶、および気管内チューブからなる群から選択される吸入デバイスを介して、リポソーム中にカプセル化された少なくとも1つのナノ粒子を、該生存生物に投与する工程を包含する、方法。
- 少なくとも1つの疎水性薬剤を、生存生物に送達するための方法であって、噴霧器、計量用量吸入器、スプレー瓶、および気管内チューブからなる群から選択される吸入デバイスを介して、ミクロスフェア中にカプセル化された少なくとも1つのナノ粒子を、該生存生物に投与する工程を包含する、方法。
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