-
Gebiet der Erfindung
-
Die Erfindung betrifft eine neue
therapeutische Verwendung für
Levobupivacain oder (S)-1-Butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamid und
diese Verbindung enthaltende neue Zubereitungen.
-
Hintergrund der Erfindung
-
Razemisches Bupivacain stellt ein
wirksames, lokales Langzeit-Anästhetikum
dar, das als epidurales Mittel verabreicht werden kann. Jedoch wirkt razemisches
Bupivacain kardiotoxisch und weist dämpfende elektrophysiologische
und mechanische Wirkungen auf das Herz auf. Es ist daher bei herzgeschädigten Patienten
mit Vorsicht einzusetzen. Die Anwendung hoher Dosen und hoher Konzentrationen
ist kontraindiziert.
-
Insbesondere hat Bupivacain den Tod
einer Anzahl von Patienten hervorgerufen, einschließlich bei
gebärenden
Frauen und bei Verwendung bei der Bier-Blocktechnik. Obgleich nur
relativ wenige Todesfälle
auftraten, haben die Bedenken ausgereicht, um die Verwendung von
0,75% Bupivacain bei der Geburtshilfe zu stoppen und die Verwendung
von Bupivacain beim Bier-Block zu unterbinden.
-
Ferner ist bekannt, dass Bupivacain
aufgrund seiner direkten Einwirkung auf das Nervensystem in höheren Dosen
unerwünschte
Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) ausübt, die prima
facie mit seiner anästhetischen
Wirkung in Verbindung stehen. Tatsächlich stellt das Auftreten
von ZNS-Nebenwirkungen
einen der Hauptfaktoren dar, die die Verwendung dieses Arzneistoffes
in der normalen klinischen Praxis unter Anwendung von Techniken,
wie lokale Infiltration, Leitungsanästhesie, Umspritzungsanästhesie,
epidurale und spinale Anästhesie,
begrenzen.
-
Es finden sich Hinweise darauf, dass
Levobupivacain weniger kardiotoxisch wirkt als Dextrobupivacain
und razemisches Bupivacain; vergl. beispielsweise Vanhoutte et al.,
Br. J. Pharmacol., Bd. 103 (1991), S. 1275–1281; und Denson et al., Regional
Anaesthesia, Bd. 17 (1992), S. 311–316. Jedoch beruhen diese
Berichte auf in vitro-Arbeiten und lassen sich nicht notwendigerweise
auf Säugetiere
und sicher nicht auf den Menschen extrapolieren.
-
Die effektive Anwendungsmöglichkeit
von Levobupivacain beim Menschen (in vivo) wurde erstmals in folgenden
Druckschriften dargelegt: WO-A-9510276, WO-A-9510277 und Gristwood et al., Exp. Opin.
Invest. Drugs, Bd. 3 (11)(1994), S. 1209– 1212. Die letztgenannten
Druckschriften weisen auf die mögliche
Verwendbarkeit von Levobupivacain in der Geburtshilfe hin, und zwar
zumindest teilweise wegen seiner verringerten ZNS-Nebenwirkungen.
-
Gristwood et al. führen aus,
dass Bupivacain "ein günstiges
Verhältnis
von sensorischer zu motorischer Blockade hat. Dieses Verhältnis ist
besonders wichtig für
die Anwendung in der Geburtshilfe, da sie einen entsprechenden sensorischen
Block gewährleistet
und den Frauen die Teilnahme am Geburtsvorgang bei Bewusstsein ermöglicht".
Gristwood et al. berichten dann über
Vergleichsversuche mit Bupivacain und Levobupivacain und ziehen
den Schluss, dass "eine vorläufige
Analyse der Daten darauf schließen
lässt,
dass in Bezug auf den sensorischen Block Levobupivacain eine vergleichbare
Wirkung wie Bupivacain ausübt,
wobei die Dauer des sensorischen Blocks für 0,25% Levobupivacain ähnlich wie bei
0,25 Bupivacain ist".
-
WO-A-9500148 führt aus, dass Ropivacain-Salze
einen sensorischen Block und eine "minimale motorische Blockade"
bewirken. Es wird darauf hingewiesen, dass dieser Effekt wünschenswert ist,
da eine verminderte motorische Blockade (im Vergleich zu Bupivacain)
es dem Patienten ermöglicht, bald
nach der Operation beispielsweise die Beine wieder zu bewegen.
-
Selbstverständlich besteht bei zahlreichen intensiveren
chirurgischen Maßnahmen,
bei denen ein tiefer Block (Anästhesie)
erforderlich ist, die Notwendigkeit, große Mengen und Volumina Anästhetikum
zu verabreichen, wo dann die Sicherheit einen Hauptgesichtspunkt
darstellt. Obgleich razemisches Bupivacain ein wirksames Langzeitanästhetikum darstellt,
können
hohe Dosen toxisch sein. Ferner stellt die Sicherheit einen kritischen
Gesichtspunkt dar, insbesondere bei Verabreichung einer Bolus-Injektion,
wo eine echte Gefahr besteht, den Arzneistoff versehentlich auf
der falschen Seite zu verabreichen. Beispielsweise besteht die Gefahr
einer intravaskulären
Injektion bei bauchchirurgischer, Brachialplexus- und Ischias-Femoralnerv-Anästhesie.
-
Zusammenfassende Darstellung
der Erfindung
-
Die Erfindung basiert auf zwei überraschenden
Feststellungen. Die erste Feststellung besteht darin, dass eine
hohe Dosis von Bupivacain bei Schafen tödlich sein kann, während es
die gleiche Dosis an Levobupivacain nicht ist. Es ist daher möglich, wesentlich
höhere
Mengen an Levobupivacain in sicherer Weise zu verabreichen. Ohne
Festlegung auf eine Theorie kann dies darauf zurückzuführen sein, dass aufgrund der
Tatsache, dass eine bestimmte Dosis an Levobupivacain im Vergleich
zur gleichen Dosis des Razemats eine wesentlich längere Zeitspanne
zur Erreichung des Tmax-Werts benötigt, eine
höhere
Dosis an Levobupivacain, die eine Anästhesie bewirkt, in sicherer
Weise verabreicht werden kann.
-
Die zweite Feststellung besteht darin,
dass Levobupivacain sich in der Handhabung anders verhält als Bupivacain.
Dies zeigt sich in einer rascheren Plasma-Clearancerate innerhalb
von 0 bis 4 Stunden nach der Verabreichung. Daher wird bei großer Chirurgie,
wo eine fehlerhafte Injektion erfolgen kann, die Gefahr einer Schädigung des
Patienten aufgrund einer rascheren Clearance in der problematischen Phase
vermindert.
-
Erfindungsgemäß wird Levobupivacain als Anästhetikum
bei der großen
Chirurgie in einer Menge verabreicht, die bei Bupivacain durch Injektion nicht
bedenkenlos eingesetzt werden konnte, z. B. mindestens 200 mg, häufig mindestens
225 mg und möglicherweise
sogar mehr als 250 mg, z. B. bis zu 300 mg. Ein neuartiges Einheitsdosierungs-
oder Abgabesystem, z. B. eine Spritze, kann eine derartige Menge
des Arzneistoffes enthalten. In Bezug auf die Menge des verabreichten
Arzneistoffes kann diese Dosis mindestens etwa 3 mg/kg betragen.
-
Beschreibung der Erfindung
-
Es gibt verschiedene Ausführungsformen der
großen
Chirurgie, bei denen Levobupivacain in sicherer Weise erfindungsgemäß verwendet
werden kann (wobei bekannte Anwendungsmöglichkeiten ausgeschlossen
sind). Hierzu gehören
die große
orthopädische
und abdominale Chirurgie, die Schulter- und Gesichtschirurgie sowie
die Analgesie bei plastischen Maßnahmen und Maßnahmen
gegen Verbrennungen. Zu typischen Blöcken gehören der brachiale Plexus-Block,
der axillare, supraklavikuläre
Block oder Interscalenus-Block. Diese Verfahren sind von dem Wunsch
oder der Notwendigkeit nach einem tiefen sensorischen Block und
einem angemessenen motorischen Block geprägt.
-
Im erfindungsgemäßen Verfahren kann Levobupivacain
in Lösung
für Infusions-
oder Injektionszwecke oder zur Verabreichung nach beliebigen herkömmlichen
Maßnahmen
zur Erzielung eines Nerven- oder Feldblocks bzw. einer lokalen Infiltration bereitgestellt
werden. Zusätzlich
zu anästhetischen Blöcken, die
herkömmlicherweise
durch das Razemat erreicht werden, kann sich Levobupivacain als wertvoll
bei der Bereitstellung von Blöcken
in Bereichen erweisen, wo die Gefahr einer systemischen Belastung
mit dem Arzneistoff und somit von ZNS-Nebenwirkungen besonders hoch ist. Zu
Beispielen hierfür
gehören
offene Wunden und Gefäßbereiche,
z. B. Interkostalblöcke
für die
letztgenannten Bereiche.
-
Zumindest für chirurgische Maßnahmen
an den oberen Gliedmaßen
kann eine Infusion in den Körper
nahe der Basis der Gliedmaße
zweckmäßig sein.
Ein regionaler oder Plexus-Block kann ebenfalls herangezogen werden.
-
Die Verabreichung von Levobupivacain
kann kontinuierlich oder durch Gabe eines Bolus erfolgen. Dies kann
unter Verwendung einer herkömmlichen Vorrichtung
erfolgen, z. B. mit einer Einrichtung, um beim Patienten eine Infusion
durchzuführen.
Die Verabreichung kann auch durch Infiltration erfolgen.
-
Die zu verabreichende Konzentration
an Levobupivacain entspricht der herkömmlicherweise für den razemischen
Arzneistoff eingesetzten Konzentration, z.
-
B. 0,5% (Gew./Vol.). Jedoch liegt
die Konzentration typischerweise darüber, z. B. bei mindestens 0,75%
(Gew./Vol.) und kann bis zu 2% (Gew./Vol.) betragen. Somit kann
die Konzentration an Levobupivacain im Bereich von 0,8 bis 1,5% (Gew./Vol.)
liegen. Sie kann beispielsweise 1, 1,25 oder 1,5% (Gew./Vol.) betragen.
-
In bestimmten Fällen kann es bevorzugt sein,
nicht mehr als 0,5% (Gew./Vol.) Levobupivacain zu verwenden. Diese
Konzentration ergibt einen geringeren motorischen Block als eine
höhere
Konzentration oder die gleiche Konzentration des Razemats bei epiduraler
Verabreichung, z. B. für
chirurgische Eingriffe an den unteren Gliedmaßen. Jedoch kann eine höhere Konzentration
die Tiefe und die Dauer des sensorischen Blocks verstärken.
-
Levobupivacain weist bei spinaler
Verabreichung gegenüber
Lignocain (entweder einfache oder hyperbarische Zubereitungen) Vorteile
in Bezug auf eine verringerte Neurotoxizität auf. Lignocain muss typischerweise
in einer Konzentration von 2 bis 5% verabreicht werden. Razemisches
Bupivacain wird für
die spinale Verabreichung nicht in breitem Umfang eingesetzt.
-
Die Lösung kann typischerweise in
Dosiseinheiten von 1 bis 15 ml und vorzugsweise von etwa 10 ml zubereitet
werden. Jedoch können
die Dosiseinheiten auch größer sein,
z. B. bis zu 40 ml oder mehr, z. B. bei Nervenblöcken oder bei lokaler Infiltration. Die
Dosiseinheiten können
in Form von Ampullen aus beliebigen geeigneten Materialien, z. B.
aus Glas oder aus einem entsprechenden undurchlässigen Kunststoffmaterial,
bestehen. Dosiseinheiten mit mindestens 200 mg Levobupivacain sind
neu und können
direkt verwendet werden. Die verabreichte Menge kann 3 bis 5 mg/kg
betragen.
-
Die Verabreichung von Levobupivacain über Konzentrationsbereiche,
einschließlich
der Bereiche, die derzeit für
den razemischen Arzneistoff herangezogen werden, und die vorstehend
beschriebenen höheren
Konzentrationen, kann im Vergleich zur derzeitigen Situation über erheblich
längere
Zeiträume hinweg
vorgenommen werden, was ebenfalls eine Folge der bei. Levobupivacain
in geringerem Umfang auftretenden ZNS-Nebenwirkungen ist. Beispielsweise
kann Levobupivacain einem Patienten in sicherer Weise mindestens
24 Stunden und häufig
bis zu 72 Stunden und sogar für
Zeitspannen bis zu 1 Woche oder 2 Wochen oder mehr verabreicht werden. Selbstverständlich kann
die Verabreichung auch für ähnliche
Zeitspannen, wie sie bereits beim razemischen Arzneistoff vorgenommen
werden, z. B. zwischen 3 und 6 Stunden, erfolgen.
-
Gegebenenfalls kann Levobupivacain
zusammen mit einem anderen Arzneistoff verabreicht werden, z. B.
mit Fentanyl; vgl. PCT/GB98/00658.
-
Beim erfindungsgemäß verwendeten
Levobupivacain handelt es sich vorzugsweise um eine Substanz, die
im wesentlichen frei von Dextrobupivacain ist und insbesondere einen
enantiomeren Überschuss
in Bezug auf Dextrobupivacain von mindestens 90% und ganz besonders
von mindestens 99% aufweist. In der gesamten Beschreibung umfasst
der Hinweis auf Bupivacain und seine Enantiomeren auch die pharmazeutisch
verträglichen
Salze davon.
-
Die nachfolgenden Studien stellen
die Grundlage für
die vorliegende Erfindung dar.
-
Studie 1
-
Die elektrokardiologischen Wirkungen
von Bupivacain und Levobupivacain wurden bei zwei Gruppen von vorher
mit Instrumenten versehenen, erwachsenen Schafen, die bei Bewusstsein
waren, verglichen. Zwei Herden von 7 Tieren erhielten über eine
Zeitspanne von 1 Minute eine Infusion von 6,25, 12,5, 18,75, 25
und 37,5 mg Levobupivacain und 12,5, 25 und 37,5 mg Bupivacain oder über eine
Zeitspanne von 3 Minuten 37,5, 50, 75, 100, 150 und 200 mg Levobupivacain
und 37,5, 75, 100, 150 und 200 mg Bupivacain. Beide Arzneistoffe
zeigten in Dosen von 75 mg keine signifikante elektrokardiologische Wirkung.
Beide Arzneistoffe riefen in konvulsiven Dosen (75 mg Bupivacain,
100 mg Levobupivacain) ventrikuläre
Arrhythmien hervor; jedoch bestand bei Levobupivacain eine höhere Toxizitätsschwelle.
Erheblich weniger sowie weniger schädliche ventrikuläre Arrhythmien
wurden mit Levobupivacain hervorgerufen, verglichen mit den gleichen
Dosen an Bupivacain. 3 Tiere starben innerhalb von 10 Minuten bei Gabe
von 150, 150 bzw. 200 mg Bupivacain aufgrund des plötzlichen
Einsetzens von ventrikulärer
Tachykardie und einer daraus resultierenden ventrikulären Fibrillation.
Von den Tieren, die bei einer früheren
Gelegenheit die gleiche Dosis an Levobupivacain erhalten hatten,
starb eines, wobei die dabei auftretenden Arrhythmien automatisch
zum Sinusrhythmus zurückkehrten.
Diese Ergebnisse belegen, dass Bupivacain bei Schafen im Bewusstseinszustand
von Natur aus stärker
arrhythmogen als Levobupivacain wirkt. Da für Levobupivacain eine mindestens
gleichwertige neurale Blockade wie für Bupivacain angegeben wird,
zeigt es einen höheren
klinischen Sicherheitsbereich.
-
1 und 2 der beigefügten Zeichnung zeigen die Basislinien-Aufzeichnung
des EKG (links), der Veränderung
des S-T-Segments (Mitte) und der multiformen, ventrikulären Tachykardie
(rechts) nach intravenöser
Infusion (40 ml, 3 min) von 100 mg Bupivacain und anschließend von
200 mg Levobupivacain beim gleichen Schaf.
-
Bupivacain rief eine stärkere Arrhythmie
hervor und erwies sich in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Arrhythmie
als 3-fach stärker.
-
Studie 2
-
Reiz et al., Acta Anaesthesiol. Scand.,
Bd. 33 (1989) S. 93–98,
berichten, dass die in vivo-Kardiotoxizität von Lokalanästhetika
ohne Beeinträchtigung durch
zentrale Mechanismen in einem hochgradig reproduzierbaren Modell
(mit Pentobarbital betäubte Schweine)
bewertet werden kann, wobei der Arzneistoff direkt in eine Koronararterie
injiziert wird. Bei Injektion von Lokalanästhetika in die linke vordere
absteigende Arterie (LAD) kommt es übereinstimmend zum Tod durch
ventrikuläre
Fibrillation (VF). Das Ziel dieser Untersuchung bestand darin, die
letale Dosis der Lokalanästhetika
Levobupivacain (L), Bupivacain (B) und Ropivacain (R) festzustellen
sowie ihre jeweiligen Wirkungen auf den QRS-Intervall des präkordialen
EKG zu vergleichen. Es wurde gezeigt, dass eine Verlängerung
des QRS-Werts in starkem Maße mit
der in vitro-Kardiotoxizität
von Bupivacain und Lidocain korreliert (Reiz et al., a.a.O.).
-
Insgesamt 27 Tiere wurden willkürlich eingeteilt
und erhielten eine Injektion von L, B oder R in die LAD. Die Versuchsdurchführung erfolgte
als Blindversuch. Sämtliche
Berechnungen und Ausschlussmaßnahmen
wurden vor Bekanntgabe der Behandlung durchgeführt. Die Dosen der einzelnen
Mittel betrugen 0,375, 0,75, 1,5, 3,0, 4,0 mg und dergl., wobei Erhöhungen von
1 mg bis zum Eintritt des Todes vorgenommen wurden. Die einzelnen
Dosen wurden in einem Volumen von 3 ml plus dem Totraum des Katheters
(1,2 ml) zubereitet und innerhalb von 10 Sekunden injiziert. Die
Zeitspanne zwischen den Dosen betrug 5 Minuten oder mehr, wenn das
EKG, der Blutdruck oder die Herzfrequenz nicht auf die vor der Injektion
gegebenen Kontrollwerte zurückkehrten.
Ein vollständiges
EKG mit 12 Ableitungen wurde für
die spätere
Analyse auf einer optischen Platte aufgezeichnet. Die statistische
Analyse erfolgte durch ANOVA, den Dannett-, und den Mann-Whitney-U-Test.
Eine Leistungsanalyse ("power analysis") wurde durchgeführt (0,85
bis 1,00).
-
Ein Tier starb an Myokardinfarkt
nach einer akuten Embolie in der LAD. Von den restlichen 26 Tieren
wurde bei 6 Tieren eine Injektion in die rechte koronare Arterie
(RCA) im Anschluss an eine unentdeckte Umkehr des radiologischen
Bildes während der
koronaren Arterienkatheterisierung festgestellt. Von den Tieren
mit Injektion in die LAD erhielten 7 L, 7 B und 6 R. Sämtliche
Todesfälle
im Anschluss an eine LAD-Injektion erfolgten durch VF. Die Todesfälle im Anschluss
an RCA-Injektion erfolgten durch A-V-Dissoziation. Die letalen Dosen
von L (Median 8 mg, Bereich 7– 9
mg) und R (Median 8 mg, Bereich 4–10 mg) waren signifikant höher (p<0,01 bzw. 0,05) als
die von Bupivacain (Median 5 mg, Bereich 4–6 mg). Die Todesfälle nach
RCA-Injektion lagen innerhalb der gleichen Dosisbereiche und bewirkten
keine Veränderung
des Unterschieds zwischen den Arzneistoffen. Die QRS-Verlängerung
wurde für
die einzelnen Arzneistoffe gegen die logarithmische Dosis aufgetragen.
Für B und
R kam es zu identischen Ergebnissen, wie sie früher im gleichen Modell erzielt
wurden. Im Gegensatz zu L und B rief R eine nicht mehr als 100%ige
(etwa 60 msec) QRS-Verlängerung
hervor (bei der Dosis von 6 mg). Um das gleiche Maß an QRS-Verlängerung
zu erreichen, musste L in einer wesentlich höheren Dosis als B gegeben werden.
Die Differenz betrug 25% bei 40 msec QRS-Verlängerung und 47% bei 90 msec
QRS-Verlängerung.
Die Differenz zwischen L und R bei einer Verlängerung von 50 msec war nicht
signifikant.
-
Diese Untersuchung zeigte, dass die
letalen Dosis von L und R etwa 50% über der entsprechenden Dosis
von B lagen unabhängig
davon, ob die Arzneistoffe in die LAD oder die RCA unter Herbeiführung des
Todes durch VF oder A-V-Dissoziation injiziert wurden. Eine ähnliche
Differenz zwischen den Arzneistoffen wurde für Dosen, die eine vergleichbare
QRS-Verlängerung
bewirken, beobachtet.
-
Studie 3
-
In dieser Studie wurde die Wirksamkeit,
Sicherheit und Pharmakokinetik von 0,75% Levobupivacain mit 0,75%
Bupivacain bei 58 Patienten mit großer Bauchchirurgie unter epiduraler
Anästhesie verglichen.
Obgleich 0,75% Bupivacain in einigen Situationen (Geburtshilfe)
nicht mehr verwendet wird und Konzentrationen von 0,5% üblicherweise
für die Chirurgie
an den unteren Extremitäten
angemessen sind, wird 0,75% für
die Bauchchirurgie aufgrund der Verstärkung der motorischen Blockade
bevorzugt. Das Einsetzen der sensorischen Anästhesie bis zu T10 (Mittelwert
~ 15 Minuten), die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blockhöhe (T5,
25–30
min) und die abdominale Muskelrelaxation (RAM-Bewertung 3–5) waren
bei den Gruppen gleichwertig. Die Dauer der gesamten sensorischen
Anästhesie
war bei 0,75% Levobupivacain statistisch länger (Levobupivacain: 551 min,
razemisches Bupivacain: 506 min). Dies zeigt, dass die Verbesserung
der Sicherheit aufgrund der vergleichbaren klinischen Wirksamkeit hochgradig
relevant ist.
-
Studie 4
-
Die Kontraktion von Myozyten sowie
von aus Meerschweinchen-Ventrikel isoliertem Papillarmuskel und
aus dem rechten humanen Vorhofanhang isolierten Kammmuskel wurde
gemessen.
-
Mykozyten wurden durch ein enzymatisches Verdauungsverfahren
aus dem linken Ventrikel von Meerschweinchen isoliert und in einer
Kammer auf den Objekttisch eines umgekehrten Mikroskops gelegt.
Die Zellen wurden mit Krebs-Henseleit-Puffer (KHB)
bei 30°C
superperfundiert und einer Feldstimulation mit 1,0 Hz unterzogen.
Die Zellverkürzung wurde
mit einer Videokamera und einem Kantenerfassungssystem gemessen.
Papillar- und Kammmuskel wurden in KHB von 37°C gelegt und einer Feldstimulation
mit 1,0 Hz unterzogen. Die isometrische Spannung wurde bei der maximal
entwickelten Kraft (Lmax) aufgezeichnet.
-
Die elektrophysikalischen Parameter
wurden für
Papillarmuskel, die mit KHB bei 37 °C superperfundiert und mit 1,0
Hz stimuliert worden waren, aufgezeichnet. Die üblichen Wirkungspotential-Parameter
wurden aufgezeichnet, d. h. die maximale Geschwindigkeit des Anstiegs
des Membranpotentials (Vmax); die Wirkungspotential-Amplitude
(APA); und die Wirkungspotentialdauer bis zu einer Repolarisation
von 90% (APD90). Die entwickelte Kraft wurde durch
Aufzeichnung der isometrischen Spannung in Muskeln, die auf 90%
Lmax gestreckt waren, gemessen.
-
Die Wirkung von äquimolaren Konzentrationen
an Levobupivacain, Bupivacain und Ropivacain auf die entwickelte
Kraft und die Wirkungspotential-Parameter wurden im stationären Zustand
gemessen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt.
-
Die durchschnittliche Arzneistoffkonzentration,
die eine 50%ige Verringerung (Cl-50) der Zellverkürzung hervorrief,
wurde aus kumulativen Dosis-Wirkungs-Kurven berechnet. Sämtliche
Daten wurden mit einem ungepaarten t-Test (zum Vergleich mit Kontrolldaten)
oder einen Einweg-ANOVA-Test (zum Vergleich zwischen Arzneistoffgruppen)
unter Annahme einer Gauss-Verteilung analysiert.
-
Die wichtigste Feststellung bestand
darin, dass beim Auswaschen von Lokalanästhetikum aus dem Myokard mit
arzneistofffreiem Perfusat die Erholung der Kontrahierbarkeit im
Anschluss an die Gabe von Levobupivacain erheblich größer als
bei Bupivacain (P<0,05)
war, und zwar sowohl bei Herzmyozyten (vergl. 3) als auch beim Meerschweinchen-Papillarmuskel
(vergl. 4). Somit besteht
ein Potenzial für
eine bessere Reversibilität
nach intravaskulärer
Injektion von Levobupivacain.
-
Studie 5
-
20 erwachsene Patienten, die für orthopädisch-chirurgische
Eingriffe an den distalen oberen Extremitäten unter axialer, brachialer
Plexus-Nervenblockade vorgesehen waren, wurden in die Studie einbezogen.
Die Patienten erhielten einen axillaren Block unter Verwendung von
50 ml 0,5% Levobupivacain ohne Epinephrin. Transarterielle und/oder Nervenstimulator-Techniken
wurden zur Identifikation der Injektion in die brachiale Plexus-Scheide
herangezogen. Wenn Patienten nach 10 Minuten zusätzliches Lokalanästhetikum
zur Herbeiführung
von Anästhesie
in einer einzigen peripheren Nervenverteilung benötigten,
konnten zusätzlich
10 ml 0,5 Levobupivacain als einzelner peripherer Nervenblock an
der Achsel oder am Handgelenk gegeben werden. Bei den Patienten
wurde das Einsetzen und die Dauer des sensorischen und motorischen
Blocks unter Verwendung einer Skala von 0 bis 2 (0 = kein Block, 1
= partieller Block, 2 = vollständiger
Block) für
jedes größere Versorgungsgebiet
der Nerven (median, muskulokutan, radial, ulnar) überwacht.
Die Zeitspanne bis zum Einsetzen einer für den chirurgischen Eingriff
angemessenen Anästhesie;
die Zeitspanne bis zur ersten Anforderung einer postoperativen Analgesie
sowie etwaige subjektive oder objektive Anzeichen einer lokalen
anästhetischen
Toxizität wurden
ebenfalls gesammelt. Von 10 Patienten wurden Blutproben für die PK-Analyse
entnommen.
-
Die Patienten waren 20 bis 81 Jahre
alt und hatten ein Körpergewicht
von 50 bis 107 kg. Dosen von 50 bis 60 ml Levobupivacain betrugen
bei diesen Patienten 3– 5
mg/kg. 18 Patienten zeigten innerhalb von 30 Minuten ein für die chirurgische
Anästhesie angemessenes
Einsetzen der sensorischen/motorischen Blockade. Bei 2 Patienten
war 30 Minuten nach der Injektion wegen eines für den chirurgischen Eingriff
nicht angemessenen sensorischen/motorischen Blocks eine allgemeine
Anästhesie
erforderlich. Sämtliche
Patienten wiesen in sämtlichen
4 peripheren Nerven-Versorgungsgebieten unmittelbar nach der Operation
eine vollständige
sensorische und motorische Blockade auf. Die durchschnittliche Dauer
des sensorischen/motorischen Blocks bei mindestens 2 Nerven-Versorgungsgebieten
betrug 20 Stunden (14–24
Stunden). Die Zeitspanne bis zur Anforderung einer ergänzenden
Analgesie betrug 15 Stunden (9 bis 24 Stunden). Kein Patient zeigte
irgendwelche subjektiven oder objektiven Anzeichen oder Symptome
einer lokalen anästhetischen
Toxizität.
-
Die Ergebnisse dieser Studie belegen
die klinische Wirksamkeit von 0,5% Levobupivacain für die axillare,
brachiale Plexus-Blockade. Obgleich die maximal tolerierte Dosis
von Levobupivacain für
die brachiale Plexus-Blockade aus diesen Ergebnissen nicht bestimmt
werden kann, waren Dosen im Bereich von 3–5 mg/kg bei diesen Patienten
bei axillarem Block gut verträglich.
Im Vergleich dazu beträgt die
empfohlene Dosis für
Bupivacain 2 mg/kg.