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Gebiet der Erfindung
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Die Erfindung betrifft eine neue
therapeutische Verwendung von Levobupivacain oder (S)-1-Butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamid.
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Hintergrund der Erfindung
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Racemisches Bupivacain stellt ein
wirksames lokales Langzeit-Anästhetikum
dar, das als epidurales Mittel verabreicht werden kann. Jedoch wirkt racemisches
Bupivacain kardiotoxisch und weist dämpfende elektrophysiologische
und mechanische Wirkungen auf das Herz auf. Es ist daher bei herzgeschädigten Patienten
mit Vorsicht einzusetzen. Die Anwendung hoher Dosen und hoher Konzentrationen
ist kontraindiziert.
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Insbesondere hat Bupivacain den Tod
einer Anzahl von Patienten hervorgerufen, einschließlich bei
gebärenden
Frauen und bei Verwendung bei der Bier-Blocktechnik. Obgleich nur
relativ wenige Todesfälle
auftraten, haben die Bedenken ausgereicht, um die Verwendung- von
0,75% Bupivacain bei der Geburtshilfe zu stoppen und die Verwendung
von Bupivacain beim Bier-Block zu unterbinden.
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Ferner ist bekannt, dass Bupivacain
aufgrund seiner direkten Einwirkung auf das Nervensystem in höheren Dosen
unerwünschte
Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) ausübt, die prima
facie mit seiner anästhetischen
Wirkung in Verbindung stehen. Tatsächlich stellt das Auftreten
von ZNS-Nebenwirkungen
einen der Hauptfaktoren dar, welche die Verwendung dieses Arzneistoffes
in der normalen klinischen Praxis unter Anwendung von Techniken,
wie lokale Infiltration, Leitungsanästhesie, Umspritzungsanästhesie,
epidurale und spinale Anästhesie,
begrenzen.
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Es finden sich Hinweise darauf, dass
Levobupivacain weniger kardiotoxisch wirkt als Dextrobupivacain
und racemisches Bupivacain; vergl. beispielsweise Vanhoutte et al.,
Br. J. Pharmacol., Bd. 103 (1991), S. 1275–1281; und Denson et al., Regional
Anaesthesia, Bd. 17 (1992), S. 311–316. Jedoch beruhen diese
Berichte auf in vitro-Arbeiten und lassen sich nicht notwendigerweise
auf Säugetiere
und sicher nicht auf den Menschen extrapolieren.
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Die überraschenden und wirksamen
Anwendungsmöglichkeiten
von Levobupivacain beim Menschen (in vivo) werden erstmals in folgenden
Druckschriften dargelegt: WO-A-9510276, WO-A-9510277 und Gristwood
et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, Bd. 3 (11) (1994), S. 1209–1212.
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Es gibt kein erprobtes Langzeit-Anästhetikum
zur Verwendung in der Pädiatrie.
Kinder ängstigen
sich in besonderer Weise vor chirurgischen Eingriffen, was die Anästhesiekontrolle
zu einem speziellen Problem macht. Es steht ein relativ enges therapeutisches
Fenster zur Verfügung.
Ferner besteht ein mögliches
Problem bei der Intubation, was auf die kleinen Abmessungen der
Luftwege und das damit verbundene Schädigungsrisiko zurückzuführen ist. Kinder
haben eine relativ unterentwickelte Leber, wodurch die Gefahr von
Arzneistoffwechselwirkungen zunimmt. Alle diese Schwierigkeiten
haben dazu geführt,
dass keine allgemeinen Anästhetika
mit Langzeitwirkung zur Verwendung in der Pädiatrie zugelassen sind.
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Da sich Kinder im Entwicklungsstadium
befinden und ihre Zellen wachsen bzw. sich teilen, sind bei der
Anwendung von jeglichen Arzneistoffen bei Kindern deren Langzeitwirkungen
besonders zu bedenken. Daher ist es wünschenswert, die Verwendung
von Arzneistoffen, die genotoxische Eigenschaften aufweisen können, zu
vermeiden, insbesondere wenn die Arzneistoffe häufig und über einen längeren Zeitraum hinweg einzusetzen
sind.
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Zusammenfassende Darstellung der
Erfindung Obgleich bisher dargelegt worden ist, dass die Verwendung
von Levobupivacain in bestimmten Bereichen Vorteile gegenüber Bupivacain
haben kann, gibt es keine Empfehlungen dahingehend, dass diese Substanz
in der Pädiatrie
von Wert sein könnte. Die
Erfindung beruht auf dem überraschenden
Befund, dass Levobupivacain für
diesen Zweck ein wirksames und insbesondere sicheres Anästhetikum
darstellt.
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Beschreibung der Erfindung
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Im erfindungsgemäßen Medikament kann Levobupivacain
in Lösung
für Infusions-
oder Injektionszwecke in den epiduralen oder spinalen Raum oder
für die
Verabreichung durch beliebige herkömmliche Maßnahmen zur Erzielung einer
Leitungs- oder Umspritzungsanästhesie
verwendet werden. Zusätzlich
zum anästhetischen
Block, der herkömmlicherweise
durch das Racemat hervorgerufen wird, kann sich Levobupivacain auch
als wertvoll bei der Erzielung von Anästhesiewirkungen (Blöcken) in
Körperbereichen
erweisen, wo die Gefahr einer systemischen Belastung mit dem Arzneistoff
und daher die Gefahr von ZNS-Nebenwirkungen
besonders hoch ist. Zu Beispielen hierfür gehören offene Wunden und Gefäßbereiche,
z. B. bei Einsatz von interkostalen Blöcken für die letztgenannte Anwendung.
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Zumindest für chirurgische Eingriffe an
den oberen Extremitäten
kann sich eine Infusion in den Körper
in der Nähe
der Extremitätenbasis
als geeignet erweisen. Es kann auch ein regionaler oder Plexus-Block
angewandt werden.
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Es kann ein oberer und unter Extremitätenblock
angewandt werden. Hilfsweise kann eine interskalenische, ischiatische,
lumbale oder Plexus-Verabreichung vorgenommen werden.
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Die Erfindung eignet sich auch zu
Anwendung bei Neugeborenen, z. B. bis zu 6 Monaten oder mehr, beispielsweise
bis zu 2 Jahren. Beispielsweise kann sie bei kaudalem Block, bei
urologischen Operationen oder bei Orchidopexie eingesetzt werden.
In diesem Zusammenhang ist eine geringe Genotoxizität von besonderer
Bedeutung.
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Eine epidurale Infusion (intravaskuläre Verabreichung)
ist besonders geeignet, wenn die Plasmaschwelle nieder ist. Beispielsweise
eignet sie sich zu Behandlung von Subjekten mit einem Alter von
0,5 bis 12 Jahren. Levobupivacain kann in Kombination mit Fentanyl
eingesetzt werden; vergl. die Patentanmeldung vom gleichen Anmeldetag
des gleichen Erfinders mit der Bezeichnung "Verwendung von Levobupivacain in Kombination
mit anderen Arzneistoffen".
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Die Verabreichung von Levibupivacain
kann kontinuierlich oder durch eine Bolus-Gabe erfolgen. Dies kann
unter Verwendung herkömmlicher
Vorrichtungen erfolgen, wozu Mittel gehören, um bei dem Patienten die
angestrebte Infusion einzuleiten. Die dem Patienten verabreichte
tägliche
Dosis kann in dem relativ engen Bereich, der für die Verabreichung von racemischem
Bupivacain bekannt ist, erfolgen, jedoch kann diese Dosis aufgrund
der verminderten ZNS-Nebenwirkungen von Levobupivacain höher als die übliche Dosis
für den
racemischen Arzneistoff sein. Die Gesamtdosis von Levobupivacain
kann etwa 2 mg/kg Körpergewicht
des Patienten betragen oder darüber
liegen.
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Die zu verabreichende Konzentration
von Levobupivacain kann der herkömmlichen
Konzentration für
den racemischen Arzneistoff entsprechen, z. B. 0,25% (Gew./Vol.).
Jedoch kann die Konzentration auch darüber liegen und beispielsweise
mindestens 0,75% (Gew./Vol.) und bis zu 2% (Gew./Vol.) betragen.
Vorzugsweise liegt die Konzentration von Levobupivacain bei etwa
0,5 % (Gew./Vol.). Die Lösung
ist vorzugsweise wässrig.
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Die Lösung kann typischerweise in
Dosiseinheiten von 1 bis 15 ml und vorzugsweise von etwa 10 ml bereitgestellt
werden. Jedoch können
die Dosiseinheiten höher
sein, z. B. bis zu 40 ml oder mehr. Die Dosiseinheiten können in
Form von Ampullen vorliegen, die aus einem beliebigen geeigneten
Material, z. B. Glas oder einem geeigneten undurchlässigen Kunststoffmaterial,
gefertigt sind. Dosiseinheiten mit mindestens 75 mg und vorzugsweise
weniger als 200 mg Levobupivacain können verabreicht werden. Insbesondere
liegt die Dosiseinheit im Bereich von 80 bis 150 mg. Zusätzlich können gering
dosierte Infusionen über
einige Stunden bis zu einigen Tagen angebracht sein.
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Die Verabreichung von Levobupivacain
in Konzentrationsbereichen, die die derzeit angewandten Konzentrationen
für den
racemischen Arzneistoff und die vorstehend beschriebenen höheren Konzentrationen
einschließen,
können
im Vergleich zur derzeitigen Situation über wesentlich längere Zeiträume hinweg erfolgen,
was auch hier die Folge der verringerten ZNS-Nebenwirkungen, die
bei Levobupivacain auftreten, ist. Beispielsweise kann Levobupivacain
einem Patienten in sicherer Weise für mindestens 24 Stunden und
häufig
bis zu 72 Stunden und sogar für
Zeiträume
bis zu einer Woche oder 14 Tagen oder noch mehr verabreicht werden.
Die Substanz kann selbstverständlich
für ähnliche
Zeitspannen, die bereits beim racemischen Arzneistoff angewandt
werden, beispielsweise 2 bis 6 Stunden, verabreicht werden. Levobupivacain
kann sich als besonders wertvoll bei der Aufrechterhaltung einer postoperativen
Analgesie, z. B. für
eine Zeitspanne von 8 bis 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff erweisen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere
bei chirurgischen Maßnahmen, die
an Patienten vorgenommen werden, die lediglich eines chirurgischen
Eingriffs bedürfen,
aber ansonsten gesund sind. Der Patient kann ferner Herz- oder ZNS-Probleme
aufweisen oder eine Veranlagung zu entsprechenden Herz- oder ZNS-Zuständen aufweisen,
d. h. er kann eine niedere ZNS-Schwelle aufweisen.
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Für
die Zwecke der vorliegenden Beschreibung ist das Levobupivacain
im wesentlichen frei von Dextrobupivacain, d. h. es liegt in einem
mindestens 90%-igen und vorzugsweise mindestens 99%-igen enantiomeren Überschuss
in Bezug zu Dextrobupivacain vor. In der gesamten Beschreibung umfasst der
Hinweis auf Bupivacain und seine Enantiomeren auch die pharmazeutisch
verträglichen
Salze davon.
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Es wurde beim Mäuse-Lymphom festgestellt, dass
die Verabreichung von Bupivacain durch die Zytotoxizität begrenzt
war und sich diese Substanz in Bezug auf die allgemeine Toxizität als positiv
erwies, während
Levobupivacain diesbezüglich
ein vollständig
negatives Ergebnis zeigte. Dieses überraschende Ergebnis belegt
den Wert von Levobupivacain für die
Verwendung in der Pädiatrie,
und zwar für
Neugeborene, beispielsweise bis zu einem Alter von 12 Monaten oder
für ältere Kinder,
beispielsweise bis zu einem Alter von 12 Jahren. Die Substanz ist
auch für stillende
Mütter
und allgemein für
Frauen in gebärfähigem Alter,
insbesondere für
solche, die keine Vorrichtungen oder Arzneistoffe zur Schwangerschaftsverhütung anwenden,
geeignet.
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Insbesondere wurde Levobupivacain·HCl unter
Anwendung eines Fluktuationsverfahrens auf seine Fähigkeit
zur Herbeiführung
einer Mutation am tk-Locus
(5-Trifluorthymidin-Resistenz) in Mäuselymphomzellen getestet.
Die Untersuchung bestand im Auffinden eines Zytotoxizitätsbereiches
und zwei anschließenden
unabhängigen
Versuchen, die jeweils in Abwesenheit bzw. Gegenwart einer metabolischen Aktivierung
durch eine Aroclor 1254-induzierte Rattenleber-Postmitochondrial-Fraktion
(S-9) durchgeführt
wurden. Zum Vergleich wurde Bupivacain·HCl gleichzeitig dem Test
auf den Zytotoxizitätsbereich unterzogen.
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Ein breiter Konzentrationsbereich
wurde für die
Versuche zum Auffinden des Zytotoxizitätsbereiches ausgewählt, wobei
die Versuche durch zweifache Pausen voneinander getrennt waren und
von 31,25 bis 1000 μg/ml
für Levobupivacain·HCl und
von 62,5 bis 2000 μg/ml
für Bupivacain·HCl reichten
(in beiden Fällen
durch die Löslichkeit
begrenzt). Zellen überlebten
sämtliche
Dosen von Levobupivacain·HCl,
wobei sich eine 149,6%-ige relative Überlebensrate in Abwesenheit
von S-9 und eine 91%-ige relative Überlebensrate in Gegenwart
von S-9 bei der Spitzendosis (1000 μg/ml ergaben. Die beiden Spitzendosen
von Bupivacain·HCl
(1000 und 2000 μg/ml)
waren völlig
toxisch, jedoch überlebten Zellen
500 μg/ml
in Abwesenheit und Gegenwart von S-9 bei einer relativen Überlebensrate
von 100% bzw. 12,4%.
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Demzufolge wurden 6 Dosen von Levobupivacain·HCl für den ersten
Versuch gewählt
der durch zweifache Pausen getrennt war und von 31,25 bis 1000 μg/ml ging.
Zum Vergleich wurden 3 Dosen von Bupivacain·HCl in Abwesenheit von S-9
(250, 500 und 750 μg/ml)
und 2 Dosen in Gegenwart von S-9 (250 und 500 750 μg/ml) getestet.
Die niedrigsten 5 Dosen von Levobupivacain·HCl und sämtliche Vergleichsdosen von
Bupivacain·HCl
wurden zur Bestimmung der Lebensfähigkeit und der 5-Trifluorthymidin-Resistenz
zwei Tage nach der Behandlung ausgewählt. Die gewählte Spitzendosis
von Levobupivacain·HCl
(500 μg/ml)
ergab eine 80,9%-ige
bzw. 41,3%-ige relative Überlebensrate
in Abwesenheit und Gegenwart von S-9. Die Spitzendosis von Bupivacain·HCl in
Gegenwart von S-9 wurde von der Analyse ausgeschlossen, und zwar
aufgrund der Heterogenität
zwischen den Wiederholungskulturen, die auf die hohe Toxizität zurückzuführen war,
die sich während
der Expressionsdauer ergab. Somit betrugen die analysierten Spitzendosen
750 und 250 μg/ml
in Abwesenheit und Gegenwart von S-9, was eine Überlebensrate von 75,4% bzw.
54,3% ergab.
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Im zweiten Versuch wurde der Dosisbereich sowohl
für Levobupivacain·HCl als
auch für
Bupivacain·HCl
geringfügig
modifiziert. Für
Levobupivacain·HCl
betrugen die analysierten Spitzendosen 500 μg/ml und 1000 μg/ml in Abwesenheit
und Gegenwart von S-9, was eine relative Überlebensrate von 85,8% bzw.
44,6% ergab. Die analysierten Spitzendosen von Bupivacain·HCl betrugen
bei diesem Versuch 750 und 500 μg/ml
in Abwesenheit und Gegenwart von S-9, was eine relative Überlebensrate von
46,0 bzw. 50,8% ergab.
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Negative Kontrollen (Lösungsmittel)
und positive Kontrollen wurden bei jedem Mutationsversuch in Abwesenheit
und Gegenwart von S-9 mitgeführt. Die
Mutationsfrequenzen bei negativen Kontrollkulturen fielen in den
Normalbereich. Ein klarer Einstieg der Mutation wurde durch die
positiven Kontrollsubstanzen 4- Nitrochinolin-1-oxid
(ohne S-9) und Benzo[a]pyren (mit S-9) herbeigeführt. Somit wurde die Untersuchung
als stichhaltig angesehen.
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Bei diesen Versuchen wurde in Abwesenheit oder
Gegenwart von S-9 keine statistisch signifikante Zunahme der Mutantenhäufigkeit
im Anschluss an eine Behandlung mit Levobupivacain·HCl in
beliebigen Dosishöhen
beobachtet. Für
Bupivacain·HCl wurde
beim zweiten Versuch in Abwesenheit von S-9 eine statistisch signifikante
Zunahme der Mutantenhäufigkeit
bei 750 μg/ml
festgestellt. Jedoch wurde bei dieser Dosis bei Wiederholungskulturen
eine signifikante Heterogenität
der Überlebensrate
beobachtet, ein Befund, der beim ersten Versuch nicht festgestellt
wurde. Im Anschluss an eine Behandlung mit Bupivacain·HCl in
Gegenwart von S-9 wurde keine statistisch signifikante Zunahme der
Mutantenhäufigkeit
festgestellt (auch hier wurde zu Vergleichszwecken nur eine begrenzte
Anzahl von Dosen getestet).
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Es wird der Schluss gezogen, dass
unter den bei dieser Untersuchung herrschenden Bedingungen Levobupivacain·HCl in
diesem Testsystem nicht mutagen ist.
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In einer klinischen Untersuchung
wurde die Eignung von Levobupivacain in der pädiatrischen Chirurgie bewertet.
Es handelte sich um eine mit Plazebo kontrollierte, randomisierte
Doppelblindstudie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit
von Levobupivacain bei der Umspritzungsanästhesie bei Kindern, bei denen
eine ambulante Bruchoperation vorgenommen wurde. Dabei wurden ansonsten
gesunde Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren, die für eine ambulante
Bruchoperation vorgesehen waren, willkürlich eingeteilt und erhielten
am Operationsende entweder einen ilioinguinalen/iliohypogastrischen
(ILIH) Nervenblock mit 0,25 ml/kg 0,5% Levobupivacain pro operierter
Seite oder keinen Block. Es wurde der Schluss gezogen, dass Levobupivacain bei
Kindern mit einer Bruchoperation einen sicheren und wirksamen ILIH-Block
hervorrief, wie sich durch längere
Zeitabstände
bei der Nachsorgeanalgesie, durch geringere Dosen der Nachsorgeanalgesie, durch
niedrigere CHEOPS-Werte nach 15, 20, 30 und 60 Minuten und durch
das Fehlen von jeglichen nachteiligen Vorkommnissen, die speziell
auf Levobupivacain zurückzuführen waren,
ergab.
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In einer weiteren Studie unter Verwendung von
Levobupivacain bei Patienten, die einer Bruchoperation bedurften,
benötigten
45% der Patienten in der Gruppe mit 0,5% Levobupivacain im Vergleich
zu 73,3% der Patienten in der Gruppe ohne Block mindestens eine
Dosis der Nachsorgeanalgesie (p = 0,167). Der Großteil der
Kinder, die einer Nachsorgeanalgesie bedurften (91,4%), benötigten zwei
oder weniger Dosen der Nachsorgeanalgesie. Die Zeitspanne, bis die
erste Nachsorgemedikation verlangt wurde, war bei der Gruppe mit
0,5% Levobupivacain signifikant länger, verglichen mit der Gruppe
ohne Block. Der Zeitmedian, bei dem die Patienten der 0,5% Levobupivacain-Gruppe
erstmals eine Nachsorgemedikation verlangte, betrug mindestens 118 Minuten,
verglichen mit 31 Minuten bei der Gruppe ohne Block (p = 0,041).