DE69923471T2

DE69923471T2 - Injizierbare propofol-formulierungen

Info

Publication number: DE69923471T2
Application number: DE69923471T
Authority: DE
Inventors: Gene Komer
Original assignee: VETERINARY RES ASSOCIATES Inc; Veterinary Research Associates Inc Fort Collins
Current assignee: VETERINARY RES ASSOCIATES Inc; Veterinary Research Associates Inc Fort Collins
Priority date: 1998-07-31
Filing date: 1999-07-30
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2019-07-31
Also published as: EP1131062A4; CA2338684C; US5962536A; DE69923471D1; AU5136899A; ATE287707T1; AU755613B2; EP1131062B1; NZ510469A; EP1131062A1; JP2002521434A; CA2338684A1; WO2000006142A1; ES2237132T3

Description

Propofol ist ein schnell wirkendes Anästhetikum von kurzer Wirkungsdauer, das für menschliche Anästhesie unter dem Handelsnamen Diprivan von Stuart Pharmaceuticals verkauft wird, sowie für die Anästhesie bei Hunden von Schering-Plough Animal Health Corporation unter dem Handelsnamen Rapinovet und von Abbott Laboratories unter dem Handelsnamen PropoFlo verkauft wird.
Propofol ist kaum löslich in Wasser. Die ersten Produkte, die für den Menschen vorgesehen waren, wurden in einem grenzflächenaktiven Mittel solubilisiert, das als Cremophor EL bekannt ist. Es gab viele Beispiele allergischer Reaktionen auf das grenzflächenaktive Mittel, die es erforderlich machten, das Produkt neu zu formulieren. Derzeit werden alle drei Propofol-Produkte als eine trübe Emulsion von Sojabohnenöl, Lecithin und anderen untergeordneten Bestandteilen verkauft.
Das derzeit erhältliche Produkt enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe, so dass es für mikrobiellen Befall nach Öffnung aufgrund der Nährstoff-Basis besonders anfällig ist. Es wurde von größeren Problemen berichtet, die mit Infektionen bei Patienten einhergehen, welche mit Propofol anästhesiert wurden. Stuart Pharmaceuticals sandte ein Schreiben, das mit „Dear Doctor" überschrieben war, im Jahr 1990 an die Anästhesisten, in welchem es auf das post-operative Auftreten von Fieber und Infektionen bei Patienten hinwies, die mit Diprivan anästhesiert wurden. Ein weiteres Problem trat mit der Verwendung von sterilen Glasampullen zur Verpackung von Propofol-Suspensionen auf. Gelegentlich verunreinigten Glasteilchen die Suspension, nachdem die Ampulle zur Öffnung gebrochen wurde, was zu der ungelegenen Notwendigkeit des Filtrierens der Suspension vor der Injektion führte.
Propofol ist 2,6-Diisopropylphenol. Es ist ein äußerst schnell wirkendes Anästhetikum von kurzer Wirkdauer, welches intravenös verabreicht wird. Seine medizinische und veterinärmedizinische Verwendung ist in erster Linie für eine schnelle Anästhesie gedacht, häufig in Verbindung mit Anästhetika mit langsam einsetzender Wirkung, sowie für Verfahren von kurzer Dauer. Eine maximale Löslichkeit in Wasser wird für 1,0 ± 0,02 μM bei 22,5°C berichtet; Tonner, P. H. et al. (1992) Anesthesiology 77: 926–931. Derzeit ist auf dem Markt nur eine Suspension von Propofol in Sojabohnenöl verfügbar, trotz der Nachteile, welche seit vielen Jahren bekannt sind.
N-Methylpyrrolidon und 2-Pyrrolidon sind nicht in umfangreicher Weise in der Formulierung injizierbarer Medikamente eingesetzt worden. Das US-Patent 4,772,460 offenbart die Verwendung von N-Methylpyrrolidon für die parenterale Verabreichung von Oxytetracyclin. Das US-Patent 5,707,996 beschreibt die Solubilisierung von Trimethoprim und Sulfadiazin. Das Antibiotikum Florfenicol wird als injizierbare Formulierung in N-Methylpyrrolidon, Propylenglykol und Polyethylenglykol für die intramuskuläre Injektion in Rindern verkauft.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt injizierbare Formulierungen von Propofol bereit, welche N-Methylpyrrolidon oder 2-Pyrrolidon als ein Lösungsmittel verwenden. Die Formulierungen der Erfindung können weitere Bestandteile umfassen, einschließlich anderer pharmakologischer Mittel, Verdünnungsmittel, Co-Solventien, Streckungsmittel, Dispergiermittel, grenzflächenaktive Mittel und dergleichen, wie sie von jenen verstanden werden, die mit dem Stand der Technik der Formulierung vertraut sind, und soweit sie für die wirksamen Bestandteile der Formulierung als geeignet angesehen werden. Die Formulierungen der Erfindung sind bei allen medizinischen und veterinärmedizinischen Indikationen nützlich, wenn Propofol vorliegend verwendet wird. Zusätzlich sind Kombinationen von Propofol und eines geeigneten Toxins nützlich für schnell wirkende, injizierbare Zusammensetzungen zur humanen und veterinärmedizinischen Euthanasie. Formulierungen mit N-Methylpyrrolidon und Propylenglykol sind schon an sich bakteriostatisch, so dass sie damit eines der Probleme ausschließen, das mit den derzeit erhältlichen Formulierungen einhergeht.
Die Erfindung stellt auch eine Formulierung für die Verwendung als ein Medikament bereit, insbesondere ein Medikament zur Verwendung als Anästhetikum. Ferner wird eine Verwendung einer Formulierung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments für Anästhesie bereitgestellt. Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren für die veterinärmedizinische Euthanasie bereit, welche die Verabreichung einer Formulierung der Erfindung an das Tier umfasst.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die Solubilisierung von Propofol in N-Methylpyrrolidon und anderen physiologisch verträglichen Co-Solventien, wie zum Beispiel Propylenglykol und Wasser, liefert wesentliche Vorteile bei der Herstellung, Verwendung, der pharmazeutischen Eleganz und der Stabilität von injizierbaren Propofol-Produkten. Das N-Methylpyrrolidon-Propofol-Produkt ist nicht nur wasserklar, es stellt auch keine Nährmittel-Basis für mikrobielles Wachstum dar. In der Tat sind Mischungen aus N-Methylpyrrolidon und Propylenglykol bakteriostatisch.
Es wurde gefunden, dass Propofol-Formulierungen für mindestens 32 Monate Lagerung bei Raumtemperatur vollständig stabil sind.
Die vorliegende Erfindung ist nicht nur für injizierbare Propofol-Anästhetika überlegen, sondern auch zur Herstellung einer injizierbaren Zusammensetzung für die veterinärmedizinische Euthanasie. Die AVMA-Kommission für Euthanasie von 1993 empfahl die Verwendung von Barbituraten, wie zum Beispiel Pentobarbital für die Euthanasie kleiner Tiere. Die Barbiturate sind narkotische, kontrollierte Arzneimittel, die durch die DEA reguliert werden. Es erfordert einen beträchtlichen bürokratischen Aufwand, sowie das Erstellen zahlreicher Berichte sowie Sicherheitserfordernisse, wie zum Beispiel einen verschließbaren Tresor. Propofol bringt ein rasches Einsetzen der Anästhesie mit sich, so dass ein nicht-menschliches Tier, das euthanasiert werden soll, minimale Beschwerden erfährt, wenn die tödlichen Wirkungen des euthanasierenden Toxins einsetzen. Die Kombination ist humaner als die früher erprobten Formulierungen, wie zum Beispiel T-61, von denen gezeigt wurde, dass sie unter bestimmten Umständen einen Zeitraum des Bewusstseins gewähren, auch wenn eine Atmungsschwächung auftritt. Eine bevorzugte Zusammensetzung für Euthanasierungszwecke umfasst Propofol und ein curariformes Mittel.
Formulierungen von Propofol in N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon oder deren Mischungen können 1% bis 20% (Gew./Vol.) Propofol enthalten. Die therapeutische Dosierung ist im Stand der Technik gut bekannt, üblicherweise werden 10 bis 20 mg Propofol/ml verabreicht. Die Fähigkeit, eine stärker konzentrierte Formulierung bereitzustellen, besitzt einige Vorteile. Das Anästhetikum kann in einem geringeren Volumen verabreicht werden. Jegliche Nebenwirkungen aufgrund anderer Formulierungs-Bestandteile können mi nimiert werden. Falls gewünscht, kann eine größere Menge eines Anästhetikums in einer Einzeldosis verabreicht werden.
Eine Formulierung der Erfindung kann schlicht aus Propofol bestehen, das in N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon oder deren Mischungen gelöst ist. Andere Formulierungen können Propylenglykol oder andere nicht-toxische Polyhydroxyalkohole, einschließlich beispielsweise Polyethylenglykol umfassen. Solche Formulierungen können bis zu 90% (Vol./Vol.) Propylenglykol oder andere nichttoxische Polyhydroxyalkohole als Verdünnungsmittel enthalten. N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon oder deren Mischung können so wenig wie 5% (Gew./Vol.) ausmachen. Die Formulierungen der Erfindung können Wasser, quantum sufficit (q.s.), bis zu 50% (Vol./Vol.) umfassen.
Bevorzugte Formulierungen für die veterinärmedizinische Euthanasie umfassen Propofol in Verbindung mit einem Skelettmuskel-Relaxans, das zur Hemmung der Muskelkontraktion fähig ist. Geeignete Muskelrelaxantien umfassen Succinylcholinchlorid, Gallamin und curariforme Mittel, wie zum Beispiel Mivacurium, Atracurium, Cisatracurium, Vecuronium, Rocuronium, Pancuronium, Metocurin, Tubocurarin, Doxicurium, Pipecuronium und deren geeignete Salze, sowie andere Hemmstoffe der Muskelkontraktion, die an der neuromuskulären Verbindung wirken.
Fakultative Bestandteile umfassen ein lokalanästhetisches Mittel von der Art, das im Stand der Technik gut bekannt ist, beispielsweise Lidocain, und ein Konservierungsmittel der Art, das im Stand der Technik gut bekannt ist, wie zum Beispiel Benzylalkohol. Beispiele geeigneter Formulierungen sind wie folgt: Beispiel 1: Anästhesie-Formulierung #1

Propofol 10 mg/ml

N-Methylpyrrolidon 30% Gew./Vol.

Propylenglykol 40% Gew./Vol.

Wasser für Injektion, qs ~31% Vol./Vol.

Beispiel 2: Anästhesie-Formulierung #2

Propofol 20 mg/ml

N-Methylpyrrolidon 30% Gew./Vol.

Propylenglykol 40% Gew./Vol.

Wasser für Injektion, qs ~30% Vol./Vol.

Beispiel 3: Euthanasie-Formulierung #3

Propofol 10 mg/ml

Succinylcholinchlorid 20 mg/ml

Lidocain HCl 20 mg/ml

N-Methylpyrrolidon 30% Gew./Vol.

Propylenglykol 40% Gew./Vol.

Benzylalkohol 1,5% Vol./Vol.

gereinigtes Wasser qs

Beispiel 4: Euthanasie-Formulierung #4

Propofol 10 mg/ml

Pancuroniumbromid 2 mg/ml

Lidocain 20 mg/ml

N-Methylpyrrolidon 40% Gew./Vol.

Propylenglykol 30% Gew./Vol.

Benzylalkohol 2% Vol./Vol.

gereinigtes Wasser qs

Claims

Injizierbare anästhetische Formulierung, umfassend a) Propofol und b) N-Methylpyrrolidon oder 2-Pyrrolidon oder eine Mischung davon.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Propofolkonzentration 1%–20% w/v beträgt.
Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, weiterhin umfassend einen nicht-giftigen Polyhydroxyalkohol.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei der Polyhydroxyalkohol Propylenglykol ist.
Formulierung nach Anspruch 4, umfassend bis zu 90% (v/v) Propylenglykol.
Formulierung nach Anspruch 3, wobei der Polyhydroxyalkohol Polyethylenglykol ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, weiterhin umfassend Wasser.
Formulierung gemäß Anspruch 7 mit der Zusammensetzung: Propofol, 10 mg/ml; N-Methylpyrrolidon 30% (w/v), Propylenglykol 40% und Wasser quantum sufficit.
Formulierung gemäß Anspruch 7 mit der Zusammensetzung: Propofol, 20 mg/ml; N-Methylpyrrolidon 30% (w/v); Propylenglykol, 40% (w/v) und Wasser quantum sufficit.
Formulierung für tierärztliche Euthanasie, umfassend a) Propofol, b) ein Skelettmuskelrelaxans und c) N-Methylpyrrolidon, 2-Pyrrolidon oder eine Mischung davon.
Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Propofolkonzentration 1%–20% w/v beträgt.
Formulierung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, weiterhin umfassend einen nicht-toxischen Polyhydroxyalkohol.
Formulierung nach Anspruch 12, wobei der Polyhydroxyalkohol Propylenglykol ist.
Formulierung nach Anspruch 13, umfassend bis zu 90% (w/v) Propylenglykol.
Formulierung nach Anspruch 12, wobei der Polyhydroxyalkohol Polyethylenglykol ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, weiterhin umfassend Wasser.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 16, wobei das Skelettmuskelrelaxans ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Succinylcholinchlorid, Gallamin, Miracurium, Atracurium, Cisatracurium, Vecuronium, Rocuronium, Pancuronium, Metocurin, Tubocurarin, Doxicurium, Pipecuronium, und geeigneten Salzen davon.
Formulierung gemäß Anspruch 16 mit der Zusammensetzung: Propofol 10 mg/ml; Succinylcholinchlorid, 20 mg/ml; Lidocain HCl, 20 mg/ml, N-Methylpyrrolidon, 30% (w/v); Propylenglykol, 40% (w/v); Benzylalkohol, 1,5% v/v; und Wasser, quantum sufficit.
Formulierung gemäß Anspruch 16 mit der Zusammensetzung: Propofol, 10 mg/ml; Pancuroniumbromid, 2 mg/ml; Lidocain, 20 mg/ml; N-Methylpyrrolidon, 40% (w/v); Propylenglykol, 30% (w/v); Benzylalkohol, 2% v/v; und Wasser, quantum sufficit.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als ein Medikament.
Formulierung nach Anspruch 20 zur Verwendung als ein Anästhetikum.
Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Anästhesie.
Verfahren zur tierärztlichen Euthanasie, umfassend die Verabreichung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 10 bis 19 an ein nicht-menschliches Tier.