JP2002521434A - 注射可能なプロポフォール処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｎ−メチルピロリドンまたは２−ピロリドンを溶媒として使用する、注射可能なプロポフォールの処方物を提供する。本発明の処方物は、プロポフォールがその時点で使用されている場合に、全ての医学的および獣医学的適応（症）として、有用である。さらに、プロポフォールと適切なトキシンとの組み合わせは、即効性の慈悲深い獣医学用安楽死注射可能組成物において有用である。Ｎ−メチルピロリドン−プロピレングリコール処方物は、本質的に静菌性であり、これによって、現在利用可能な処方物に関連する問題の１つを排除する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 プロポフォールは、持続性の短い即効性の麻酔薬であり、Ｄｉｐｒｉｖａｎの
商品名でＳｔｕａｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによりヒト用麻酔薬と
して市販されており、そしてＲａｐｉｎｏｖｅｔの商品名でＳｃｈｅｒｉｎｇ−
Ｐｌｏｕｇｈ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより、
およびＰｒｏｐｏＦｌｏの商品名でＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに
よりイヌにおける麻酔薬として市販されている。

【０００２】 プロポフォールは、水に難溶性である。初期のヒト用製品は、Ｃｒｅｍｏｐｈ
ｏｒ ＥＬとして公知の界面活性剤中で可溶化された。この界面活性剤に対する
アレルギー反応の例が多数存在し、この製品の再処方が必要であった。現在は、
３つ全てのプロポフォール製品は、大豆油、レシチンおよび他の副成分の、濁っ
たエマルジョンとして、市販されている。

【０００３】 現在入手可能な製品は、抗菌性保存剤を含有せず、その栄養ベース（ｎｕｔｒ
ｉｅｎｔ ｂａｓｅ）のため、この製品は、開封後の微生物汚染を特に受けやす
くなっている。プロポフォールにより麻酔された患者における感染に関する主要
な問題が、報告されている。Ｓｔｕａｒｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは
、Ｄｉｐｒｉｖａｎにより麻酔された患者における熱および感染の術後発生数を
述べた「医師宛（Ｄｅａｒ Ｄｏｃｔｏｒ）」の手紙を、麻酔科医宛に１９９０
年に送付した。さらなる問題には、プロポフォール懸濁液のパッケージングのた
めの無菌ガラスアンプルの使用により遭遇した。時折、アンプルを割って開けた
後にガラス粒子が懸濁液を汚染し、その懸濁液を注射前に濾過するという不都合
な必要性をもたらす。

【０００４】 プロポフォールとは、２，６−ジイソプロピルフェノールである。これは、極
度に即効性の、持続時間の短い麻酔薬であり、静脈内に投与される。その医学的
および獣医学的使用は、主として迅速な麻酔（しばしば発症がより遅い麻酔と組
み合わせられる）のため、および持続時間の短い手順のためである。水への最大
の溶解度は、２２．５℃において１．０±０．０２μＭであると報告されている
；Ｔｏｎｎｅｒ，Ｐ．Ｈ．ら（１９９２）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ７７
：９２６〜９３１。現在は、多年にわたり公知であったその不利益にもかかわら
ず、プロポフォールの大豆油懸濁液のみが市場で入手可能である。

【０００５】 Ｎ−メチルピロリドンおよび２−ピロリドンは、注射可能な医薬の処方におい
て、広くは使用されていなかった。米国特許第４，７７２，４６０号は、オキシ
テトラサイクリンの非経口投与のための、Ｎ−メチルピロリドンの使用を開示す
る。米国特許第５，７０７，９９６号は、トリメトプリムおよびスルファジアジ
ンの可溶化を記載する。抗生物質フロルフェニコールが、ウシへの筋内注射のた
めの、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコ
ール中の注射可能処方物として、市販されている。

【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、Ｎ−メチルピロリドンまたは２−ピロリドンを溶媒として使用する
、プロポフォールの注射可能な処方物を提供する。本発明の処方物は、処方の分
野の当業者に理解されるように、そして処方物の活性成分に適切なように、他の
薬理学的試剤、希釈剤、共溶媒、膨張剤（ｅｘｐａｎｄｅｒ）、分散剤、界面活
性剤などを含む他の成分を含有し得る。本発明の処方物は、プロポフォールが現
在使用されている場合の、全ての医学的および獣医学的適応（症）において有用
である。さらに、プロポフォールと適切なトキシンとの組み合わせは、即効性の
慈悲深い獣医学的安楽死注射可能組成物として有用である。Ｎ−メチルピロリド
ン−プロピレングリコール処方物は、本質的に静菌性であり、従って現在入手可
能な処方物に関する問題の１つを排除する。

【０００７】 （発明の詳細な説明） プロポフォールの、Ｎ−メチルピロリドンおよび他の生理学的に受容可能な共
溶媒（例えば、プロピレングリコールおよび水）への可溶化は、プロポフォール
注射可能製品の、製造、使用、薬学的エレガンスおよび安定性に、大きな利点を
提供する。Ｎ−メチルピロリドン−プロポフォール製品が無色透明であるのみで
なく、この処方物は、微生物成長のための栄養ベースを提供しない。実際に、Ｎ
−メチルピロリドン−プロピレングリコール混合物は、静菌性である。

【０００８】 プロポフォール処方物は、室温での少なくとも３２箇月の保存にわたって、完
全に安定であることがわかった。

【０００９】 本発明は、プロポフォールの麻酔注射可能物のために優れているのみでなく、
獣医学的安楽死注射可能組成物の製造のためにもまた優れている。１９９３ Ａ
ＶＭＡ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｅｕｔｈａｎａｓｉａは、ペントバルビタールのよ
うなバルビツレートの、小動物の安楽死のための使用を推奨した。バルビツレー
トは、ＤＥＡにより調節される、麻酔制御された薬物である。かなりの書類事務
が関与し、ならびに多くの記録取りおよびセキュリティ（鍵付きの金庫など）が
要求される。プロポフォールは、麻酔の迅速な開始を提供し、その結果、安楽死
させられる動物は、最小の不快を経験する。なぜなら、安楽死用トキシンの致死
効果が確立されるためである。この組み合わせは、以前に認可された処方物（例
えば、Ｔ−６１であり、これは、いくつかの例においては、呼吸低下が起こって
いるときでさえ、意識のある時期（ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎ
ｅｓｓ）を生ずることが示されている）よりさらに慈悲深い。安楽死の目的のた
めの好ましい組成物は、プロポフォールおよびクラーレ様薬剤を含有する。

【００１０】 Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、またはこれらの混合物中の、プロポ
フォールの処方物は、１％（ｗ／ｖ）〜２０％（ｗ／ｖ）のプロポフォールを含
有し得る。治療用量は当該分野において周知であり、通常は、１０〜２０ｍｇプ
ロポフォール／ｍｌで送達される。より濃厚な処方物を提供する能力には、いく
つかの利点がある。麻酔薬が、より少量で送達され得る。他の処方成分による任
意の副作用が、最小化され得る。所望ならば、より多量の麻酔薬が、単回用量で
送達され得る。

【００１１】 本発明の処方物は、単に、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、またはこ
れらの混合物に溶解したプロポフォールであり得る。他の処方物は、プロピレン
グリコールまたは他の非毒性ポリヒドロキシアルコール（例えば、ポリエチレン
グリコールが挙げられる）を含有し得る。このような処方物は、９０％（ｖ／ｖ
）までのプロピレングリコールまたは他の非毒性ポリヒドロキシアルコールを、
希釈剤として含有し得る。Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドンまたはこれら
の混合物は、５％（ｗ／ｖ）程度の少量の含量を構成し得る。本発明の処方物は
、５０％（ｖ／ｖ）までの適量（ｑｕａｎｔｕｍ ｓｕｆｆｉｃｉｔ）（ｑ．ｓ
．）の水を含有し得る。

【００１２】 好ましい安楽死用処方物は、プロポフォールを、筋肉の収縮を阻害し得る骨格
筋弛緩剤との組合せで含有する。適切な筋弛緩剤には、スクシニルコリンクロリ
ド、ガラミンおよびクラーレ様薬剤が挙げられ、例えば、ミバクリウム（ｍｉｖ
ａｃｕｒｉｕｍ）、アトラクリウム、シスアトラクリウム（ｃｉｓａｔｒａｃｕ
ｒｉｕｍ）、ベクロニウム、ロクロニウム（ｒｏｃｕｒｏｎｉｕｍ）、パンクロ
ニウム、メトクリン、ツボクラリン、ドキシクリウム（ｄｏｘｉｃｕｒｉｕｍ）
、ピペクロニウム、およびこれらの適切な塩、ならびに神経筋接合部で作用する
、筋肉収縮の他のインヒビターである。

【００１３】 任意成分には、リドカインなどの、当該分野において周知の種類の局所麻酔薬
、およびベンジルアルコールなどの、当該分野において周知の種類の保存剤が挙
げられる。適切な処方物の例は、以下の通りである。

【００１４】 （実施例１： 麻酔処方物＃１） プロポフォール １０ｍｇ／ｍｌ Ｎ−メチルピロリドン ３０％ ｗ／ｖ プロピレングリコール ４０％ ｗ／ｖ 注射用の水、ｑｓ 約３１％ ｖ／ｖ。

【００１５】 （実施例２： 麻酔処方物＃２） プロポフォール ２０ｍｇ／ｍｌ Ｎ−メチルピロリドン ３０％ ｗ／ｖ プロピレングリコール ４０％ ｗ／ｖ 注射用の水、ｑｓ 約３０％ ｖ／ｖ。

【００１６】 （実施例３： 安楽死処方物＃１） プロポフォール １０ｍｇ／ｍｌ 塩化スクシニルコリン ２０ｍｇ／ｍｌ リドカインＨＣｌ ２０ｍｇ／ｍｌ Ｎ−メチルピロリドン ３０％ ｗ／ｖ プロピレングリコール ４０％ ｗ／ｖ ベンジルアルコール １．５％ ｖ／ｖ 精製水 ｑｓ。

【００１７】 （実施例４： 安楽死処方物＃２） プロポフォール １０ｍｇ／ｍｌ 臭化パンクロニウム ２ｍｇ／ｍｌ リドカイン ２０ｍｇ／ｍｌ Ｎ−メチルピロリドン ４０％ ｗ／ｖ プロピレングリコール ３０％ ｗ／ｖ ベンジルアルコール ２％ ｖ／ｖ 精製水 ｑｓ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/58 Ａ６１Ｋ 31/58 45/00 45/00 47/10 47/10 47/22 47/22 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 21/02 Ａ６１Ｐ 21/02 23/00 23/00 １７１ １７１ 43/00 １７１ 43/00 １７１ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB11 BB13 CC01 DD21A DD38 DD60 EE23 FF39 4C084 AA19 MA02 MA17 NA03 NA14 ZA04 ZA23 ZC61 ZC75 4C086 AA01 CB22 DA12 MA02 MA03 MA05 MA17 NA03 NA14 ZA04 ZA23 ZC61 ZC75 4C206 AA01 CA17 FA42 GA19 GA31 MA02 MA03 MA05 MA37 NA03 NA14 ZA04 ZA23 ZC61 ZC75

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロポフォールおよびＮ−メチルピロリドン、または２−ピ
   ロリドン、あるいはこれらの混合物を含有する、注射可能な麻酔処方物。
2. 【請求項２】 前記プロポフォールの含有量が１％ ｗ／ｖ〜２０％ ｗ／
   ｖである、請求項１に記載の処方物。
3. 【請求項３】 非毒性ポリヒドロキシアルコールをさらに含有する、請求項
   １に記載の処方物。
4. 【請求項４】 前記ポリヒドロキシアルコールがプロピレングリコールであ
   る、請求項３に記載の処方物。
5. 【請求項５】 ９０％（ｖ／ｖ）までのプロピレングリコールを含有する、
   請求項４に記載の処方物。
6. 【請求項６】 前記ポリヒドロキシアルコールがポリエチレングリコールで
   ある、請求項３に記載の処方物。
7. 【請求項７】 水をさらに含有する、請求項３に記載の処方物。
8. 【請求項８】 以下の組成：プロポフォール１０ｍｇ／ｍｌ；Ｎ−メチルピ
   ロリドン３０％（ｗ／ｖ）、プロピレングリコール４０％ ｗ／ｖおよび適量の
   水、を有する、請求項７に記載の処方物。
9. 【請求項９】 以下の組成：プロポフォール２０ｍｇ／ｍｌ；Ｎ−メチルピ
   ロリドン３０％（ｗ／ｖ）；プロピレングリコール４０％（ｗ／ｖ）および適量
   の水、を有する、請求項７に記載の処方物。
10. 【請求項１０】 プロポフォール、骨格筋弛緩剤、およびＮ−メチルピロリ
    ドンまたは２−ピロリドンあるいはこれらの混合物を含有する、獣医学的安楽死
    のための処方物。
11. 【請求項１１】 前記プロポフォールの含有量が１％ ｗ／ｖから２０％
    ｗ／ｖである、請求項１０に記載の処方物。
12. 【請求項１２】 非毒性のポリヒドロキシアルコールをさらに含有する、請
    求項１０に記載の処方物。
13. 【請求項１３】 前記ポリヒドロキシアルコールがプロピレングリコールで
    ある、請求項１２に記載の処方物。
14. 【請求項１４】 ９０％（ｖ／ｖ）までのプロピレングリコールを含有する
    、請求項１３に記載の処方物。
15. 【請求項１５】 前記ポリヒドロキシアルコールがポリエチレングリコール
    である、請求項１２に記載の処方物。
16. 【請求項１６】 水をさらに含有する、請求項１２に記載の処方物。
17. 【請求項１７】 前記骨格筋弛緩剤が、スクシニル、塩化コリン、ガラミン
    、ミラクリウム（ｍｉｒａｃｕｒｉｕｍ）、アトラクリウム、シスアトラクリウ
    ム（ｃｉｓａｔｒａｃｕｒｉｕｍ）、ベクロニウム、ロクロニウム（ｒｏｃｕｒ
    ｏｎｉｕｍ）、パンクロニウム、メトクリン、ツボクラリン、ドキシクリウム（
    ｄｏｘｉｃｕｒｉｕｍ）、ピペクロニウム、およびこれらの適切な塩からなる群
    から選択される、請求項１０に記載の処方物。
18. 【請求項１８】 以下の組成：プロポフォール１０ｍｇ／ｍｌ；塩化スクシ
    ニルコリン２０ｍｇ／ｍｌ；リドカインＨＣｌ ２０ｍｇ／ｍｌ、Ｎ−メチルピ
    ロリドン３０％（ｗ／ｖ）；プロピレングリコール４０％（ｗ／ｖ）；ベンジル
    アルコール１．５％ ｖ／ｖ；および適量の水、を有する、請求項１６に記載の
    処方物。
19. 【請求項１９】 以下の組成：プロポフォール１０ｍｇ／ｍｌ；臭化パンク
    ロニウム２ｍｇ／ｍｌ；リドカイン２０ｍｇ／ｍｌ；Ｎ−メチルピロリドン４０
    ％（ｗ／ｖ）；プロピレングリコール３０％（ｗ／ｖ）；ベンジルアルコール２
    ％ ｖ／ｖ；および適量の水、を有する、請求項１６に記載の処方物。