DE69936911T2

DE69936911T2 - Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite

Info

Publication number: DE69936911T2
Application number: DE69936911T
Authority: DE
Inventors: Dorla Irvine MIREJOVSKY; Liananingsih Anaheim TANUDARMA; Dilip Irvine ASHTEKAR
Original assignee: Sicor Inc
Current assignee: Sicor Inc
Priority date: 1998-02-10
Filing date: 1999-02-10
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2019-02-11
Also published as: EP1052975A1; US6469069B1; EP1052975B1; AU2599199A; US6147122A; WO1999039696A1; ATE370726T1; CA2319810A1; CO4810371A1; AU750040B2; PE20000264A1; AR015516A1; DK1052975T3; CA2319810C; BR9907832A; DE69936911D1; NZ505948A; JP2002502811A; PT1052975E; CY1106970T1

Description

Gebiet der Erfindung
In einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die 2,6-Diisopropylphenol, das als Propofol bekannt ist, und Sulfit enthalten können. In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der Zusammensetzung, die Propofol enthält, für die Herstellung eines Medikamentes, um die Narkose in Säugetieren einzuleiten, einschließlich der Sedierung und der Einleitung und Aufrechterhaltung der allgemeinen Narkose. In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die allgemeine Verwendung von Sulfit als Konservierungsmittel für parenteral verabreichte Öl-in-Wasser-Emulsionen. In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren für die Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen, die Sulfit enthalten, als Konservierungsmittel.
Hintergrund der Erfindung
2,6-Diisopropylphenol, im Allgemeinen Propofol genannt, ist ein gut bekanntes und weithin verwendetes, injizierbares Anästhetikum mit hypnotischen Eigenschaften, das sowohl als Sedativum als auch zur Einleitung und Aufrechterhalten der allgemeinen Narkose verwendet wird. Es wird als Diprivan (Handelsmarke von Zeneca) für die Verwendung beim Menschen und Rapinovet (Handelsmarke von Zeneca) für die tiermedizinische Verwendung verkauft. Propofol wird entweder durch Bolus-Injektion oder durch Infusion direkt in den Blutkreislauf verabreicht. Da der Beginn der Narkose hauptsächlich durch die Diffusionsrate eines Medikaments durch die Blut-Hirn-Schranke kontrolliert wird, ist Propofols Lipophilität der Schlüssel zu seiner schnellen Aktivität. Diese Lipophilität macht Propofol in Wasser jedoch relativ unlöslich und es muss daher in Verbindung mit löslichkeitsfördernden Mitteln, Tensiden oder Lösungsmitteln oder als Öl-in-Wasser-Emulsion verabreicht werden (Jones et al. (1998) U.S. Patent 5,714,520 ). Alle hierin zitierten Referenzen sind durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
Als parenteral verabreichtes Mittel ist die Sterilität von Propofolformulierungen essentiell. Kommerzielle Formulierungen sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die ungefähr 1% bis 2% Propofol in 10% Sojabohnenöl enthalten. Diese Rezepturen enthalten typischerweise ebenfalls ein Tensid, zum Beispiel 1,2% Eiphosphatid, 2,25% Glycerin, um die Rezeptur isontonisch zu machen, Natriumhydroxid, um den pH auf einen physiologischen pH einzustellen und 0,005% EDTA Äquivalente (als Edetat), um das mikrobiologische Wachstum zu hemmen (alle Gewichtsangaben geschätzt) (Id). Edetat-enthaltende Rezepturen sind nicht nach USP-Standards antimikrobiell konserviert, das mikrobielle Wachstum wird jedoch begrenzt (Id).
Nicht konservierte Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen haben signifikante Nachteile, die aus der Tatsache entstehen, dass diese Rezepturen das mikrobielle Wachstum unterstützen: eine strenge aseptische Handhabungstechnik ist erforderlich und die maximale Verwendbarkeit beträgt maximal 12 h nach Öffnung der Ampulle. Handhabungsempfehlungen schließen die sofortige Verabreichung nach Öffnung der Ampulle und das Entsorgen von Infusionsteilen und nicht verwendetem Material nach 12 h ein. Nichtsdestotrotz sind Berichte von Nosokomialinfektionen, die durch Adventivkontamination verursacht werden, nicht unüblich (Bennett et al. (1995) N. Engl. J. Med. 333: 147-154). Unsachgemäße Handhabungstechniken schließen die zeitversetzte Verabreichung nach der Übertragung von der Ampulle in die Spritze, die Verwendung von 50 ml und 100 ml Produkten für die mehrfache Verwendung für zahlreiche Patienten und die Verwendung von 50 ml und 100 ml Produkten über einen längeren Zeitraum ein.
GB 2298789 beschreibt eine Zusammensetzung, die Propofol für die parenterale Verabreichung enthält, wobei das Medikament in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Pflanzenöl oder Sojabohnenöl, aufgelöst und in Phosphatid emulgiert ist und wobei die Zusammensetzung ferner EDTA als antimikrobielles Mittel enthält.
WO 97/10814 beschreibt Nanodispersionen für eine intravenöse Verabreichung des Anästhetikums Propofol.
Schließlich beschreibt US 5,637,625 eine Rezeptur von Phospholipid-Mikrotröpfchen von Propofol, die frei von Fetten und Triglyceriden sind.
Eine Anwendung, für die konservierte Propofolrezepturen insbesondere vorteilhaft sind, ist die Verwendung als ein Langzeit-Sedativum über kontinuierliche Infusion. Das Risiko der mikrobiellen Kontamination von nicht konserviertem Propofol in Infusionsgeräten steigt sowohl mit der Verweildauer in dem Infusionsgerät als auch mit der vermehrten Manipulation des Geräts an. Die Gebrauchsdauer von Formulierungen, die EDTA-Salze (Edetate) enthalten, beträgt, verglichen mit 6 h bis 12 h für nicht konservierte Rezepturen, mindestens 24 h (Jones et al.). Eine länger haltbare Rezeptur bedeutet, dass weniger Manipulationen erforderlich sind. Die entsprechend reduzierte Manipulation lässt eine Reihe von wichtigen Vorteilen entstehen: verringerte Wahrscheinlichkeit von mikrobieller Kontamination, verringerte Wahrscheinlichkeit von Fehlern durch den Anwender, verringerter Medikamentenabfall und verringerter Arbeitsaufwand – die alle zusammengenommen die Sicherheit erhöhen und die Kosten verringern.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine umfassende und gründliche Bewertung von bekannten antimikrobiellen Mitteln für parenterale Produkte führte zu der unerwarteten Entdeckung, dass Sulfit in eine Öl-in-Wasser-Emulsion von Propofol in einer nicht toxischen Menge, die in der wässrigen Phase löslich ist und nicht in die organische Phase übergeht, und die das Wachstum von wahrscheinlichen mikrobiellen Verunreinigungen verzögert oder unterdrückt ohne die Emulsion zu destabilisieren und ohne nachteilig mit anderen Bestandteilen der Rezeptur zu reagieren, eingeschlossen werden kann. Diese Ergebnisse sind insbesondere angesichts der veröffentlichten Daten, die daraufhin deuten, dass Natriummetabisulfit für diese bestimmte Anwendung vollständig unwirksam ist, überraschend (1% Diprivan (Zeneca) 0,1% Na₂S₂O₅) (Jones et al.).
Natriummetabisulfit ist ein Salz einer schwefeligen Säure (formal metaschwefelige Säure). Die vorliegende Erfindung schließt alle pharmazeutisch annehmbaren Derivate von schwefeliger Säure (orthoschwefelige Säure) und metaschwefeliger Säure, die von der FDA für die Verwendung im Menschen zugelassen sind (Sulfite), und alle Kombinationen davon ein. Diese Verbindungen schließen ein aber sind nicht beschränkt auf Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit und Kaliummetabisulfit.
Dementsprechend liefert die folgende Erfindung eine sterile Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion enthält, in der Propofol in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, das mit Wasser emulgiert ist, aufgelöst ist, wobei besagte Emulsion mittels eines Tensids stabilisiert ist. Die Zusammensetzung umfasst ferner eine Menge eines Sulfits, die ausreichend ist antimikrobielle Aktivität gegen die Mikroorganismen zu zeigen, für die am wahrscheinlichsten ist, dass sie das Propofolpräparat kontaminieren.
Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls die Verwendung von Sulfiten als Konservierungsmittel für jede sterile, parenteral verabreichte Öl-in-Wasser-Emulsion ein. Zusätzlich zu Propofolzusammensetzungen, schließen solche Rezepturen Formulierungen für die vollständig parenterale Ernährung oder Öl-in-Wasser-Trägerstoffe für andere pharmazeutische oder therapeutische Mittel ein.
Zusätzlich schließt die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von sterilen, Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionen für die parenterale Verabreichung ein, wobei die Emulsion Propofol aufgelöst in einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit, die mit Wasser emulgiert ist, einschließt, wobei besagte Emulsion mittels eines Tensids stabilisiert wird und des Weiteren wirksame Mengen eines Sulfits als Konservierungsmittel umfasst. Der Zeitpunkt der Zugabe des Sulfits und die Kontrolle der Prozesstemperatur sind beide kritisch für die Aufrechterhaltung der antimikrobiellen Aktivität in der Zusammensetzung. Dieser Aspekt der Erfindung kann in vorteilhafter Weise auf andere Medikamente, die als Öl-in-Wasser-Emulsion formuliert werden, angewandt werden.
Definitionen
Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie hierin verwendet, wird definiert, dass die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen haben, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben:
Der Ausdruck "Edetat" bezieht sich auf ein Anion, das durch Deprotonierung von EDTA abgeleitet ist. EDTA ist eine tetrabasische Säure, somit kann ein Edetat mono-, di-, tri- oder tetraanionisch sein. Der Ausdruck "Edetat" kann sich ebenfalls auf ein Salz eines Edetat-Anions beziehen.
Der Ausdruck "Öl-in-Wasser-Emulsion" bezieht sich auf ein bestimmtes Zweiphasensystem, das sich im Gleichgewicht befindet, und in seiner Gesamtheit kinetisch stabil und thermodynamisch instabil ist.
Der Ausdruck "Konservierungsmittel" bezieht sich auf ein Mittel oder Mittel, die mikrobielles Wachstum nach 24 h verglichen zum Zeitpunkt Null das Wachstum nicht mehr als 10fach unterdrücken oder verhindern.
Der Ausdruck "Sulfit" bezieht sich auf alle pharmazeutisch annehmbaren Derivate von schwefeliger Säure (orthoschwefeliger Säure) und metaschwefeliger Säure, die von der FDA heute oder in Zukunft für die Verwendung beim Menschen zugelassen sind. Diese Verbindungen schließen Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit und Kaliummetabisulfit ein.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1. Flussdiagram für das Herstellungsverfahren steriler Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen, die Natriummetabisulfit enthalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Entwicklung von Konservierungsmittel enthaltenden, Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen ist eine anspruchsvolle Aufgabe. Schlüsselanforderungen für das Konservierungsmittel schließen ein:

a. löslich in der wässrigen Phase und keine Aufteilung in die organische Phase;
b. niedrige Toxizität, da üblicherweise große Volumina verwendet werden;
c. Verzögern/Unterdrücken des Wachstums von wahrscheinlichen mikrobiellen Verunreinigungen;
d. Kompatibilität mit allen anderen Bestandteilen der Formulierung;
e. keine Destabilisierung der Emulsion

Viele gegenwärtig verwendete Konservierungsmittel sind lipophil und wären daher aufgrund von Erfordernis a. für die Verwendung in Öl-in-Wasser-Emulsionen ineffektiv. Die physikalische Stabilität und die klinische Leistung von Emulsionen hängen kritisch von der Partikelgrößenverteilung und der Anzahl an großen Partikeln ab (Erfordernis e) (Dabbah et al. (1995) in USP Open Conference-Microbiological Compendial Issues The United States Pharmacopeial Convention, Seiten 87-96).
Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit und Kaliumsulfit werden in Konzentrationen von 0,025% bis 0,66% in vielen parenteralen Formulierungen als Antioxidationsmittel und/oder antimikrobielle Mittel verwendet. Die antimikrobielle Aktivität erfordert jedoch einen pH-Wert in dem Bereich von 2,5 bis 5,5. Öl-in-Wasser-Emulsionen auf der anderen Seite werden typischerweise mit einem pH-Wert von 6 bis 9 formuliert, um sicherzustellen, dass die Kopfgruppen der Phospholipidtenside, die darin enthalten sind, ionisiert sind. Die resultierende elektrostatische Abstoßung fördert die Bildung von kleinen Ölpartikeln und verhindert ihre Vereinigung über die Zeit. Wir haben stabile Emulsionen entdeckt, die jede der obigen sulfit-enthaltenden Verbindungen in dem pH-Bereich von 4,5 bis 6,4 enthalten, und nichtsdestotrotz antimikrobielle Aktivität zeigen. Wir haben ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung dieser Emulsionen entdeckt, das den Verlust der sulfit-enthaltenden Verbindungen durch Autooxidation minimiert.
Obwohl sie nicht auf diesen Mechanismus beschränkt sein möchten, glauben die Erfinder, dass die Inhibition und Zerstörung von Mikroorganismen durch Natriummetabisulfit, Natrimbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit und Kaliumsulfit bei niedrigen pH-Werten am höchsten ist. Es wird angenommen, dass die primäre Aktivität dieser Verbindungen auf die Bildung von schwefeliger Säure (H₂SO₃) und Bisulfitionen zurückzuführen ist. Es wird angenommen, dass die antimikrobielle Wirkung auf die Inhibition von Enzymsystemen, insbesondere durch Oxidation von SH-Gruppen in Enzymen und Proteinen, zurückzuführen ist. Die Bisulfitionen können ebenfalls mit Pyrimidinbasen Wechselwirken (Foegeding, P. M. and Busta, F. F. "Chemical Food Preservatives", Seiten 802-832, in Disinfection, Sterilization, and Preservation, vierte Auflage, Ed S. S. Block, 1991, Pub. Lea and Febiger, William and Wilkins, Philadelphia, USA).
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Sulfit, vorzugsweise ein Salz von metaschwefeliger Säure. Bevorzugter ist das Sulfit Natriummetabisulfit und andere Salze der schwefeligen Säure, wie zum Beispiel Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit oder Kaliumsulfit. Das Sulfit ist typischerweise von ungefähr 0,0075 Gew.-% bis ungefähr 0,66 Gew.-% vorhanden. Vorzugsweise ist das Sulfit in einem Bereich von ungefähr 0,0075 Gew.-% bis ungefähr 0,1 Gew.-% und am bevorzugtesten ungefähr 0,025 Gew.-% vorhanden. Es ist für den Durchschnittsfachmann auf pharmazeutischem Gebiet ersichtlich, dass in diesen Zusammensetzungen andere Sulfite verwendet werden können und das ihre Gewichtsprozentsätze von dem jeweilig verwendeten Sulfit abhängen.
Maximale Dosierungen von Sulfit treten in Situationen einer Langzeitinfusion, zum Beispiel wenn sie als Sedativum verwendet werden, auf. Typische Dosen von Propofol betragen 0,3-3 mg/kg/h, können aber unter außergewöhnlichen Umständen bis zu 10 mg/kg/h reichen, was 1,68 L Emulsion/Tag/70 kg entspricht. Unter diesen Bedingungen liegt das verabreichte Gesamtsulfit immer noch deutlich unter der Grenze, die durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden ist (7,0 mg/kg als SO₂) und liegt unter der Menge, die in Aminosäureformulierungen für die vollständige parenterale Ernährung infundiert wird sowie der Menge während peritonealer Dialyse (Gunnison and Jacobson (1987) Crit. Rev. Toxicol. 17: 185-214).
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst typischerweise 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% Propofol. Bevorzugte Zusammensetzungen umfassen von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 2 Gew.-% Propofol. Bevorzugtere Zusammensetzungen enthalten ungefähr 1 Gew.-% und ungefähr 2 Gew.-% Propofol. Das Propofol kann in einem pharmazeutisch annehmbaren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgelöst und in Wasser emulgiert, und diese Emulsion mittels eines Tensids stabilisiert sein; oder das Propofol kann selbst in Wasser ohne Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels emulgiert und diese Emulsion mittels eines Tensids stabilisiert sein.
Mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, die für die Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, geeignet sind, sind dem Durchschnittsfachmann auf pharmazeutischem Gebiet bekannt (Handbook of Pharmaceutical Exipients Wade and Weller, Eds. (1994) American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press: London, Seiten 451-453). Typischerweise wird das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ein Pflanzenöl sein: zum Beispiel Sojabohnen-, Distel-, Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Castoröl. Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel kann ebenfalls ein vollständig oder teilweise künstliches Material, zum Beispiel Mono-, Di- und Triglycerid, Fettsäureester oder chemisch und/oder physikalisch modifiziertes Pflanzenöl sein. Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls jede Kombination von diesen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln umfassen. Falls verwendet, umfassen die in Wasser unlöslichen Lösungsmittel bis zu ungefähr 30 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise in dem Bereich von ungefähr 5 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bevorzugter in dem Bereich von ungefähr 10 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-%, am bevorzugtesten ungefähr 10 Gew.-%.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein pharmazeutisch annehmbares Tensid, das bei der Emulgierung der mit Wasser nicht mischbaren Phase in Wasser hilft und die Emulsion stabilisiert (Id.). Geeignete Tenside schließen natürlich auftretende Tenside ein: zum Beispiel Ei- oder Sojaphosphatide, entweder in ihrer nativen oder in modifizierter Form; künstlich hergestellte nicht ionische Tenside, zum Beispiel ein Polyethylenglycol oder Ester davon; oder jede Mischung davon. Bevorzugte Tenside sind Ei- oder Sojaphosphatide, zum Beispiel Eigelbphospholipid. Die Menge an Tensid, die für die Herstellung und Beibehaltung einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion wirksam ist, hängt von der jeweiligen Formulierung ab. Die Faktoren und ihre Verhältnisse sind dem Durchschnittfachmann auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt. Diese Faktoren schließen die Gegenwart oder Abwesenheit eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, das jeweilige mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, das verwendet wird, das jeweils verwendete Tensid, die Gegenwart von Salzen und den pH-Wert der Zusammensetzung ein.
Vorzugsweise beträgt die Gesamtanzahl von Fetttröpfchen/0,1 ml in dem Partikelgrößenbereich von 1 μm bis 20 μm ≤ 600.000 und in dem Partikelgrößenbereich von 5 μm bis 20 μm ≤ 200.000. Vorzugsweise beträgt das Prozentvolumen der gesamten Fetttröpfchen/0,1 ml im Partikelgrößenbereich von 1 μm bis 20 μm ≤ 0,3 und in dem Partikelgrößenbereich von 5 μm bis 20 μm ≤ 0,2. Vorzugsweise beträgt die mittlere Größe der Fetttröpfchen weniger als 500 nm und bevorzugter weniger als 250 nm.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung wird mit einem pH-Wert im Bereich von ungefähr 4,5 bis ungefähr 6,4 formuliert. Der pH-Wert kann, falls erforderlich, über die Zugabe einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, oder einer Säure, zum Beispiel Salzsäure, eingestellt werden.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch die Zugabe eines geeigneten Tonizitätmodifikators, zum Beispiel Glycerin, mit Blut isotonisch gemacht werden (Id.).
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind sterile, wässrige Formulierungen und werden durch Standardherstellungstechniken, die zum Beispiel aseptische Herstellungsverfahren und Sterilisierung durch Autoklavierung verwenden, hergestellt.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können formuliert werden, um in ihrer klinischen Leistung und ihren physikalischen Eigenschaften kommerziellen Formulierungen zu entsprechen. Die unten stehende Tabelle 1 vergleicht die Zusammensetzung einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit Diprivan. Die unten stehende Tabelle 2 vergleicht die physikalischen Eigenschaften dieser zwei Formulierungen.
Die folgende Tabelle 3 zeigt, dass die Partikelgrößenverteilung der Emulsion, die Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit oder Kaliumsulfit enthält, vergleichbar zu dem Zeneca Produkt ist, das 0,005% EDTA enthält. Diese Daten zeigen, dass die Zugabe von jedem der Salze keinen Anstieg der Anzahl großer Partikeln verursacht, was bei injizierbaren Emulsionen ein Problem ist.
Die Größe der Partikel mit einem Durchmesser unter einem Mikrometer (< 1 μm) wird unter Verwendung eines Nicomp 370, hergestellt von Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA, verfolgt. Dieses Instrument misst eine ersichtliche durchschnittliche Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung. Die Größe und die Anzahl von Fetttröpfchen, die größer als 1 μm sind, wird unter Verwendung des AccuSizer^TM 770 hergestellt von Particle Sizing Systems, Santa Barbara, Kalifornien, bestimmt. Diese Technik erlaubt das getrennte Bestimmen der Anzahl an Partikeln und des Prozentvolumens des Öls, das von diesen Partikeln im Durchmesserbereich von 1-20 μm und 5-20 μm aufgenommen wird.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind als Anästhetika, einschließlich für die Sedierung und die Einleitung und Aufrechterhaltung der allgemeinen Narkose nützlich.
Die Dosierungskonzentrationen, die für die Einleitung des gewünschten Grads der Narkose angemessen sind, zum Beispiel die Sedierung oder die Einleitung oder Aufrechterhaltung einer allgemeinen Narkose durch die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, hängen von der Art des behandelten Säugetiers und den physikalischen Eigenschaften des jeweils in Betracht gezogenen spezifischen Säugetiers ab. Diese Faktoren und ihr Verhältnis bei der Bestimmung dieser Menge sind dem Durchschnittsfachmann auf medizinischem Gebiet gut bekannt. Ungefähre Dosierungskonzentrationen können aus der umfangreichen Literatur über Propofol abgeleitet werden, können angepasst werden, um eine optimale Wirksamkeit zu erzielen, und hängen von Myriaden von Faktoren, die dem Durchschnittsfachmann auf medizinischem Gebiet bekannt sind, einschließlich Gewicht, Ernährung und gegenwärtiger Medikation ab.
Die antimikrobiellen Wirkungen von Sulfiten können ebenfalls auf vorteilhafte Art und Weise auf andere sterile, Öl-in-Wasser-Emulsionen für die parenterale Verabreichung angewandt werden. Beispiele schließen Formulierungen zur vollständig parenteralen Ernährung und Öl-in-Wasser-Emulsionen von anderen Pharmazeutika oder therapeutischen Mitteln ein.
Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen für die vollständig parenterale Ernährung werden durch Infusion an Patienten verabreicht, bei denen eine orale Ernährung unmöglich, unerwünscht oder nicht ausreichend ist. Die emulgierten Lipide liefern einen konzentrierten Kaloriengehalt. Diese Formulierungen können ebenfalls andere Nährstoffe, zum Beispiel Aminosäuren, Vitamine und Mineralien enthalten. Kommerzielle Beispiele von solchen Formulierungen schließen Intralipid (Marke von Pharmacia), Lipofundin (Marke von Braun) und Travamulsion (Marke von Baxter) ein. Dementsprechend liefert die folgende Erfindung eine sterile Formulierung für die vollständig parenterale Ernährung, die Lipide oder Fette umfasst, die in Wasser emulgiert sind, und die ferner eine wirksame Menge von Sulfit als Konservierungsmittel umfasst.
Eine große Zahl von gegenwärtigen und potentiellen pharmazeutischen oder therapeutischen Mitteln sind stark lipophil, zum Beispiel Steroide, Prostaglandine, Leukotriene und fettlösliche Vitamine. Solche Verbindungen können vorteilhafterweise in Öl-in-Wasser-Emulsionsträgern, die ein Sulfit als Konservierungsmittel enthalten, verabreicht werden, insbesondere wenn die Verabreichung über einen längeren Zeitraum erfolgt. Daher liefert die vorliegende Erfindung eine sterile, therapeutische Zusammensetzung, die ein lipophiles pharmazeutisches oder therapeutisches Mittel, entweder allein oder aufgelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, emulgiert in Wasser enthält, und die ferner eine bestimmte Menge eines Sulfits enthält, die als Konservierungsmittel wirksam ist.
2. Herstellungsverfahren
Ein Schema für die Herstellung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist in 1 gezeigt. Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassend die Schritte:

1. Herstellen einer wässrigen Phase durch Zugabe von Glycerin und Natriumhydroxid in ungefähr 80% WFI in einem Herstellungsgefäß, wobei die Temperatur bei ungefähr 40°C gehalten wird;
2. Zugeben des Eigelbphospholipids zu der wässrigen Phase;
3. Homogenisieren der wässrigen Phase;
4. Filtern der wässrigen Phase durch einen 5,0 μm Filter;
5. Herstellen einer Ölphase durch das Auflösen von Propofol in Sojabohnenöl;
6. Filtern der Ölphase durch eine 0,45 μm Filter;
7. Vereinigen und Homogenisieren der wässrigen Phase und der Ölphase;
8. Zugabe einer Lösung einer Sulfitverbindung, die in WFI aufgelöst ist, kurz vor dem Ende des Homogenisierungsschrittes;
9. Zugabe von Natriumhydroxid- oder Salzsäurelösung, um den pH-Wert einzustellen;
10. Einstellen auf ein festgelegtes Volumen mit WFI;
11. Mikrofluidisierung der Rohemulsion auf die gewünschte Tröpfchengröße und Partikelgrößenverteilung, wobei die Temperatur bei ungefähr 30°C gehalten wird;
12. Filtern der Propofolöl-in-Wasser-Emulsion in ein Abfüllgefäß;
13. Abfüllen und Versiegeln der Behälter unter Stickstoff;
14. Autoklavieren der Behälter.

Typischerweise werden in Schritt 3 12 mg/l Natriumhydroxid zugegeben. Vorzugsweise werden alle Schritte unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Der Zeitpunkt der Zugabe des Sulfits ist kritisch. Wenn es in Schritt 3 oder 4 in der wässrigen Phase aufgelöst wird, geht die antimikrobielle Aktivität verloren, vermutlich aufgrund des Verlusts an Bisulfit während der Weiterverarbeitung. Die optimale antimikrobielle Aktivität wurde erhalten, wenn das Sulfit in Schritt 10 zugegeben wurde. Typischerweise wurde das Sulfit als Vorratslösung mit ungefähr 54 g/l nach 25 min der Homogenisierung zugegeben. Typischerweise wird die Mischung für zusätzliche 5 min homogenisiert. Ferner erfordern die thermale Instabilität und die Sensitivität gegenüber der Oxidierung der Sulfite eine genaue Temperaturkontrolle und eine Stickstoff- oder andere Inertgasumgebung während des Herstellungsprozesses.
Dieses Verfahren kann durch das Ersetzen des Sojabohnenöls durch andere mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, das Ersetzen des Eigelbphospholipids durch andere Tenside, die Verwendung anderer Säuren oder Basen anstelle von Natriumhydroxid, um den pH einzustellen und/oder die Verwendung anderer Tonizitätsmodifikatoren anstelle des Glycerins modifiziert werden, um andere Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Dieses Verfahren kann ebenfalls modifiziert werden, um andere Medikamente in einer konservierten Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine solche für die parenterale Ernährung herzustellen.
3. Mikrobiologische Aktivität
Die wachstumshemmende Fähigkeit einer injizierbaren 1%igen Propofol-Emulsion, die Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit oder Kaliumsulfit enthält, wurde durch Verwendung von Membranfiltrationstechniken und Flüssigkulturen bewertet. Jede Formulierung wurde mit ungefähr 50 bis 200 koloniebildenden Einheiten (CFU) pro ml von vier Standardorganismen, die von dem amtlichen Arzneibuch der Vereinigten Staaten (USP) für Tests der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels empfohlen werden, beimpft. Diese vier Organismen werden als Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) und Candida albicans (ATCC 10231) bezeichnet. Zusätzlich zu diesen Organismen wurden ebenfalls S. epidermidis (ATCC 12228) und S. aureus (Coagulase negativ, ATCC 27734) getestet.
Die antimikrobielle Aktivität von Propofol, das Natrimmetabisulfit enthält, wurde mit Propofol, das 0,005% Dinatriumethylendiamintetraessigsäure (Diprivan EDTA, Marke von Zeneca) enthält und einer Kontroll-Propofolformulierung, der ein Konservierungsmittel fehlt, verglichen. Nach der Beimpfung mit den Testorganismen wurden die Testsformulierungen bei 30°C bis 35°C inkubiert. Die Zahl an lebensfähigen Organismen wurde direkt nach der Beimpfung und nach 24 h der Inkubation bei 30°C bis 35°C bestimmt. Jeder Messwert der Metabisulfitzusammensetzung ist der Mittelwert von 8 Bestimmungen, die mit zwei frischen 20 ml Gefäßen, zwei über einen Monat stabilen 20 ml Gefäßen, zwei frischen 100 ml Gefäßen und zwei über einen Monat stabilen 100 ml Gefäßen durchgeführt wurden. Die Diprivanproben stammten aus vier frischen 50 ml Gefäßen. Nicht konservierte Propofolproben enthielten dieselben Inhaltsstoffe, außer dass sie keine Konservierungsmittel enthielten. Das Konservierungsmittel wurde als wirksam betrachtet, wenn das mikrobielle Wachstum unterdrückt wurde oder einen nicht mehr als 10fachen Anstieg im Wachstum verglichen zu der Zählung der lebensfähigen Organismen jedes Testorganimus zum Zeitpunkt Null (Zählung der Organismen direkt nach der Beimpfung) erlaubte.
Die folgenden Tabellen 4-12 vergleichen die antimikrobielle Wirksamkeit von Natriummetabisulfit und anderen Sulfitformulierungen mit der von Diprivan und nicht konserviertem Propofol. Diese Ergebnisse deuten daraufhin, dass Natriummetabisulfit und die anderen Sulfitverbindungen in der Lage sind, signifikantes Wachstum von Mikroorganismen für mindestens 24 h nach adventiver, extrinsischer Kontaminierung zu verhindern.
Die vorliegende Erfindung liefert ein steriles pharmazeutisches Propofolpräparat, das eine Menge an Sulfit umfasst, die ausreichend ist, um das Wachstum von S. aureus (ATCC 6538), E. coli (ATCC 8739), P. aeruginosa (ATCC 9027) und C. albicans (ATCC 10231), S. epidermidis (ATCC 12228) und S. aureus (Coagulase negativ, ATCC 27734) zu verhindern oder einen nicht mehr als 10fachen Anstieg im Wachstum zu verhindern. Vorzugsweise ist das Sulfit Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit oder Kaliumsulfit. Ferner unterdrückt, minimiert oder beschränkt die vorliegende Formulierung bei der unsachgemäßen aseptischen Handhabung des fertigen Produkts, was zu einer unbeabsichtigten äußeren Verunreinigung führt, die Wahrscheinlichkeit mikrobiellen Wachstums für mindestens 24 h.
Beispiele
Bevorzugte Zusammensetzungen sind die Folgenden:
1% Propofolemulsion für die Injektion:

a. ungefähr 1% Propofol;
b. ungefähr 10 Gew.-% Sojabohnenöl;
c. ungefähr 2,25 Gew.-% Glycerin;
d. ungefähr 1,2 Gew.-% Eigelbphospholipid;
e. ungefähr 0,025 Gew.-% Sulfit;
f. Natriumhydroxid;
g. Wasser auf 100%.

a. ungefähr 2% Propofol;
b. ungefähr 10 Gew.-% Sojabohnenöl;
c. ungefähr 2,25 Gew.-% Glycerin;
d. ungefähr 1,2 Gew.-% Eigelbphospholipid;
e. ungefähr 0,025 Gew.-% Sulfit;
f. Natriumhydroxid;
g. Wasser auf 100%.

Vorzugsweise haben diese Formulierungen einen pH-Wert von ungefähr 4,5 bis 6,4.
Die obigen Beispiele von Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung derselben sind beispielhaft und die Erfindung ist nicht nur auf diese Beispiele beschränkt.

Claims

Eine sterile, pharmazeutische Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion umfasst, in der ein lipophiles pharmazeutisches oder therapeutisches Agens mit Wasser emulgiert und mittels eines oberflächenaktiven Stoffes stabilisiert wird und das weiter eine Menge eines Sulfits umfasst, die ausreichend ist, um eine nicht mehr als 10-fache Erhöhung des Wachstums von jeweils Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) und Candida albicans (ATCC 10231) für mindestens 24 h zu verhindern, was durch einen Test bestimmt wird, in dem eine gewaschene Suspension jedes Organismus zu einem separatem Aliquot der Zusammensetzung bei etwa 50 Kolonie-bildenden Einheiten pro ml zugegeben wird, und bei einer Temperatur im Bereich von 30-35°C inkubiert wird und in Lebendzählungen der Organismen nach 24 h getestet wird.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das lipophile pharmazeutische oder therapeutische Agens Propofol ist, das in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel aufgelöst ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Sulfit aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Metabisulfit, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Kaliummetabisulfit und Kaliumsulfit besteht.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das Sulfit Natriummetabisulfit ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die bis zu etwa 30 Gew.-% eines nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% eines nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein pflanzliches Öl oder ein Ester einer Fettsäure ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei das pflanzliche Öl Sojaöl ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das oberflächenaktive Mittel ein natürlich auftretendes Phosphatid ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei das Phosphatid ein Eier-Phosphatid oder Soja-Phosphatid ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei der pH zwischen etwa 4,5 bis etwa 6,4 liegt.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, wobei Natriumhydroxid vorhanden ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die zum Blut isotonisch ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, die durch Einbringen von Glycerin isotonisch zum Blut gemacht wird.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die von etwa 1 bis etwa 2 Gew.-% Propofol umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, die etwa 1 Gew.-% Propofol umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, die etwa 2 Gew.-% Propofol umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion umfasst, in der Propofol in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel aufgelöst ist, mit Wasser emulgiert ist, und mittels eines oberflächenaktiven Stoffes stabilisiert ist, und die weiter eine Menge eines Sulfits umfasst, wobei die Menge des Sulfits im Bereich von etwa 0,0075 bis etwa 0,66 Gew.-% liegt.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei die Menge des Sulfits im Bereich von etwa 0,0075 bis etwa 0,1 Gew.-% liegt.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei die Menge des Sulfits etwa 0,025 Gew.-% beträgt.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, die bis zu 30 Gew.-% eines nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, die von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% eines nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittels umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, wobei das nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein pflanzliches Öl oder ein Ester einer Fettsäure ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei das pflanzliche Öl Sojaöl ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, wobei das oberflächenaktive Mittel ein natürlich auftretendes Phosphatid ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, wobei das Phosphatid Eier-Phosphatid oder Soja-Phosphatid ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, wobei der pH zwischen etwa 4,5 bis etwa 6,4 liegt.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, wobei Natriumhydroxid vorhanden ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, die zum Blut isotonisch ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, die durch Einbringen von Glycerin isotonisch zum Blut gemacht wird.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, die von etwa 1 bis etwa 2 Gew.-% Propofol umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 31, die etwa 1 Gew.-% Propofol umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 31, die etwa 2 Gew.-% Propofol umfasst.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei das Sulfit aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Natriummetabisulfit, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Kaliummetabisulfit und Kaliumsulfit besteht.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 34, wobei das Sulfit Natriummetabisulfit ist.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die nach Gewicht umfasst: a. etwa 1% Propofol; b. etwa 10% Sojaöl; c. etwa 2,25% Glycerin; d. etwa 1,2% Eigelb-Phospholipid; e. etwa 0,025% jeweils von Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit, oder Kaliumsulfit oder irgendeine Kombination davon; f. Natriumhydroxid; und g. Wasser bis 100%.
Die sterile, pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die nach Gewicht umfasst: a. etwa 2% Propofol; b. etwa 10% Sojaöl; c. etwa 2,25% Glycerin; d. etwa 1,2% Eigelb-Phospholipid; e. etwa 0,025% jeweils von Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit, oder Kaliumsulfit, oder irgendeine Kombination davon; f. Natriumhydroxid; und g. Wasser bis 100%.
Die Verwendung einer sterilen, pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 zum Herstellen eines Medikamentes zum Induzieren von Anästhesie durch parenterales Verabreichen.
Die Verwendung gemäß Anspruch 38, wobei das Verabreichen durch intravenöse Injektion durchgeführt wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 39, wobei die Injektion durch eine einzelne Injektion erfolgt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 40, wobei die Injektion durch mehrere Injektionen erfolgt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 41, wobei das Verfahren zum Verabreichen durch kontinuierliche Infusion erfolgt.
Die Verwendung einer sterilen, pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 zum Herstellen eines Medikaments zum Aufrechterhalten der Anästhesie durch parenterales Verabreichen durch kontinuierliche Infusion.
Die Verwendung gemäß Anspruch 43, wobei die Verabreichung durch mehrere Bolusinjektionen erfolgt.
Die Verwendung der sterilen, pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 zum Herstellen eines Medikamentes für die Sedierung, wobei das Medikament parenteral verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 45, wobei das Verabreichen durch kontinuierliche Infusion erfolgt.
Ein Verfahren zum Herstellen der sterilen, pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, das die Schritte umfasst: a. Entgasen des Wassers für die Injektion (WFI) mittels Durchblasen mit Stickstoff; b. Herstellen einer wässrigen Phase durch Hinzufügen von Glycerin und Natriumhydroxid bis zu etwa 80% WFI in einem Mischbehälter, wobei die Temperatur bei etwa 40°C gehalten wird; c. Hinzufügen des Eigelb-Phospholipids zu der wässrigen Phase; d. Homogenisieren der wässrigen Phase; e. Filtern der wässrigen Phase durch einen 5,0 μm Filter; f. Herstellen einer Ölphase durch Auflösen von Propofol in Sojaöl; g. Filtern der Ölphase durch ein 0,45 μm Filter; h. Kombinieren und Homogenisieren der wässrigen und Ölphasen; i. Hinzufügen einer Lösung jeweils von Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit, oder Kaliumsulfit oder irgendeiner Kombination davon, aufgelöst in WFI nahe dem Ende des Homogenisierungsschrittes; j. Hinzufügen von Natriumhydroxid- oder Salzsäurelösung zum Einstellen des pH; k. Einstellen des Volumen mit WFI; l. Mikrofluidizieren der Rohemulsion zur Ziel-Globulusgrößen- und Partikelgrößenverteilung, während die Temperatur bei etwa 30°C beibehalten wird; m. Filtern der Propofol Öl-in-Wasser-Emulsion in ein Füllgefäß; n. Füllen und Versiegeln von Behältern unter Stickstoff; und o. Autoklavieren der Behälter.
Das Verfahren nach Anspruch 47, wobei alle Schritte unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden.
Das Verfahren nach Anspruch 48, wobei die inerte Atmosphäre eine Stickstoffatmosphäre ist.