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Gebiet der Erfindung
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In
einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue pharmazeutische
Zusammensetzungen, die 2,6-Diisopropylphenol,
das als Propofol bekannt ist, und Sulfit enthalten können. In
einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
die Verwendung der Zusammensetzung, die Propofol enthält, für die Herstellung
eines Medikamentes, um die Narkose in Säugetieren einzuleiten, einschließlich der Sedierung
und der Einleitung und Aufrechterhaltung der allgemeinen Narkose.
In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung
auf die allgemeine Verwendung von Sulfit als Konservierungsmittel
für parenteral
verabreichte Öl-in-Wasser-Emulsionen.
In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung
auf ein Verfahren für
die Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen,
die Sulfit enthalten, als Konservierungsmittel.
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Hintergrund der Erfindung
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2,6-Diisopropylphenol,
im Allgemeinen Propofol genannt, ist ein gut bekanntes und weithin
verwendetes, injizierbares Anästhetikum
mit hypnotischen Eigenschaften, das sowohl als Sedativum als auch
zur Einleitung und Aufrechterhalten der allgemeinen Narkose verwendet
wird. Es wird als Diprivan (Handelsmarke von Zeneca) für die Verwendung
beim Menschen und Rapinovet (Handelsmarke von Zeneca) für die tiermedizinische
Verwendung verkauft. Propofol wird entweder durch Bolus-Injektion
oder durch Infusion direkt in den Blutkreislauf verabreicht. Da
der Beginn der Narkose hauptsächlich
durch die Diffusionsrate eines Medikaments durch die Blut-Hirn-Schranke
kontrolliert wird, ist Propofols Lipophilität der Schlüssel zu seiner schnellen Aktivität. Diese
Lipophilität
macht Propofol in Wasser jedoch relativ unlöslich und es muss daher in
Verbindung mit löslichkeitsfördernden
Mitteln, Tensiden oder Lösungsmitteln
oder als Öl-in-Wasser-Emulsion
verabreicht werden (Jones et al. (1998)
U.S. Patent 5,714,520 ). Alle hierin
zitierten Referenzen sind durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
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Als
parenteral verabreichtes Mittel ist die Sterilität von Propofolformulierungen
essentiell. Kommerzielle Formulierungen sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die
ungefähr
1% bis 2% Propofol in 10% Sojabohnenöl enthalten. Diese Rezepturen
enthalten typischerweise ebenfalls ein Tensid, zum Beispiel 1,2%
Eiphosphatid, 2,25% Glycerin, um die Rezeptur isontonisch zu machen,
Natriumhydroxid, um den pH auf einen physiologischen pH einzustellen
und 0,005% EDTA Äquivalente
(als Edetat), um das mikrobiologische Wachstum zu hemmen (alle Gewichtsangaben
geschätzt)
(Id). Edetat-enthaltende Rezepturen sind nicht nach USP-Standards
antimikrobiell konserviert, das mikrobielle Wachstum wird jedoch
begrenzt (Id).
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Nicht
konservierte Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen
haben signifikante Nachteile, die aus der Tatsache entstehen, dass
diese Rezepturen das mikrobielle Wachstum unterstützen: eine
strenge aseptische Handhabungstechnik ist erforderlich und die maximale
Verwendbarkeit beträgt
maximal 12 h nach Öffnung
der Ampulle. Handhabungsempfehlungen schließen die sofortige Verabreichung
nach Öffnung
der Ampulle und das Entsorgen von Infusionsteilen und nicht verwendetem
Material nach 12 h ein. Nichtsdestotrotz sind Berichte von Nosokomialinfektionen,
die durch Adventivkontamination verursacht werden, nicht unüblich (Bennett
et al. (1995) N. Engl. J. Med. 333: 147-154). Unsachgemäße Handhabungstechniken
schließen
die zeitversetzte Verabreichung nach der Übertragung von der Ampulle
in die Spritze, die Verwendung von 50 ml und 100 ml Produkten für die mehrfache
Verwendung für
zahlreiche Patienten und die Verwendung von 50 ml und 100 ml Produkten über einen
längeren
Zeitraum ein.
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GB 2298789 beschreibt eine
Zusammensetzung, die Propofol für
die parenterale Verabreichung enthält, wobei das Medikament in
einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel
Pflanzenöl oder
Sojabohnenöl,
aufgelöst
und in Phosphatid emulgiert ist und wobei die Zusammensetzung ferner
EDTA als antimikrobielles Mittel enthält.
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WO 97/10814 beschreibt Nanodispersionen
für eine
intravenöse
Verabreichung des Anästhetikums Propofol.
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Schließlich beschreibt
US 5,637,625 eine Rezeptur
von Phospholipid-Mikrotröpfchen
von Propofol, die frei von Fetten und Triglyceriden sind.
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Eine
Anwendung, für
die konservierte Propofolrezepturen insbesondere vorteilhaft sind,
ist die Verwendung als ein Langzeit-Sedativum über kontinuierliche Infusion.
Das Risiko der mikrobiellen Kontamination von nicht konserviertem
Propofol in Infusionsgeräten
steigt sowohl mit der Verweildauer in dem Infusionsgerät als auch
mit der vermehrten Manipulation des Geräts an. Die Gebrauchsdauer von
Formulierungen, die EDTA-Salze (Edetate) enthalten, beträgt, verglichen
mit 6 h bis 12 h für
nicht konservierte Rezepturen, mindestens 24 h (Jones et al.). Eine
länger
haltbare Rezeptur bedeutet, dass weniger Manipulationen erforderlich sind.
Die entsprechend reduzierte Manipulation lässt eine Reihe von wichtigen
Vorteilen entstehen: verringerte Wahrscheinlichkeit von mikrobieller
Kontamination, verringerte Wahrscheinlichkeit von Fehlern durch
den Anwender, verringerter Medikamentenabfall und verringerter Arbeitsaufwand – die alle
zusammengenommen die Sicherheit erhöhen und die Kosten verringern.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Eine
umfassende und gründliche
Bewertung von bekannten antimikrobiellen Mitteln für parenterale Produkte
führte
zu der unerwarteten Entdeckung, dass Sulfit in eine Öl-in-Wasser-Emulsion von
Propofol in einer nicht toxischen Menge, die in der wässrigen
Phase löslich
ist und nicht in die organische Phase übergeht, und die das Wachstum
von wahrscheinlichen mikrobiellen Verunreinigungen verzögert oder
unterdrückt
ohne die Emulsion zu destabilisieren und ohne nachteilig mit anderen
Bestandteilen der Rezeptur zu reagieren, eingeschlossen werden kann.
Diese Ergebnisse sind insbesondere angesichts der veröffentlichten
Daten, die daraufhin deuten, dass Natriummetabisulfit für diese
bestimmte Anwendung vollständig
unwirksam ist, überraschend
(1% Diprivan (Zeneca) 0,1% Na2S2O5) (Jones et al.).
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Natriummetabisulfit
ist ein Salz einer schwefeligen Säure (formal metaschwefelige
Säure).
Die vorliegende Erfindung schließt alle pharmazeutisch annehmbaren
Derivate von schwefeliger Säure
(orthoschwefelige Säure)
und metaschwefeliger Säure,
die von der FDA für
die Verwendung im Menschen zugelassen sind (Sulfite), und alle Kombinationen
davon ein. Diese Verbindungen schließen ein aber sind nicht beschränkt auf Natriumsulfit,
Natriumbisulfit, Kaliumsulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit
und Kaliummetabisulfit.
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Dementsprechend
liefert die folgende Erfindung eine sterile Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung,
die eine Öl-in-Wasser-Emulsion
enthält,
in der Propofol in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
das mit Wasser emulgiert ist, aufgelöst ist, wobei besagte Emulsion
mittels eines Tensids stabilisiert ist. Die Zusammensetzung umfasst
ferner eine Menge eines Sulfits, die ausreichend ist antimikrobielle Aktivität gegen
die Mikroorganismen zu zeigen, für
die am wahrscheinlichsten ist, dass sie das Propofolpräparat kontaminieren.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
ebenfalls die Verwendung von Sulfiten als Konservierungsmittel für jede sterile,
parenteral verabreichte Öl-in-Wasser-Emulsion
ein. Zusätzlich
zu Propofolzusammensetzungen, schließen solche Rezepturen Formulierungen
für die
vollständig
parenterale Ernährung
oder Öl-in-Wasser-Trägerstoffe
für andere
pharmazeutische oder therapeutische Mittel ein.
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Zusätzlich schließt die vorliegende
Erfindung ein Verfahren für
die Herstellung von sterilen, Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionen für die parenterale Verabreichung
ein, wobei die Emulsion Propofol aufgelöst in einer mit Wasser nicht
mischbaren Flüssigkeit,
die mit Wasser emulgiert ist, einschließt, wobei besagte Emulsion mittels
eines Tensids stabilisiert wird und des Weiteren wirksame Mengen
eines Sulfits als Konservierungsmittel umfasst. Der Zeitpunkt der
Zugabe des Sulfits und die Kontrolle der Prozesstemperatur sind
beide kritisch für
die Aufrechterhaltung der antimikrobiellen Aktivität in der
Zusammensetzung. Dieser Aspekt der Erfindung kann in vorteilhafter
Weise auf andere Medikamente, die als Öl-in-Wasser-Emulsion formuliert
werden, angewandt werden.
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Definitionen
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung und wie hierin verwendet, wird definiert, dass die folgenden
Ausdrücke
die folgenden Bedeutungen haben, sofern nicht ausdrücklich anders
angegeben:
Der Ausdruck "Edetat" bezieht sich auf
ein Anion, das durch Deprotonierung von EDTA abgeleitet ist. EDTA
ist eine tetrabasische Säure,
somit kann ein Edetat mono-, di-, tri- oder tetraanionisch sein. Der Ausdruck "Edetat" kann sich ebenfalls
auf ein Salz eines Edetat-Anions beziehen.
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Der
Ausdruck "Öl-in-Wasser-Emulsion" bezieht sich auf
ein bestimmtes Zweiphasensystem, das sich im Gleichgewicht befindet,
und in seiner Gesamtheit kinetisch stabil und thermodynamisch instabil
ist.
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Der
Ausdruck "Konservierungsmittel" bezieht sich auf
ein Mittel oder Mittel, die mikrobielles Wachstum nach 24 h verglichen
zum Zeitpunkt Null das Wachstum nicht mehr als 10fach unterdrücken oder
verhindern.
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Der
Ausdruck "Sulfit" bezieht sich auf
alle pharmazeutisch annehmbaren Derivate von schwefeliger Säure (orthoschwefeliger
Säure)
und metaschwefeliger Säure,
die von der FDA heute oder in Zukunft für die Verwendung beim Menschen
zugelassen sind. Diese Verbindungen schließen Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Kaliumsulfit,
Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit und Kaliummetabisulfit ein.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1.
Flussdiagram für
das Herstellungsverfahren steriler Propofol Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen,
die Natriummetabisulfit enthalten.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Die
Entwicklung von Konservierungsmittel enthaltenden, Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen
ist eine anspruchsvolle Aufgabe. Schlüsselanforderungen für das Konservierungsmittel
schließen
ein:
- a. löslich
in der wässrigen
Phase und keine Aufteilung in die organische Phase;
- b. niedrige Toxizität,
da üblicherweise
große
Volumina verwendet werden;
- c. Verzögern/Unterdrücken des
Wachstums von wahrscheinlichen mikrobiellen Verunreinigungen;
- d. Kompatibilität
mit allen anderen Bestandteilen der Formulierung;
- e. keine Destabilisierung der Emulsion
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Viele
gegenwärtig
verwendete Konservierungsmittel sind lipophil und wären daher
aufgrund von Erfordernis a. für
die Verwendung in Öl-in-Wasser-Emulsionen
ineffektiv. Die physikalische Stabilität und die klinische Leistung
von Emulsionen hängen
kritisch von der Partikelgrößenverteilung
und der Anzahl an großen Partikeln
ab (Erfordernis e) (Dabbah et al. (1995) in USP Open Conference-Microbiological
Compendial Issues The United States Pharmacopeial Convention, Seiten
87-96).
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Natriummetabisulfit,
Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit und Kaliumsulfit
werden in Konzentrationen von 0,025% bis 0,66% in vielen parenteralen
Formulierungen als Antioxidationsmittel und/oder antimikrobielle
Mittel verwendet. Die antimikrobielle Aktivität erfordert jedoch einen pH-Wert
in dem Bereich von 2,5 bis 5,5. Öl-in-Wasser-Emulsionen auf der
anderen Seite werden typischerweise mit einem pH-Wert von 6 bis
9 formuliert, um sicherzustellen, dass die Kopfgruppen der Phospholipidtenside,
die darin enthalten sind, ionisiert sind. Die resultierende elektrostatische
Abstoßung
fördert
die Bildung von kleinen Ölpartikeln
und verhindert ihre Vereinigung über
die Zeit. Wir haben stabile Emulsionen entdeckt, die jede der obigen
sulfit-enthaltenden Verbindungen in dem pH-Bereich von 4,5 bis 6,4
enthalten, und nichtsdestotrotz antimikrobielle Aktivität zeigen.
Wir haben ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung dieser Emulsionen
entdeckt, das den Verlust der sulfit-enthaltenden Verbindungen durch
Autooxidation minimiert.
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Obwohl
sie nicht auf diesen Mechanismus beschränkt sein möchten, glauben die Erfinder,
dass die Inhibition und Zerstörung
von Mikroorganismen durch Natriummetabisulfit, Natrimbisulfit, Natriumsulfit,
Kaliummetabisulfit und Kaliumsulfit bei niedrigen pH-Werten am höchsten ist.
Es wird angenommen, dass die primäre Aktivität dieser Verbindungen auf die
Bildung von schwefeliger Säure
(H2SO3) und Bisulfitionen
zurückzuführen ist.
Es wird angenommen, dass die antimikrobielle Wirkung auf die Inhibition
von Enzymsystemen, insbesondere durch Oxidation von SH-Gruppen in
Enzymen und Proteinen, zurückzuführen ist.
Die Bisulfitionen können
ebenfalls mit Pyrimidinbasen Wechselwirken (Foegeding, P. M. and
Busta, F. F. "Chemical
Food Preservatives",
Seiten 802-832, in Disinfection, Sterilization, and Preservation,
vierte Auflage, Ed S. S. Block, 1991, Pub. Lea and Febiger, William
and Wilkins, Philadelphia, USA).
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1. Pharmazeutische Zusammensetzungen
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Sulfit, vorzugsweise
ein Salz von metaschwefeliger Säure.
Bevorzugter ist das Sulfit Natriummetabisulfit und andere Salze
der schwefeligen Säure, wie
zum Beispiel Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit
oder Kaliumsulfit. Das Sulfit ist typischerweise von ungefähr 0,0075
Gew.-% bis ungefähr
0,66 Gew.-% vorhanden. Vorzugsweise ist das Sulfit in einem Bereich
von ungefähr
0,0075 Gew.-% bis ungefähr
0,1 Gew.-% und am bevorzugtesten ungefähr 0,025 Gew.-% vorhanden.
Es ist für
den Durchschnittsfachmann auf pharmazeutischem Gebiet ersichtlich,
dass in diesen Zusammensetzungen andere Sulfite verwendet werden
können
und das ihre Gewichtsprozentsätze von
dem jeweilig verwendeten Sulfit abhängen.
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Maximale
Dosierungen von Sulfit treten in Situationen einer Langzeitinfusion,
zum Beispiel wenn sie als Sedativum verwendet werden, auf. Typische
Dosen von Propofol betragen 0,3-3 mg/kg/h, können aber unter außergewöhnlichen
Umständen
bis zu 10 mg/kg/h reichen, was 1,68 L Emulsion/Tag/70 kg entspricht.
Unter diesen Bedingungen liegt das verabreichte Gesamtsulfit immer
noch deutlich unter der Grenze, die durch die Weltgesundheitsorganisation
(WHO) festgelegt worden ist (7,0 mg/kg als SO2)
und liegt unter der Menge, die in Aminosäureformulierungen für die vollständige parenterale
Ernährung
infundiert wird sowie der Menge während peritonealer Dialyse
(Gunnison and Jacobson (1987) Crit. Rev. Toxicol. 17: 185-214).
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst typischerweise
0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% Propofol. Bevorzugte Zusammensetzungen umfassen
von ungefähr
1 Gew.-% bis ungefähr
2 Gew.-% Propofol. Bevorzugtere Zusammensetzungen enthalten ungefähr 1 Gew.-%
und ungefähr
2 Gew.-% Propofol. Das Propofol kann in einem pharmazeutisch annehmbaren,
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel
aufgelöst und
in Wasser emulgiert, und diese Emulsion mittels eines Tensids stabilisiert
sein; oder das Propofol kann selbst in Wasser ohne Zugabe eines
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels
emulgiert und diese Emulsion mittels eines Tensids stabilisiert
sein.
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Mit
Wasser nicht mischbare Lösungsmittel,
die für
die Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen,
die für
die parenterale Verabreichung geeignet sind, geeignet sind, sind
dem Durchschnittsfachmann auf pharmazeutischem Gebiet bekannt (Handbook
of Pharmaceutical Exipients Wade and Weller, Eds. (1994) American Pharmaceutical
Association, The Pharmaceutical Press: London, Seiten 451-453).
Typischerweise wird das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel
ein Pflanzenöl
sein: zum Beispiel Sojabohnen-, Distel-, Baumwollsamen-, Mais-,
Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Castoröl. Das mit Wasser nicht mischbare
Lösungsmittel
kann ebenfalls ein vollständig
oder teilweise künstliches
Material, zum Beispiel Mono-, Di- und Triglycerid, Fettsäureester
oder chemisch und/oder physikalisch modifiziertes Pflanzenöl sein.
Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls jede Kombination von diesen
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln
umfassen. Falls verwendet, umfassen die in Wasser unlöslichen
Lösungsmittel
bis zu ungefähr
30 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise in dem Bereich von ungefähr 5 Gew.-%
bis 25 Gew.-%, bevorzugter in dem Bereich von ungefähr 10 Gew.-%
bis ungefähr
20 Gew.-%, am bevorzugtesten ungefähr 10 Gew.-%.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein pharmazeutisch
annehmbares Tensid, das bei der Emulgierung der mit Wasser nicht
mischbaren Phase in Wasser hilft und die Emulsion stabilisiert (Id.).
Geeignete Tenside schließen
natürlich
auftretende Tenside ein: zum Beispiel Ei- oder Sojaphosphatide, entweder in ihrer
nativen oder in modifizierter Form; künstlich hergestellte nicht
ionische Tenside, zum Beispiel ein Polyethylenglycol oder Ester
davon; oder jede Mischung davon. Bevorzugte Tenside sind Ei- oder
Sojaphosphatide, zum Beispiel Eigelbphospholipid. Die Menge an Tensid,
die für
die Herstellung und Beibehaltung einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion wirksam
ist, hängt
von der jeweiligen Formulierung ab. Die Faktoren und ihre Verhältnisse
sind dem Durchschnittfachmann auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt.
Diese Faktoren schließen
die Gegenwart oder Abwesenheit eines mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittels,
das jeweilige mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, das verwendet
wird, das jeweils verwendete Tensid, die Gegenwart von Salzen und
den pH-Wert der Zusammensetzung ein.
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Vorzugsweise
beträgt
die Gesamtanzahl von Fetttröpfchen/0,1
ml in dem Partikelgrößenbereich
von 1 μm
bis 20 μm ≤ 600.000 und
in dem Partikelgrößenbereich
von 5 μm
bis 20 μm ≤ 200.000.
Vorzugsweise beträgt
das Prozentvolumen der gesamten Fetttröpfchen/0,1 ml im Partikelgrößenbereich
von 1 μm
bis 20 μm ≤ 0,3 und in
dem Partikelgrößenbereich
von 5 μm
bis 20 μm ≤ 0,2. Vorzugsweise
beträgt
die mittlere Größe der Fetttröpfchen weniger
als 500 nm und bevorzugter weniger als 250 nm.
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Die
Formulierung der vorliegenden Erfindung wird mit einem pH-Wert im
Bereich von ungefähr
4,5 bis ungefähr
6,4 formuliert. Der pH-Wert kann, falls erforderlich, über die
Zugabe einer Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, oder einer Säure, zum
Beispiel Salzsäure,
eingestellt werden.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch die Zugabe
eines geeigneten Tonizitätmodifikators,
zum Beispiel Glycerin, mit Blut isotonisch gemacht werden (Id.).
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind sterile, wässrige Formulierungen
und werden durch Standardherstellungstechniken, die zum Beispiel
aseptische Herstellungsverfahren und Sterilisierung durch Autoklavierung
verwenden, hergestellt.
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Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung können
formuliert werden, um in ihrer klinischen Leistung und ihren physikalischen
Eigenschaften kommerziellen Formulierungen zu entsprechen. Die unten stehende
Tabelle 1 vergleicht die Zusammensetzung einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung mit Diprivan. Die unten stehende Tabelle
2 vergleicht die physikalischen Eigenschaften dieser zwei Formulierungen.
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Die
folgende Tabelle 3 zeigt, dass die Partikelgrößenverteilung der Emulsion,
die Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit
oder Kaliumsulfit enthält,
vergleichbar zu dem Zeneca Produkt ist, das 0,005% EDTA enthält. Diese
Daten zeigen, dass die Zugabe von jedem der Salze keinen Anstieg der
Anzahl großer
Partikeln verursacht, was bei injizierbaren Emulsionen ein Problem
ist.
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Die
Größe der Partikel
mit einem Durchmesser unter einem Mikrometer (< 1 μm)
wird unter Verwendung eines Nicomp 370, hergestellt von Particle
Sizing Systems, Santa Barbara, CA, verfolgt. Dieses Instrument misst
eine ersichtliche durchschnittliche Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung.
Die Größe und die Anzahl
von Fetttröpfchen,
die größer als
1 μm sind,
wird unter Verwendung des AccuSizer
TM 770
hergestellt von Particle Sizing Systems, Santa Barbara, Kalifornien,
bestimmt. Diese Technik erlaubt das getrennte Bestimmen der Anzahl
an Partikeln und des Prozentvolumens des Öls, das von diesen Partikeln
im Durchmesserbereich von 1-20 μm
und 5-20 μm
aufgenommen wird.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind als Anästhetika,
einschließlich
für die
Sedierung und die Einleitung und Aufrechterhaltung der allgemeinen
Narkose nützlich.
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Die
Dosierungskonzentrationen, die für
die Einleitung des gewünschten
Grads der Narkose angemessen sind, zum Beispiel die Sedierung oder
die Einleitung oder Aufrechterhaltung einer allgemeinen Narkose durch
die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, hängen von
der Art des behandelten Säugetiers und
den physikalischen Eigenschaften des jeweils in Betracht gezogenen
spezifischen Säugetiers
ab. Diese Faktoren und ihr Verhältnis
bei der Bestimmung dieser Menge sind dem Durchschnittsfachmann auf
medizinischem Gebiet gut bekannt. Ungefähre Dosierungskonzentrationen
können
aus der umfangreichen Literatur über
Propofol abgeleitet werden, können
angepasst werden, um eine optimale Wirksamkeit zu erzielen, und hängen von
Myriaden von Faktoren, die dem Durchschnittsfachmann auf medizinischem
Gebiet bekannt sind, einschließlich
Gewicht, Ernährung
und gegenwärtiger
Medikation ab.
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Die
antimikrobiellen Wirkungen von Sulfiten können ebenfalls auf vorteilhafte
Art und Weise auf andere sterile, Öl-in-Wasser-Emulsionen für die parenterale
Verabreichung angewandt werden. Beispiele schließen Formulierungen zur vollständig parenteralen
Ernährung
und Öl-in-Wasser-Emulsionen von anderen
Pharmazeutika oder therapeutischen Mitteln ein.
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Öl-in-Wasser-Emulsionsrezepturen
für die
vollständig
parenterale Ernährung
werden durch Infusion an Patienten verabreicht, bei denen eine orale
Ernährung
unmöglich,
unerwünscht
oder nicht ausreichend ist. Die emulgierten Lipide liefern einen
konzentrierten Kaloriengehalt. Diese Formulierungen können ebenfalls
andere Nährstoffe,
zum Beispiel Aminosäuren,
Vitamine und Mineralien enthalten. Kommerzielle Beispiele von solchen
Formulierungen schließen
Intralipid (Marke von Pharmacia), Lipofundin (Marke von Braun) und
Travamulsion (Marke von Baxter) ein. Dementsprechend liefert die
folgende Erfindung eine sterile Formulierung für die vollständig parenterale
Ernährung,
die Lipide oder Fette umfasst, die in Wasser emulgiert sind, und
die ferner eine wirksame Menge von Sulfit als Konservierungsmittel
umfasst.
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Eine
große
Zahl von gegenwärtigen
und potentiellen pharmazeutischen oder therapeutischen Mitteln sind
stark lipophil, zum Beispiel Steroide, Prostaglandine, Leukotriene
und fettlösliche
Vitamine. Solche Verbindungen können
vorteilhafterweise in Öl-in-Wasser-Emulsionsträgern, die
ein Sulfit als Konservierungsmittel enthalten, verabreicht werden,
insbesondere wenn die Verabreichung über einen längeren Zeitraum erfolgt. Daher
liefert die vorliegende Erfindung eine sterile, therapeutische Zusammensetzung,
die ein lipophiles pharmazeutisches oder therapeutisches Mittel,
entweder allein oder aufgelöst
in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, emulgiert in Wasser
enthält,
und die ferner eine bestimmte Menge eines Sulfits enthält, die als
Konservierungsmittel wirksam ist.
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2. Herstellungsverfahren
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Ein
Schema für
die Herstellung von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
ist in 1 gezeigt. Die vorliegende Erfindung liefert ein
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung umfassend die Schritte:
- 1. Herstellen
einer wässrigen
Phase durch Zugabe von Glycerin und Natriumhydroxid in ungefähr 80% WFI in einem
Herstellungsgefäß, wobei
die Temperatur bei ungefähr
40°C gehalten
wird;
- 2. Zugeben des Eigelbphospholipids zu der wässrigen Phase;
- 3. Homogenisieren der wässrigen
Phase;
- 4. Filtern der wässrigen
Phase durch einen 5,0 μm
Filter;
- 5. Herstellen einer Ölphase
durch das Auflösen
von Propofol in Sojabohnenöl;
- 6. Filtern der Ölphase
durch eine 0,45 μm
Filter;
- 7. Vereinigen und Homogenisieren der wässrigen Phase und der Ölphase;
- 8. Zugabe einer Lösung
einer Sulfitverbindung, die in WFI aufgelöst ist, kurz vor dem Ende des
Homogenisierungsschrittes;
- 9. Zugabe von Natriumhydroxid- oder Salzsäurelösung, um den pH-Wert einzustellen;
- 10. Einstellen auf ein festgelegtes Volumen mit WFI;
- 11. Mikrofluidisierung der Rohemulsion auf die gewünschte Tröpfchengröße und Partikelgrößenverteilung, wobei
die Temperatur bei ungefähr
30°C gehalten
wird;
- 12. Filtern der Propofolöl-in-Wasser-Emulsion
in ein Abfüllgefäß;
- 13. Abfüllen
und Versiegeln der Behälter
unter Stickstoff;
- 14. Autoklavieren der Behälter.
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Typischerweise
werden in Schritt 3 12 mg/l Natriumhydroxid zugegeben. Vorzugsweise
werden alle Schritte unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
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Der
Zeitpunkt der Zugabe des Sulfits ist kritisch. Wenn es in Schritt
3 oder 4 in der wässrigen
Phase aufgelöst
wird, geht die antimikrobielle Aktivität verloren, vermutlich aufgrund
des Verlusts an Bisulfit während der
Weiterverarbeitung. Die optimale antimikrobielle Aktivität wurde
erhalten, wenn das Sulfit in Schritt 10 zugegeben wurde. Typischerweise
wurde das Sulfit als Vorratslösung
mit ungefähr
54 g/l nach 25 min der Homogenisierung zugegeben. Typischerweise
wird die Mischung für
zusätzliche
5 min homogenisiert. Ferner erfordern die thermale Instabilität und die
Sensitivität
gegenüber
der Oxidierung der Sulfite eine genaue Temperaturkontrolle und eine
Stickstoff- oder andere Inertgasumgebung während des Herstellungsprozesses.
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Dieses
Verfahren kann durch das Ersetzen des Sojabohnenöls durch andere mit Wasser
nicht mischbare Lösungsmittel,
das Ersetzen des Eigelbphospholipids durch andere Tenside, die Verwendung
anderer Säuren
oder Basen anstelle von Natriumhydroxid, um den pH einzustellen
und/oder die Verwendung anderer Tonizitätsmodifikatoren anstelle des
Glycerins modifiziert werden, um andere Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung herzustellen. Dieses Verfahren kann ebenfalls modifiziert
werden, um andere Medikamente in einer konservierten Öl-in-Wasser-Emulsion
oder eine solche für
die parenterale Ernährung
herzustellen.
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3. Mikrobiologische Aktivität
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Die
wachstumshemmende Fähigkeit
einer injizierbaren 1%igen Propofol-Emulsion, die Natriummetabisulfit,
Natriumbisulfit, Natriumsulfit, Kaliummetabisulfit oder Kaliumsulfit
enthält,
wurde durch Verwendung von Membranfiltrationstechniken und Flüssigkulturen
bewertet. Jede Formulierung wurde mit ungefähr 50 bis 200 koloniebildenden
Einheiten (CFU) pro ml von vier Standardorganismen, die von dem
amtlichen Arzneibuch der Vereinigten Staaten (USP) für Tests
der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels empfohlen werden, beimpft.
Diese vier Organismen werden als Staphylococcus aureus (ATCC 6538),
Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027)
und Candida albicans (ATCC 10231) bezeichnet. Zusätzlich zu diesen
Organismen wurden ebenfalls S. epidermidis (ATCC 12228) und S. aureus
(Coagulase negativ, ATCC 27734) getestet.
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Die
antimikrobielle Aktivität
von Propofol, das Natrimmetabisulfit enthält, wurde mit Propofol, das 0,005%
Dinatriumethylendiamintetraessigsäure (Diprivan EDTA, Marke von
Zeneca) enthält
und einer Kontroll-Propofolformulierung, der ein Konservierungsmittel
fehlt, verglichen. Nach der Beimpfung mit den Testorganismen wurden
die Testsformulierungen bei 30°C
bis 35°C
inkubiert. Die Zahl an lebensfähigen
Organismen wurde direkt nach der Beimpfung und nach 24 h der Inkubation
bei 30°C
bis 35°C
bestimmt. Jeder Messwert der Metabisulfitzusammensetzung ist der
Mittelwert von 8 Bestimmungen, die mit zwei frischen 20 ml Gefäßen, zwei über einen
Monat stabilen 20 ml Gefäßen, zwei
frischen 100 ml Gefäßen und
zwei über
einen Monat stabilen 100 ml Gefäßen durchgeführt wurden.
Die Diprivanproben stammten aus vier frischen 50 ml Gefäßen. Nicht
konservierte Propofolproben enthielten dieselben Inhaltsstoffe,
außer
dass sie keine Konservierungsmittel enthielten. Das Konservierungsmittel
wurde als wirksam betrachtet, wenn das mikrobielle Wachstum unterdrückt wurde
oder einen nicht mehr als 10fachen Anstieg im Wachstum verglichen
zu der Zählung
der lebensfähigen
Organismen jedes Testorganimus zum Zeitpunkt Null (Zählung der
Organismen direkt nach der Beimpfung) erlaubte.
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Die
folgenden Tabellen 4-12 vergleichen die antimikrobielle Wirksamkeit
von Natriummetabisulfit und anderen Sulfitformulierungen mit der
von Diprivan und nicht konserviertem Propofol. Diese Ergebnisse
deuten daraufhin, dass Natriummetabisulfit und die anderen Sulfitverbindungen in
der Lage sind, signifikantes Wachstum von Mikroorganismen für mindestens
24 h nach adventiver, extrinsischer Kontaminierung zu verhindern.
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Die
vorliegende Erfindung liefert ein steriles pharmazeutisches Propofolpräparat, das
eine Menge an Sulfit umfasst, die ausreichend ist, um das Wachstum
von S. aureus (ATCC 6538), E. coli (ATCC 8739), P. aeruginosa (ATCC
9027) und C. albicans (ATCC 10231), S. epidermidis (ATCC 12228)
und S. aureus (Coagulase negativ, ATCC 27734) zu verhindern oder
einen nicht mehr als 10fachen Anstieg im Wachstum zu verhindern. Vorzugsweise
ist das Sulfit Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumsulfit,
Kaliummetabisulfit oder Kaliumsulfit. Ferner unterdrückt, minimiert
oder beschränkt
die vorliegende Formulierung bei der unsachgemäßen aseptischen Handhabung
des fertigen Produkts, was zu einer unbeabsichtigten äußeren Verunreinigung
führt, die
Wahrscheinlichkeit mikrobiellen Wachstums für mindestens 24 h.
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Beispiele
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Bevorzugte
Zusammensetzungen sind die Folgenden:
1% Propofolemulsion für die Injektion:
- a. ungefähr
1% Propofol;
- b. ungefähr
10 Gew.-% Sojabohnenöl;
- c. ungefähr
2,25 Gew.-% Glycerin;
- d. ungefähr
1,2 Gew.-% Eigelbphospholipid;
- e. ungefähr
0,025 Gew.-% Sulfit;
- f. Natriumhydroxid;
- g. Wasser auf 100%.
2% Propofolemulsion für die Injektion: - a. ungefähr
2% Propofol;
- b. ungefähr
10 Gew.-% Sojabohnenöl;
- c. ungefähr
2,25 Gew.-% Glycerin;
- d. ungefähr
1,2 Gew.-% Eigelbphospholipid;
- e. ungefähr
0,025 Gew.-% Sulfit;
- f. Natriumhydroxid;
- g. Wasser auf 100%.
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Vorzugsweise
haben diese Formulierungen einen pH-Wert von ungefähr 4,5 bis
6,4.
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Die
obigen Beispiele von Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung
derselben sind beispielhaft und die Erfindung ist nicht nur auf
diese Beispiele beschränkt.
